EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 02019R0006-20190107
Consolidated text: Uredba (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća od 11. prosinca 2018. o veterinarsko-medicinskim proizvodima i stavljanju izvan snage Direktive 2001/82/EZ (Tekst značajan za EGP)Tekst značajan za EGP
Uredba (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća od 11. prosinca 2018. o veterinarsko-medicinskim proizvodima i stavljanju izvan snage Direktive 2001/82/EZ (Tekst značajan za EGP)Tekst značajan za EGP
02019R0006 — HR — 07.01.2019 — 000.005
Ovaj je tekst namijenjen isključivo dokumentiranju i nema pravni učinak. Institucije Unije nisu odgovorne za njegov sadržaj. Vjerodostojne inačice relevantnih akata, uključujući njihove preambule, one su koje su objavljene u Službenom listu Europske unije i dostupne u EUR-Lexu. Tim službenim tekstovima može se izravno pristupiti putem poveznica sadržanih u ovom dokumentu.
UREDBA (EU) 2019/6 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA od 11. prosinca 2018. o veterinarsko-medicinskim proizvodima i stavljanju izvan snage Direktive 2001/82/EZ ( L 004 7.1.2019, 43) |
Koju je ispravio:
UREDBA (EU) 2019/6 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA
od 11. prosinca 2018.
o veterinarsko-medicinskim proizvodima i stavljanju izvan snage Direktive 2001/82/EZ
(Tekst značajan za EGP)
POGLAVLJE I.
PREDMET, PODRUČJE PRIMJENE I DEFINICIJE
Članak 1.
Predmet
Ovom se Uredbom utvrđuju pravila za stavljanje u promet, proizvodnju, uvoz, izvoz, opskrbu, distribuciju, farmakovigilanciju, kontrolu i primjenu veterinarsko-medicinskih proizvoda.
Članak 2.
Područje primjene
Uz proizvode iz stavka 1. ovog članka, poglavlje VII. primjenjuje se i na:
tvari koje imaju anabolična, antiinfektivna, antiparazitska, protuupalna, hormonalna, opojna ili psihotropna svojstva i mogu se primjenjivati na životinjama;
veterinarsko-medicinske proizvode pripremljene u ljekarni ili od strane osobe kojoj je to dopušteno prema nacionalnom pravu na temelju veterinarskog recepta za pojedinačnu životinju ili malu skupinu životinja („magistralni pripravak”);
veterinarsko-medicinske proizvode pripremljene u ljekarni na temelju recepture iz farmakopeje, a koji su namijenjeni izravnoj opskrbi krajnjem korisniku („galenski pripravak”). Takav galenski pripravak izdaje se na veterinarski recept kada je namijenjen životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane.
Ova se Uredba ne primjenjuje na:
veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju autologne ili alogene stanice ili tkiva koji su bili podvrgnuti industrijskom procesu;
veterinarsko-medicinske proizvode koji se temelje na radioaktivnim izotopima;
dodatke hrani za životinje kako su definirani u članku 2. stavku 2. točki (a) Uredbe (EZ) br. 1831/2003 Europskog parlamenta i Vijeća ( 1 );
veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene istraživanju i razvoju;
ljekovitu hranu za životinje i međuproizvode, kako su definirani u članku 3. stavku 2. točkama (a) i (b) Uredbe (EU) 2019/4.
Članak 3.
Sukob propisa
Članak 4.
Definicije
Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se sljedeće definicije:
„veterinarsko-medicinski proizvod” znači svaka tvar ili kombinacija tvari koja ispunjava barem jedan od sljedećih uvjeta:
za nju se tvrdi da ima svojstvo liječenja ili sprečavanja bolesti životinja;
namijenjena je primjeni kod životinja ili primjeni na životinjama u svrhu obnavljanja, ispravljanja ili prilagodbe fizioloških funkcija farmakološkim, imunološkim ili metaboličkim djelovanjem;
namijenjena je primjeni kod životinja s ciljem postavljanja medicinske dijagnoze;
namijenjena je eutanaziranju životinja;
„tvar” znači bilo koja tvar sljedećeg podrijetla:
ljudskog;
životinjskog;
biljnog;
kemijskog;
„djelatna tvar” znači bilo koja tvar ili smjesa tvari namijenjena uporabi u proizvodnji veterinarsko-medicinskog proizvoda koja, kada se koristi u njegovoj proizvodnji, postaje djelatni sastojak tog proizvoda;
„pomoćna tvar” znači bilo koji sastavni dio veterinarsko-medicinskog proizvoda osim djelatne tvari ili materijala za pakiranje;
„imunološki veterinarsko-medicinski proizvod” znači veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen primjeni kod životinje u svrhu stvaranja aktivne ili pasivne imunosti ili dijagnosticiranja njezina imunosnog stanja;
„biološki veterinarsko-medicinski proizvod” znači veterinarsko-medicinski proizvod čija je djelatna tvar biološkog podrijetla;
„tvar biološkog podrijetla” znači tvar koja je proizvedena ili ekstrahirana iz biološkog izvora i za čiju je karakterizaciju i provjeru kakvoće potrebna kombinacija fizikalnih kemijskih i bioloških ispitivanja te poznavanje proizvodnog postupka i njegove kontrole;
„referentni veterinarsko-medicinski proizvod” znači veterinarsko-medicinski proizvod odobren u skladu s člankom 44., 47., 49., 52., 53. ili 54. kako je navedeno u članku 5. stavku 1. na osnovi zahtjeva podnesenog u skladu s člankom 8.;
„generički veterinarsko-medicinski proizvod” znači veterinarsko-medicinski proizvod koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari i isti farmaceutski oblik kao i referentni veterinarsko-medicinski proizvod i čija je bioekvivalencija s referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodom dokazana;
„homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod” znači veterinarsko-medicinski proizvod izrađen iz homeopatske izvorne tinkture u skladu s homeopatskim postupkom proizvodnje opisanim u Europskoj farmakopeji ili, ako nije u njoj opisan, onim koji je opisan u farmakopejama koje se službeno upotrebljavaju u državama članicama;
„antimikrobna rezistencija” znači sposobnost mikroorganizama da prežive ili da rastu u prisutnosti određene koncentracije antimikrobne tvari koja je obično dovoljna da inhibira ili ubije mikroorganizme iste vrste;
„antimikrobik” znači svaka tvar s izravnim djelovanjem na mikroorganizme koja se upotrebljava za liječenje ili sprečavanje infekcija ili zaraznih bolesti, uključujući antibiotike, antiviralna sredstva, antimikotike i antiprotozoike;
„antiparazitik” znači tvar koja ubija ili prekida razvoj parazita, koja se upotrebljava u svrhu liječenja ili sprečavanja infekcija, infestacija ili bolesti uzrokovanih ili prenesenih parazitima, uključujući repelente;
„antibiotik” znači svaka tvar s izravnim djelovanjem na bakterije koja se upotrebljava za liječenje ili sprečavanje infekcija ili zaraznih bolesti;
„metafilaksa” znači primjena proizvoda na skupinu životinja nakon što je utvrđena dijagnoza kliničke bolesti u jednom dijelu skupine, s ciljem liječenja klinički oboljelih životinja i kontroliranja širenja bolesti na životinje u bliskom kontaktu i izložene riziku te koje bi već mogle biti subklinički zaražene;
„profilaksa” znači primjena proizvoda na životinju ili skupinu životinja prije pojave kliničkih znakova bolesti kako bi se spriječilo pojavljivanje bolesti ili infekcije;
„kliničko ispitivanje” znači istraživanje kojem je cilj u terenskim uvjetima ispitati neškodljivost ili djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda u uobičajenim uvjetima uzgoja životinja ili kao dio uobičajene veterinarske prakse u svrhu dobivanja ili promjene odobrenja za stavljanje u promet;
„pretkliničko ispitivanje” znači ispitivanje koje nije obuhvaćeno definicijom kliničkog ispitivanja, a provodi se s ciljem istraživanja neškodljivosti ili djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda u svrhu dobivanja ili promjene odobrenja za stavljanje u promet;
„omjer koristi i rizika” znači ocjena pozitivnih učinaka veterinarsko-medicinskog proizvoda u odnosu na sljedeće rizike povezane s primjenom tog proizvoda:
svaki rizik povezan s kakvoćom, neškodljivošću i djelotvornošću veterinarsko-medicinskog proizvoda s obzirom na zdravlje životinja ili ljudi;
svaki rizik od nepoželjnih učinaka na okoliš;
svaki rizik koji se odnosi na razvoj rezistencije;
„uobičajeni naziv” znači međunarodni nezaštićeni naziv koji je za određenu tvar preporučila Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) ili, ako takav naziv ne postoji, naziv koji se općenito upotrebljava;
„naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda” znači ili izmišljeni naziv koji nije moguće zamijeniti za uobičajeni naziv ili uobičajeni odnosno znanstveni naziv popraćen zaštitnim znakom ili nazivom nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
„jačina” znači sadržaj djelatnih tvari u veterinarsko-medicinskom proizvodu iskazan kvantitativno po jedinici doze, po jedinici volumena ili po jedinici mase u skladu s farmaceutskim oblikom;
„nadležno tijelo” znači tijelo koje je odredila država članica u skladu s člankom 137.;
„označivanje” znači informacije na unutarnjem pakiranju ili vanjskom pakiranju;
„unutarnje pakiranje” znači spremnik ili bilo koji drugi oblik pakiranja u neposrednom dodiru s veterinarsko-medicinskim proizvodom;
„vanjsko pakiranje” znači pakiranje u kojem se nalazi unutarnje pakiranje;
„uputa o proizvodu” znači uputa koja sadržava informacije o veterinarsko-medicinskom proizvodu radi osiguravanja njegove neškodljive i djelotvorne primjene;
„odobrenje za pristup” znači originalni dokument koji potpisuje vlasnik podataka ili njegov zastupnik, u kojem se navodi da se podaci mogu koristiti u korist podnositelja zahtjeva u odnosu na nadležna tijela, Europsku agenciju za lijekove osnovanu Uredbom (EZ) br. 726/2004 („Agencija”) ili Komisiju za potrebe ove Uredbe;
„ograničeno tržište” znači tržište za jednu od sljedećih vrsta proizvoda:
veterinarsko-medicinske proizvode za liječenje ili sprečavanje bolesti koje se rijetko pojavljuju ili se pojavljuju na ograničenim zemljopisnim područjima;
veterinarsko-medicinske proizvode za životinjske vrste koje nisu goveda, ovce koje se uzgajaju za proizvodnju mesa, svinje, pilići, psi i mačke;
„farmakovigilancija” znači znanost i aktivnosti u vezi s otkrivanjem, procjenom, razumijevanjem i sprečavanjem štetnih događaja na koje se sumnja ili bilo kakvih drugih problema povezanih s proizvodom;
„glavni spis o farmakovigilancijskom sustavu” znači detaljan opis farmakovigilancijskog sustava koji upotrebljava nositelj odobrenja za stavljanje u promet u pogledu jednog ili više odobrenih veterinarsko-medicinskih proizvoda;
„kontrola” znači svaka zadaća koju izvršava nadležno tijelo radi provjere usklađenosti s ovom Uredbom;
„veterinarski recept” znači dokument koji je izdao veterinar za veterinarsko-medicinski proizvod ili lijek za humanu primjenu za njegovu primjenu kod životinja;
„karencija” znači minimalno razdoblje između posljednje primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda na životinji i proizvodnje hrane od te životinje koje pod normalnim uvjetima primjene mora proteći kako bi se osiguralo da takva hrana ne sadržava rezidue u količinama štetnima za javno zdravlje;
„stavljanje u promet” znači prvo stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda na raspolaganje na cijelom tržištu Unije ili, ovisno o slučaju, u jednoj ili više država članica.
„promet na veliko” znači sve aktivnosti koje se sastoje od nabave, skladištenja, opskrbe ili izvoza veterinarsko-medicinskih proizvoda, bilo naplatno ili besplatno, osim opskrbe javnosti u prometu na malo veterinarsko-medicinskim proizvodima;
„akvatične vrste” znači vrste iz članka 4. točke 3. Uredbe (EU) br. 2016/429 Europskog parlamenta i Vijeća ( 3 );
„životinje koje se koriste za proizvodnju hrane” znači životinje koje se koriste za proizvodnju hrane kako su definirane u članku 2. točki (b) Uredbe (EZ) br. 470/2009;
„izmjena” znači promjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet kako je navedeno u članku 36.;
„oglašavanje veterinarsko-medicinskih proizvoda” znači predstavljanje u bilo kojem obliku u vezi s veterinarsko-medicinskim proizvodima radi promicanja opskrbe, distribucije, prodaje, propisivanja ili primjene veterinarsko-medicinskih proizvoda, što obuhvaća i opskrbu uzorcima i sponzorstva;
„postupak upravljanja signalima” znači postupak aktivnog praćenja farmakovigilancijskih podataka za veterinarsko-medicinske proizvode kako bi se farmakovigilancijski podaci procijenili i kako bi se utvrdilo je li došlo do promjena u omjeru koristi i rizika tih veterinarsko-medicinskih proizvoda s ciljem otkrivanja rizika za zdravlje životinja ili javno zdravlje ili zaštitu okoliša;
„mogući ozbiljan rizik za zdravlje ljudi ili životinja ili za okoliš” znači situacija u kojoj postoji velika vjerojatnost da će ozbiljna opasnost koja proizlazi iz primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda utjecati na zdravlje ljudi ili životinja ili na okoliš;
„veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen novim terapijama” znači:
veterinarsko-medicinski proizvod posebno osmišljen za gensku terapiju, regenerativnu medicinu, inženjering tkiva, terapiju krvnim pripravcima, terapiju bakteriofagima;
veterinarsko-medicinski proizvod dobiven nanotehnologijom; ili
bilo koja druga terapija koja se smatra područjem veterinarske medicine u nastajanju;
„epidemiološka jedinica” znači epidemiološka jedinica kako je definirana u članku 4. točki 39. Uredbe (EU) 2016/429.
POGLAVLJE II.
ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET – OPĆE ODREDBE I PRAVILA O ZAHTJEVIMA ZA NJIHOVO IZDAVANJE
Članak 5.
Odobrenja za stavljanje u promet
Članak 6.
Podnošenje zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet
Zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnose se nadležnom tijelu ako se odnose na izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu s bilo kojim od sljedećih postupaka:
nacionalnim postupkom utvrđenim u člancima 46. i 47.;
decentraliziranim postupkom utvrđenim u člancima 48. i 49.;
postupkom uzajamnog priznavanja utvrđenim u člancima 51. i 52.;
postupkom naknadnog priznavanja utvrđenim u članku 53.
Članak 7.
Jezici
Članak 8.
Podaci koje je potrebno dostaviti uz zahtjev
Zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet sadržavaju sljedeće:
informacije utvrđene u Prilogu I.;
tehničku dokumentaciju potrebnu za dokazivanje kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda u skladu sa zahtjevima utvrđenima u Prilogu II.;
sažetak glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu.
Ako se zahtjev odnosi na antimikrobni veterinarsko-medicinski proizvod, uz informacije, tehničku dokumentaciju i sažetak navedene u stavku 1. dostavlja se i sljedeće:
dokumentaciju o izravnim ili neizravnim rizicima za javno zdravlje ili zdravlje životinja ili okoliš koji nastaju zbog primjene antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na životinjama;
informacije o mjerama ublažavanja rizika za ograničivanje razvoja antimikrobne rezistencije povezane s primjenom veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Ako se zahtjev odnosi na veterinarsko-medicinski proizvod koji sadržava genetski modificirane organizme ili se sastoji od genetski modificiranih organizama u smislu članka 2. Direktive 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 4 ), uz informacije, tehničku dokumentaciju i sažetak navedene u stavku 1. ovog članka zahtjevu se prilažu:
kopija pisane suglasnosti nadležnih tijela za namjerno uvođenje u okoliš genetski modificiranih organizama za potrebe istraživanja i razvoja, kako je predviđeno u dijelu B Direktive 2001/18/EZ;
potpuna tehnička dokumentacija u kojoj su navedeni podaci koji su potrebni prema prilozima III. i IV. Direktivi 2001/18/EZ;
procjena rizika za okoliš u skladu s načelima iz Priloga II. Direktivi 2001/18/EZ; i
rezultati svih ispitivanja koja su provedena za potrebe istraživanja ili razvoja.
Članak 9.
Klinička ispitivanja
Članak 10.
Označivanje unutarnjeg pakiranja veterinarsko-medicinskih proizvoda
Unutarnje pakiranje veterinarsko-medicinskog proizvoda sadržava sljedeće informacije i, podložno članku 11. stavku 4., ne sadržava nikakve druge informacije osim:
naziva veterinarsko-medicinskog proizvoda, iza kojeg slijedi njegova jačina i farmaceutski oblik;
navoda djelatnih tvari izraženih kvalitativno i kvantitativno po jedinici ili prema obliku primjene za određeni volumen ili težinu, uz uporabu njihovih uobičajenih naziva;
broja serije kojem prethodi riječ „Lot”;
naziva ili naziva trgovačkog društva ili logotipa nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
ciljnih vrsta;
roka valjanosti napisanog u obliku: „mm/gggg”, kojem prethodi kratica „Exp.”;
posebnih mjera čuvanja, ako postoje;
puta primjene; i
ako je primjenjivo, karencije, čak i ako je ona nula.
Članak 11.
Označivanje vanjskog pakiranja veterinarsko-medicinskih proizvoda
Vanjsko pakiranje veterinarsko-medicinskog proizvoda sadržava sljedeće informacije i ne sadržava nikakve druge informacije osim:
informacija iz članka 10. stavka 1.;
sadržaja po masi, volumenu ili broju jedinica unutarnjeg pakiranja veterinarsko-medicinskog proizvoda;
upozorenja da se veterinarsko-medicinski proizvod mora čuvati izvan pogleda i dohvata djece;
upozorenja da je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen „samo za liječenje životinja”;
ne dovodeći u pitanje članak 14. stavak 4., preporuke da se pročita uputa o proizvodu;
u slučaju homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda, teksta „homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod”;
u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se neizdaju na veterinarski recept, indikacije ili indikacija;
broja odobrenja za stavljanje u promet.
Članak 12.
Označivanje malih jedinica unutarnjeg pakiranja veterinarsko-medicinskih proizvoda
Odstupajući od članka 10., jedinice unutarnjeg pakiranja koje su premale da bi u čitljivom obliku sadržavale informacije iz tog članka sadržavaju sljedeće informacije i nikakve druge informacije osim:
naziva veterinarsko-medicinskog proizvoda;
kvantitativnih podataka za djelatne tvari;
broja serije kojem prethodi riječ „Lot”;
roka valjanosti napisanog u obliku: „mm/gggg”, kojem prethodi kratica „Exp.”.
Članak 13.
Dodatne informacije na unutarnjem pakiranju ili vanjskom pakiranju veterinarsko-medicinskih proizvoda
Odstupajući od članka 10. stavka 1., članka 11. stavka 1. i članka 12. stavka 1., države članice mogu na svom državnom području i na zahtjev podnositelja zahtjeva dopustiti podnositelju zahtjeva da na unutarnjem pakiranju ili vanjskom pakiranju veterinarsko-medicinskog proizvoda uključi dodatne korisne informacije koje su u skladu sa sažetkom opisa svojstava proizvoda, a koje nisu oglašavanje veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Članak 14.
Uputa o proizvodu za veterinarsko-medicinske proizvode
Nositelj odobrenja za stavljanje u promet stavlja na raspolaganje uputu o proizvodu za svaki veterinarsko-medicinski proizvod. Uputa o proizvodu sadržava barem sljedeće informacije:
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište nositelja odobrenja za stavljanje u promet te proizvođača i, ako je primjenjivo, predstavnika nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda, iza kojeg slijedi njegova jačina i farmaceutski oblik;
kvalitativni i kvantitativni sastav djelatne tvari ili djelatnih tvari;
ciljne vrste, doziranje za svaku vrstu, način i put primjene te, ako je potrebno, savjet za ispravnu primjenu;
indikacije za primjenu;
kontraindikacije i štetne događaje;
ako je primjenjivo, karenciju, čak i ako je ona nula;
posebne mjere čuvanja, ako postoje;
informacije važne za neškodljivost ili zaštitu zdravlja, uključujući sve posebne mjere opreza u vezi s primjenom i sva druga upozorenja;
informacije o sustavima za prikupljanje iz članka 117. koje se odnose na dotični veterinarsko-medicinski proizvod;
broj odobrenja za stavljanje u promet;
podatke za kontakt nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili, ovisno u slučaju, njegova predstavnika kako bi se mogle prijaviti sumnje na štetne događaje;
klasifikaciju veterinarsko-medicinskog proizvoda, kako je navedeno u članku 34.
Članak 15.
Opći zahtjev u pogledu informacija o proizvodu
Informacije navedene u člancima od 10. do 14. moraju biti u skladu sa sažetkom opisa svojstava proizvoda kako je utvrđeno u članku 35.
Članak 16.
Uputa o proizvodu za registrirane homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode
Odstupajući od članka 14. stavka 1., uputa o proizvodu za homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod registriran u skladu s člankom 86. sadržava barem sljedeće informacije:
znanstveni naziv izvorne tinkture ili tinktura (stock) iza kojeg se navodi stupanj razrjeđenja, upotrebljavajući simbole Europske farmakopeje ili, ako oni ne postoje, simbole farmakopeja koje se službeno upotrebljavaju u državama članicama;
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište nositelja registracije te, prema potrebi, proizvođača;
način primjene i, ako je potrebno, put primjene;
farmaceutski oblik;
posebne mjere čuvanja, ako postoje;
ciljne vrste i, prema potrebi, dozu za svaku takvu vrstu;
posebno upozorenje za homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod, ako je potrebno;
broj registracije;
karenciju, ako je primjenjivo;
tekst „homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod”.
Članak 17.
Provedbene ovlasti u vezi s ovim odjeljkom
Članak 18.
Generički veterinarsko-medicinski proizvodi
Odstupajući od članka 8. stavka 1. točke (b), zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda ne mora sadržavati dokumentaciju o neškodljivosti i djelotvornosti ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
ispitivanjima bioraspoloživosti utvrđena je bioekvivalencija generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda s referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodom ili je dano opravdanje zašto takva ispitivanja nisu provedena;
zahtjev ispunjava zahtjeve koji su utvrđeni u Prilogu II.;
podnositelj zahtjeva dokaže da se zahtjev odnosi na generički veterinarsko-medicinski proizvod referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda za koji je razdoblje zaštite tehničke dokumentacije, utvrđeno u člancima 39. i 40., isteklo ili treba isteći za manje od dvije godine;
Članak 19.
Hibridni veterinarsko-medicinski proizvodi
Odstupajući od članka 18. stavka 1., rezultati odgovarajućih pretkliničkih ispitivanja ili kliničkih ispitivanja zahtijevaju se ako veterinarsko-medicinski proizvod nema sva svojstva generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda zbog jednog od sljedećih razloga ili više njih:
djelatna tvar ili djelatne tvari, indikacije za primjenu, jačina, farmaceutski oblik ili put primjene generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda promijenjeni su u usporedbi s referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodom;
ispitivanja bioraspoloživosti ne mogu se upotrijebiti za dokazivanje bioekvivalencije s referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodom; ili
postoje razlike u sirovinama ili procesima proizvodnje biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda i referentnog biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Podnositelj zahtjeva dokazuje da je referentni veterinarsko-medicinski proizvod odobren u trećoj zemlji u skladu sa zahtjevima jednakovrijednima onima koji su utvrđeni u Uniji za referentni veterinarsko-medicinski proizvod te da su oni toliko vrlo slični da ih se može zamijeniti u kliničkim ispitivanjima.
Članak 20.
Kombinirani veterinarsko-medicinski proizvodi
Odstupajući od članka 8. stavka 1. točke (b), u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju djelatne tvari koje se upotrebljavaju u sastavu odobrenih veterinarsko-medicinskih proizvoda nije potrebno dostaviti podatke o neškodljivosti i djelotvornosti za svaku pojedinačnu djelatnu tvar.
Članak 21.
Zahtjev koji se temelji na informiranom pristanku
Odstupajući od članka 8. stavka 1. točke (b), od podnositelja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet ne zahtijeva se dostavljanje tehničke dokumentacije o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti ako taj podnositelj zahtjeva dokaže, u obliku odobrenja za pristup, da mu je dopušteno koristiti se takvom dokumentacijom podnesenom u vezi s već odobrenim veterinarsko-medicinskim proizvodom.
Članak 22.
Zahtjev koji se temelji na bibliografskim podacima
Članak 23.
Zahtjevi za ograničena tržišta
Odstupajući od članka 8. stavka 1. točke (b), od podnositelja zahtjeva ne zahtijeva se dostavljanje sveobuhvatne dokumentacije o neškodljivosti ili djelotvornosti koja se zahtijeva u skladu s Prilogom II. ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
korist za zdravlje životinja ili javno zdravlje od toga što će veterinarsko-medicinski proizvod biti na raspolaganju na tržištu veća je od rizika svojstvenog činjenici da određena dokumentacija nije dostavljena;
podnositelj zahtjeva dostavio je dokaze da je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen ograničenom tržištu.
Članak 24.
Valjanost odobrenja za stavljanje u promet za ograničeno tržište i postupak njegova ponovnog razmatranja
Na osnovi te ocjene, ako omjer koristi i rizika ostane pozitivan, nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, produljuje razdoblje valjanosti odobrenja za stavljanje u promet za dodatna razdoblja od pet godina.
Članak 25.
Zahtjevi u iznimnim okolnostima
Odstupajući od članka 8. stavka 1. točke (b), u iznimnim okolnostima povezanima sa zdravljem životinja ili javnim zdravljem, podnositelj zahtjeva može podnijeti zahtjev koji ne ispunjava sve zahtjeve iz te točke za koji je korist za zdravlje životinja ili javno zdravlje od toga što će dotični veterinarsko-medicinski proizvod biti odmah na raspolaganju na tržištu veća od rizika svojstvenog činjenici da nije dostavljena određena dokumentacija o kakvoći, neškodljivosti ili djelotvornosti. U takvom slučaju podnositelj zahtjeva mora dokazati da zbog objektivnih i provjerljivih razloga nije moguće dostaviti određenu dokumentaciju o kakvoći, neškodljivosti ili djelotvornosti koja se zahtijeva u skladu s Prilogom II.
Članak 26.
Uvjeti odobrenja za stavljanje u promet u iznimnim okolnostima
U iznimnim okolnostima iz članka 25. odobrenje za stavljanje u promet može se izdati ako nositelj odobrenja za stavljanje u promet ispunjava jedan od sljedećih zahtjeva ili više njih:
zahtjev da se uvedu uvjeti ili ograničenja, posebno u odnosu na neškodljivost veterinarsko-medicinskog proizvoda;
zahtjev da se nadležna tijela ili Agencija, ovisno o slučaju, obavijeste o svakom štetnom događaju povezanom s primjenom veterinarsko-medicinskog proizvoda;
zahtjev da se provedu ispitivanja nakon dobivanja odobrenja.
Članak 27.
Valjanost odobrenja za stavljanje u promet u iznimnim okolnostima i postupak njegova ponovnog razmatranja
Na osnovi te ocjene, ako omjer koristi i rizika ostane pozitivan, nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, produljuje razdoblje valjanosti odobrenja za stavljanje u promet za godinu dana.
Članak 28.
Razmatranje zahtjeva
Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, kojima je podnesen zahtjev u skladu s člankom 6.:
provjeravaju ispunjavaju li podneseni podaci zahtjeve utvrđene u članku 8;
ocjenjuju veterinarsko-medicinski proizvod s obzirom na dostavljenu dokumentaciju o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti.
sastavljaju zaključak o omjeru koristi i rizika za veterinarsko-medicinski proizvod.
Članak 29.
Zahtjevi laboratorijima tijekom razmatranja zahtjeva
Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, koji razmatraju zahtjev mogu zatražiti od podnositelja zahtjeva da dostavi referentnom laboratoriju Europske unije, službenom laboratoriju za kontrolu lijekova ili laboratoriju koji je za tu svrhu odredila država članica uzorke koji su potrebni kako bi se:
ispitali veterinarsko-medicinski proizvod, njegovi ishodišni materijali i, ako je to potrebno, njegovi međuproizvodi ili druge sastavne tvari, kako bi se osiguralo da su metode kontrole kojima se koristio proizvođač i koje su opisane u dokumentaciji priloženoj zahtjevu zadovoljavajuće;
provjerilo, u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za životinje koje se koriste za proizvodnju hrane, je li analitička metoda detekcije koju je predložio podnositelj zahtjeva za potrebe testova deplecije rezidua zadovoljavajuća i prikladna za uporabu u svrhu otkrivanja prisutnosti razina rezidua, posebno onih koje premašuju najvišu dopuštenu raznu farmakološki djelatne tvari koju je Komisija utvrdila u skladu s Uredbom (EZ) br. 470/2009, i za potrebe službenih kontrola životinja i proizvoda životinjskog podrijetla u skladu s Uredbom (EU) 2017/625.
Članak 30.
Informacije o proizvođačima u trećim zemljama
Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, kojima je podnesen zahtjev u skladu s člankom 6. postupkom utvrđenim u člancima 88., 89. i 90. utvrđuju mogu li proizvođači veterinarsko-medicinskih proizvoda iz trećih zemalja proizvoditi dotični veterinarsko-medicinski proizvod ili provoditi kontrolna ispitivanja u skladu s metodama koje su opisane u dokumentaciji priloženoj zahtjevu u skladu s člankom 8. stavkom 1. Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, mogu od relevantnog nadležnog tijela zatražiti da iznese informacije kojima se potvrđuje da proizvođači veterinarsko-medicinskih proizvoda mogu provoditi aktivnosti iz ovog članka.
Članak 31.
Dodatne informacije od podnositelja zahtjeva
Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, kojima je podnesen zahtjev u skladu s člankom 6. obavješćuju podnositelja zahtjeva o tome je li dokumentacija koja je priložena zahtjevu nedostatna. Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, zahtijevaju od podnositelja zahtjeva da dostavi dodatne informacije u zadanom roku. U takvom slučaju rokovi utvrđeni u člancima 44., 47., 49., 52. i 53. ne teku dok se ne dostave dodatne informacije.
Članak 32.
Povlačenje zahtjeva
Članak 33.
Ishod ocjenjivanja
Nadležno tijelo ili Agencija, ovisno o slučaju, koji razmatraju zahtjev u skladu s člankom 28. pripremaju izvješće o ocjeni odnosno mišljenje. U slučaju pozitivne ocjene, izvješće o ocjeni ili mišljenje uključuju sljedeće:
sažetak opisa svojstava proizvoda, koji sadržava podatke utvrđene u članku 35.;
podatke o svim uvjetima ili ograničenjima koje je potrebno odrediti u odnosu na opskrbu ili neškodljivu i djelotvornu primjenu dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući klasifikaciju veterinarsko-medicinskog proizvoda u skladu s člankom 34.;
tekst označivanja i upute o proizvodu iz članaka od 10. do 14.
Članak 34.
Klasifikacija veterinarsko-medicinskih proizvoda
Nadležno tijelo ili Komisija, ovisno o slučaju, koji izdaju odobrenje za stavljanje u promet kako je navedeno u članku 5. stavku 1. klasificiraju sljedeće veterinarsko-medicinske proizvode u skupinu onih koji se izdaju na veterinarski recept:
veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju opojne droge ili psihotropne tvari, ili tvari koje se često koriste pri ilegalnoj proizvodnji tih droga ili tvari, uključujući one koje su obuhvaćene Jedinstvenom konvencijom Ujedinjenih naroda o opojnim drogama iz 1961., kako je izmijenjena Protokolom iz 1972., Konvencijom Ujedinjenih naroda o psihotropnim tvarima iz 1971., Konvencijom Ujedinjenih naroda protiv nezakonite trgovine opojnim drogama i psihotropnim tvarima iz 1988. ili zakonodavstvom Unije o prekursorima za droge;
veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane;
antimikrobne veterinarsko-medicinske proizvode;
veterinarsko-medicinske proizvode koji su namijenjeni liječenju patoloških procesa za koje je nužno postavljanje prethodne točne dijagnoze ili čija primjena može izazvati učinke koji sprečavaju ili utječu na naknadno dijagnosticiranje ili terapijske mjere;
veterinarsko-medicinske proizvode koji se koriste za eutanaziranje životinja;
veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatnu tvar koja je manje od pet godina odobrena u Uniji;
imunološke veterinarsko-medicinske proizvode;
ne dovodeći u pitanje Direktivu Vijeća 96/22/EZ ( 5 ), veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatne tvari hormonskog ili tireostatskog učinka ili beta-agoniste.
Odstupajući od stavka 1., nadležno tijelo ili Komisija, ovisno o slučaju, mogu, uz iznimku veterinarsko-medicinskih proizvoda iz stavka 1. točaka (a), (c), (e) i (h), klasificirati veterinarsko-medicinski proizvod u skupinu onih koji se ne izdaju na veterinarski recept ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
primjena veterinarsko-medicinskog proizvoda ograničena je na farmaceutske oblike koji ne zahtijevaju neko posebno znanje ili stručnost pri primjeni proizvoda;
veterinarsko-medicinski proizvod ne predstavlja izravan ili neizravan rizik, čak i ako se primjenjuje nestručno, za životinju ili životinje koje se liječi ili za druge životinje, za osobu koja ga primjenjuje ili za okoliš;
sažetak opisa svojstava veterinarsko-medicinskog proizvoda ne sadržava upozorenja o potencijalnim ozbiljnim štetnim događajima koji proizlaze iz pravilne primjene;
prethodno nije bilo prijavljivanja učestalih štetnih događaja povezanih s veterinarsko-medicinskim proizvodom ili s bilo kojim drugim proizvodom koji sadržava istu djelatnu tvar;
sažetak opisa svojstava proizvoda ne upućuje na kontraindikacije povezane s primjenom dotičnog proizvoda u kombinaciji s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima koji se obično izdaju bez recepta;
nema rizika za javno zdravlje u pogledu rezidua u hrani dobivenoj od liječenih životinja, čak i ako se veterinarsko-medicinski proizvod nestručno primjenjuje;
nema rizika za javno zdravlje ili zdravlje životinja zbog razvijanja rezistencije na tvari, čak i ako se veterinarsko-medicinski proizvod koji sadržava takve tvari nepravilno primjenjuje.
Članak 35.
Sažetak opisa svojstava proizvoda
Sažetak opisa svojstava proizvoda iz članka 33. stavka 1. točke (a) sadržava, niže navedenim redoslijedom, sljedeće informacije:
naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda iza kojeg slijedi njegova jačina i farmaceutski oblik ili, ako je primjenjivo, popis naziva veterinarsko-medicinskog proizvoda kako su odobreni u različitim državama članicama;
kvalitativni i kvantitativni sastav djelatne tvari ili djelatnih tvari i kvalitativni sastav pomoćnih tvari i drugih sastojaka, navodeći njihov uobičajeni naziv ili kemijski opis i njihov kvantitativni sastav, ako su te informacije bitne za pravilnu primjenu veterinarsko-medicinskog proizvoda;
kliničke podatke:
ciljne vrste;
indikacije za primjenu za sve ciljne vrste;
kontraindikacije;
posebna upozorenja;
posebne mjere opreza prilikom primjene, uključujući osobito posebne mjere opreza za neškodljivu primjenu kod ciljnih vrsta, posebne mjere opreza koje treba poduzeti osoba koja primjenjuje veterinarsko-medicinski proizvod na životinjama i posebne mjere opreza za zaštitu okoliša;
učestalost i ozbiljnost štetnih događaja;
primjenu tijekom graviditeta, laktacije ili nesenja;
međudjelovanja s drugim proizvodima i druge oblike međudjelovanja;
putove primjene i doziranje;
simptome predoziranja te, kada je primjenjivo, hitne postupke i antidote u slučaju predoziranja;
posebna ograničenja za primjenu;
posebne uvjete primjene, uključujući ograničenja primjene antimikrobnih i antiparazitskih veterinarsko-medicinskih proizvoda kako bi se ograničio rizik razvoja rezistencije;
ako je primjenjivo, razdoblja karencije, čak i ako su ona nula;
farmakološke podatke:
Anatomsko-terapijsko-kemijsku klasifikaciju („ATC klasifikacija veterinarsko-medicinskih proizvoda”);
farmakodinamiku;
farmakokinetiku;
U slučaju imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, umjesto podtočaka i., ii. i iii., imunološke informacije;
farmaceutske podatke:
glavne inkompatibilnosti;
rok valjanosti, prema potrebi i nakon rekonstitucije proizvoda ili nakon prvog otvaranja unutarnjeg pakiranja;
posebne mjere predostrožnosti za čuvanje;
vrstu i sastav unutarnjeg pakiranja;
zahtjev da se za zbrinjavanje neiskorištenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili otpada nastalog primjenom takvih proizvoda koristi program vraćanja proizvoda i, prema potrebi, dodatne mjere opreza u pogledu zbrinjavanja opasnog otpada koji predstavljaju neiskorišteni veterinarsko-medicinski proizvodi ili otpad nastao primjenom takvih proizvoda;
naziv nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
broj ili brojeve odobrenja za stavljanje u promet;
datum prvog odobrenja za stavljanje u promet;
datum zadnje revizije sažetka opisa svojstava proizvoda;
ako je primjenjivo, za veterinarsko-medicinske proizvode iz članka 23. ili članka 25., sljedeću izjavu:
„odobrenje za stavljanje u promet izdano za ograničeno tržište te se stoga ocjena temelji na posebno prilagođenim zahtjevima u pogledu dokumentacije”; ili
„odobrenje za stavljanje u promet u iznimnim okolnostima te se stoga ocjena temelji na posebno prilagođenim zahtjevima u pogledu dokumentacije”.
informacije o sustavima za prikupljanje iz članka 117. koje se odnose na dotični veterinarsko-medicinski proizvod;
klasifikaciju veterinarsko-medicinskog proizvoda kako je navedeno u članku 34. za svaku državu članicu u kojoj je odobren.
Članak 36.
Odluke o izdavanju odobrenja za stavljanje u promet
Članak 37.
Odluke o odbijanju odobrenja za stavljanje u promet
Odobrenje za stavljanje u promet odbija se ako je ispunjen bilo koji od sljedećih uvjeta:
zahtjev nije u skladu s ovim poglavljem;
omjer koristi i rizika veterinarsko-medicinskog proizvoda je negativan;
podnositelj zahtjeva nije dostavio dostatne informacije o kakvoći, neškodljivosti ili djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda;
veterinarsko-medicinski proizvod je antimikrobni veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen za primjenu kao pospješivač rasta liječenih životinja ili za povećanje prinosa kod liječenih životinja;
predložena karencija nije dovoljno duga da bi osigurala sigurnost hrane ili je nedostatno potkrijepljena;
rizik za javno zdravlje u slučaju razvoja antimikrobne rezistencije ili antiparazitske rezistencije veći je od koristi koje veterinarsko-medicinski proizvod ima za zdravlje životinja;
podnositelj zahtjeva nije pružio dovoljno dokaza o djelotvornosti što se tiče ciljnih vrsta;
kvalitativni i kvantitativni sastav veterinarsko-medicinskog proizvoda ne odgovara onome koji je naveden u zahtjevu;
rizici za javno zdravlje ili zdravlje životinja ili za okoliš nisu dovoljno uzeti u obzir; ili
djelatna tvar u veterinarsko-medicinskom proizvodu ispunjava kriterije da bi se smatrala postojanom, bioakumulativnom i otrovnom ili vrlo postojanom i vrlo bioakumulativnom tvari, a veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen je za primjenu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, osim ako se dokaže da je djelatna tvar nužna za sprečavanje ili kontrolu ozbiljnog rizika po zdravlje životinja.
Članak 38.
Zaštita tehničke dokumentacije
Ne dovodeći u pitanje zahtjeve i obveze utvrđene Direktivom 2010/63/EU, na tehničku dokumentaciju o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti koja je izvorno bila dostavljena radi dobivanja ili izmjene odobrenja za stavljanje u promet ne smiju se pozivati drugi podnositelji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet ili za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda, osim ako:
je isteklo razdoblje zaštite tehničke dokumentacije kako je utvrđeno u člancima 39. i 40. ove Uredbe ili treba isteći za manje od dvije godine;
su podnositelji zahtjeva dobili pisanu suglasnost u obliku odobrenja za pristup u pogledu te dokumentacije.
Članak 39.
Razdoblja zaštite tehničke dokumentacije
Razdoblje zaštite tehničke dokumentacije traje:
deset godina za veterinarsko-medicinske proizvode za goveda, ovce za proizvodnju mesa, svinje, piliće, pse i mačke;
14 godina za antimikrobne veterinarsko-medicinske proizvode za goveda, ovce za proizvodnju mesa, svinje, piliće, pse i mačke koji sadržavaju antimikrobnu djelatnu tvar koja nije bila djelatna tvar u veterinarsko-medicinskom proizvodu odobrenom u Uniji na datum podnošenja zahtjeva;
18 godina za veterinarsko-medicinske proizvode za pčele;
14 godina za veterinarsko-medicinske proizvode za životinjske vrste koje nisu navedene u točkama (a) i (c).
Članak 40.
Produljenje i dodatna razdoblja zaštite tehničke dokumentacije
Ako izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet koja je odobrena u skladu s člankom 67. podrazumijeva promjenu farmaceutskog oblika, puta primjene ili doziranja, za koju Agencija ili nadležna tijela iz članka 66. ocjenjuju da je pokazala:
smanjenje antimikrobne ili antiparazitske rezistencije; ili
poboljšanje omjera koristi i rizika veterinarsko-medicinskog proizvoda,
za rezultate dotičnih pretkliničkih ispitivanja ili kliničkih ispitivanja vrijedi razdoblje zaštite od četiri godine.
Zabrana korištenja tim rezultatima ne vrijedi ako su ti drugi podnositelji zahtjeva pribavili odobrenje za pristup u pogledu tih ispitivanja.
Članak 41.
Prava povezana s patentima
Provođenje potrebnih ispitivanja i studija radi podnošenja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu s člankom 18. ne smatra se protivnim pravima povezanima s patentima ili certifikatima o dodatnoj zaštiti za veterinarsko-medicinske proizvode i lijekove za humanu primjenu.
POGLAVLJE III.
POSTUPCI ZA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET
Članak 42.
Područje primjene centraliziranog postupka izdavanja odobrenja za stavljanje u promet
Centralizirani postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet primjenjuje se za sljedeće veterinarsko-medicinske proizvode:
veterinarsko-medicinske proizvode koji su dobiveni jednim od sljedećih biotehnoloških postupaka:
tehnologijom rekombinantne DNK;
kontroliranom ekspresijom gena koji kodiraju biološki aktivne bjelančevine kod prokariota i eukariota, uključujući transformirane stanice sisavaca;
metodom hibridoma i metodom monoklonskog protutijela;
veterinarsko-medicinske proizvode koji su u prvom redu namijenjeni za primjenu kao pospješivači rasta liječenih životinja ili za povećanje prinosa kod liječenih životinja;
veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatnu tvar koja na datum podnošenja zahtjeva nije bila odobrena kao veterinarsko-medicinski proizvod u Uniji;
biološke veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju alogena tkiva ili stanice dobivene tkivnim ili staničnim inženjerstvom ili se od njih sastoje;
veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene novim terapijama.
Članak 43.
Zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet prema centraliziranom postupku
Članak 44.
Centralizirani postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet
Članak 45.
Ponovno razmatranje mišljenja Agencije
Članak 46.
Područje primjene nacionalnog odobrenja za stavljanje u promet
Članak 47.
Postupak izdavanja nacionalnog odobrenja za stavljanje u promet
Članak 48.
Područje primjene odobrenja za stavljanje u promet izdanog prema decentraliziranom postupku
Članak 49.
Postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet prema decentraliziranom postupku
Članak 50.
Zahtjev podnositelja zahtjeva za ponovnim razmatranjem izvješća o ocjeni
Članak 51.
Područje primjene uzajamnog priznavanja nacionalnih odobrenja za stavljanje u promet
Nacionalno odobrenje za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet, izdano u skladu s člankom 47., priznaje se u ostalim državama članicama u skladu s postupkom utvrđenim u članku 52.
Članak 52.
Postupak za uzajamno priznavanje nacionalnih odobrenja za stavljanje u promet
Članak 53.
Naknadno priznavanje odobrenja za stavljanje u promet od strane dodatnih dotičnih država članica
Nakon završetka decentraliziranog postupka utvrđenog u članku 49. ili postupka uzajamnog priznavanja utvrđenog u članku 52. u okviru kojeg je izdano odobrenje za stavljanje u promet, nositelj odobrenja za stavljanje u promet može podnijeti zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet nadležnim tijelima u dodatnim dotičnim državama članicama i nadležnom tijelu u referentnoj državi članici iz članka 49. ili članka 52., ovisno o slučaju, u skladu s postupkom utvrđenim u ovom članku. Uz podatke iz članka 8. zahtjev sadržava sljedeće:
popis svih odluka o izdavanju, suspendiranju ili ukidanju odobrenja za stavljanje u promet koje se odnose na predmetni veterinarsko-medicinski proizvod;
informacije o izmjenama koje su uvedene nakon izdavanja odobrenja za stavljanje u promet u okviru decentraliziranog postupka utvrđenog u članku 49. stavku 7. ili postupka uzajamnog priznavanja utvrđenog u članku 52. stavku 7.;
sažeto izvješće o farmakovigilancijskim podacima.
Članak 54.
Postupak preispitivanja
POGLAVLJE IV.
MJERE NAKON IZDAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET
Članak 55.
Unijina baza podataka o veterinarsko-medicinskim proizvodima
Baza podataka o proizvodima sadržava barem sljedeće informacije:
za veterinarsko-medicinske proizvode koje su Komisija i nadležna tijela odobrili unutar Unije:
naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda;
djelatnu tvar ili djelatne tvari i jačinu veterinarsko-medicinskog proizvoda;
sažetak opisa svojstava proizvoda;
uputu o proizvodu;
izvješće o ocjeni;
popis mjesta proizvodnje veterinarsko-medicinskog proizvoda; i
datume stavljanja veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet u pojedinoj državi članici;
za homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode koje su nadležna tijela registrirala u Uniji u skladu s poglavljem V.:
naziv registriranog homeopatskog veterinarsko-medicinskog proizvoda;
uputu o proizvodu; i
popis mjesta proizvodnje registriranog homeopatskog veterinarsko-medicinskog proizvoda;
veterinarsko-medicinske proizvode čija je primjena dopuštena u državi članici u skladu s člankom 5. stavkom 6.;
godišnji opseg prodaje i informacije o dostupnosti za svaki veterinarsko-medicinski proizvod.
Komisija provedbenim aktima donosi potrebne mjere i praktična rješenja kojima se utvrđuju:
tehničke specifikacije baze podataka o proizvodima, uključujući mehanizam elektroničke razmjene podataka za razmjenu s postojećim nacionalnim sustavima te format za elektroničko podnošenje podataka;
praktična rješenja za funkcioniranje baze podataka o proizvodima, posebno kako bi se osigurala zaštita poslovno povjerljivih informacija i sigurnost razmjene informacija;
detaljne specifikacije informacija koje treba uvrstiti, ažurirati i razmjenjivati u bazi podataka o proizvodima i o tome tko to treba učiniti;
postupci u slučaju izvanrednih okolnosti koji se trebaju primjenjivati u slučaju nedostupnosti bilo koje funkcije baze podataka o proizvodima;
prema potrebi, podaci koje treba uvrstiti u bazu podataka o proizvodima uz informacije iz stavka 2. ovog članka.
Ti se provedbeni akti donose u skladu s postupkom ispitivanja iz članka 145. stavka 2.
Članak 56.
Pristup bazi podataka o proizvodima
Članak 57.
Prikupljanje podataka o antimikrobnim proizvodima za primjenu kod životinja
Komisija donosi delegirane akte u skladu s člankom 147. radi dopune ovog članka utvrđivanjem zahtjeva u pogledu:
vrsta antimikrobnih proizvoda za primjenu kod životinja za koje se prikupljaju podaci;
mehanizma osiguranja kvalitete koji uspostavljaju države članice i Agencija kako bi se osigurala kvaliteta i usporedivost podataka; i
pravila o metodama prikupljanja podataka o primjeni antimikrobnih proizvoda za primjenu kod životinja te o metodi prijenosa tih podataka Agenciji.
Državama članicama dopušteno je primjenjivati progresivan postupni pristup u pogledu obveza utvrđenih u ovom članku tako da se:
u roku od dvije godine od 28. siječnja 2022. podaci prikupljaju barem za vrste i kategorije obuhvaćene Provedbenom odlukom Komisije 2013/652/EU ( 6 ) u verziji od 11. prosinca 2018.;
u roku od pet godina od 28. siječnja 2022. podaci prikupljaju za sve životinjske vrste koje se koriste za proizvodnju hrane;
u roku od osam godina od 28. siječnja 2022. podaci prikupljaju za sve druge životinje koje se uzgajaju ili drže.
Članak 58.
Odgovornosti nositelja odobrenja za stavljanje u promet
Članak 59.
Mala i srednja poduzeća
Države članice u skladu sa svojim nacionalnim pravom poduzimaju odgovarajuće mjere kako bi savjetovale mala i srednja poduzeća o usklađivanju sa zahtjevima iz ove Uredbe.
Članak 60.
Izmjene
Pri donošenju provedbenih akata iz stavka 1. Komisija uzima u obzir sljedeće kriterije:
potrebu da se promjene podvrgnu znanstvenom ocjenjivanju kako bi se odredio rizik za javno zdravlje ili zdravlje životinja ili za okoliš;
utječu li promjene na kakvoću, neškodljivost ili djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda;
podrazumijevaju li promjene tek neznatnu promjenu sažetka opisa svojstava proizvoda;
jesu li promjene administrativne prirode.
Članak 61.
Izmjene koje ne zahtijevaju ocjenjivanje
Članak 62.
Zahtjev za izmjenama koje zahtijevaju ocjenjivanje
Zahtjev iz stavka 1. sadržava:
opis izmjene;
podatke iz članka 8. koji su relevantni za izmjenu;
pojedinosti odobrenja za stavljanje u promet na koje zahtjev utječe;
ako izmjena dovodi do posljedičnih izmjena uvjeta istog odobrenja za stavljanje u promet, opis tih posljedičnih izmjena;
ako se izmjena odnosi na odobrenja za stavljanje u promet izdana u postupku uzajamnog priznavanja ili decentraliziranom postupku, popis država članica koje su izdale ta odobrenja za stavljanje u promet.
Članak 63.
Posljedične promjene informacija o proizvodu
Ako izmjena dovodi do posljedičnih promjena sažetka opisa svojstava proizvoda, označivanja ili upute o proizvodu, te se promjene smatraju dijelom te izmjene za potrebe razmatranja zahtjeva za izmjenu.
Članak 64.
Grupe izmjena
Kada nositelj odobrenja za stavljanje u promet podnosi zahtjev za više izmjena koje nisu unesene na popis utvrđen u skladu s člankom 60. stavkom 1. u vezi s istim odobrenjem za stavljanje u promet ili za jednu izmjenu koja se ne nalazi na tom popisu u vezi s nekoliko različitih odobrenja za stavljanje u promet, taj nositelj odobrenja za stavljanje u promet može podnijeti jedan zahtjev za sve izmjene.
Članak 65.
Postupak podjele rada
Članak 66.
Postupak za izmjene koje zahtijevaju ocjenjivanje
Članak 67.
Mjere kojima se zaključuje postupak za izmjene koje zahtijevaju ocjenjivanje
Članak 68.
Provedba izmjena koje zahtijevaju ocjenjivanje
Članak 69.
Područje primjene usklađivanja sažetaka opisa svojstava veterinarsko-medicinskog proizvoda
Usklađeni sažetak opisa svojstava proizvoda priprema se u skladu s postupkom utvrđenim u člancima 70. i 71. za:
referentne veterinarsko-medicinske proizvode koji imaju isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari i isti farmaceutski oblik te za koje su odobrenja za stavljanje u promet izdana u skladu s člankom 47. u različitim državama članicama za istog nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
generičke i hibridne veterinarsko-medicinske proizvode.
Članak 70.
Postupak usklađivanja sažetaka opisa svojstava referentnih veterinarsko-medicinskih proizvoda
Članak 71.
Postupak usklađivanja sažetaka opisa svojstava proizvoda za generičke i hibridne veterinarsko-medicinske proizvode
Nakon što se zaključi postupak iz članka 70. i postigne suglasnost o usklađenom sažetku opisa svojstava referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, nositelji odobrenja za stavljanje generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet u roku od 60 dana nakon što nadležna tijela u svakoj državi članici donesu odluku i u skladu s člankom 62. podnose zahtjev za usklađivanje sljedećih odjeljaka sažetka opisa svojstava proizvoda za dotične generičke veterinarsko-medicinske proizvode, ovisno o slučaju:
ciljnih vrsti;
kliničkih podataka iz članka 35. stavka 1. točke (c);
karencije.
Članak 72.
Dokumentacija o sigurnosti za okoliš i procjena rizika koji za okoliš predstavljaju određeni veterinarsko-medicinski proizvodi
Popis iz članka 70. stavka 1. ne sadržava nijedan referentni veterinarsko-medicinski proizvod odobren prije 1. listopada 2005. za koji je utvrđeno da je potencijalno štetan za okoliš i za koji nije provedena procjena rizika za okoliš.
Ako je referentni veterinarsko-medicinski proizvod odobren prije 1. listopada 2005. te je za njega utvrđeno da je potencijalno štetan za okoliš i za njega nije provedena procjena rizika za okoliš, nadležno tijelo od nositelja odobrenja za stavljanje u promet traži da ažurira relevantnu dokumentaciju o sigurnosti za okoliš iz članka 8. stavka 1. točke (b), uzimajući u obzir preispitivanje iz članka 156. i, ako je primjenjivo, procjenu rizika koji za okoliš predstavljaju generički veterinarsko-medicinski proizvodi takvih referentnih proizvoda.
Članak 73.
Farmakovigilancijski sustav Unije
Nadležna tijela, Agencija i nositelji odobrenja za stavljanje u promet poduzimaju potrebne mjere kako bi stavili na raspolaganje sredstva za prijavljivanje i potaknuli na prijavljivanje sljedećih sumnji na štetne događaje:
svake nepovoljne i neželjene reakcije na veterinarsko-medicinski proizvod koja se pojavila kod bilo koje životinje;
svakog uočenog izostanka djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon što je primijenjen na životinji, neovisno o tome je li primijenjen u skladu sa sažetkom opisa svojstava proizvoda ili ne;
svakog okolišnog incidenta uočenog nakon primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda na životinji;
svake štetne reakcije koja se pojavila kod ljudi izloženih veterinarsko-medicinskom proizvodu;
svakog otkrića farmakološki djelatne tvari ili markera rezidua u proizvodu životinjskog podrijetla čija količina premašuje maksimalne razine rezidua utvrđene u skladu s Uredbom (EZ) br. 470/2009 nakon poštovanja utvrđene karencije;
svake sumnje na prijenos zaraznog uzročnika putem veterinarsko-medicinskog proizvoda;
svake nepovoljne i neželjene reakcije na lijek za humanu primjenu koja se pojavila kod životinje.
Članak 74.
Farmakovigilancijska baza podataka Unije
Članak 75.
Pristup farmakovigilancijskoj bazi podataka
Javnost ima pristup farmakovigilancijskoj bazi podataka, bez mogućnosti promjene informacija koje sadržava, u pogledu sljedećih informacija:
broja i, najkasnije dvije godine od 28. siječnja 2022., učestalosti sumnji na štetne događaje prijavljenih svake godine, raščlanjenih po veterinarsko-medicinskom proizvodu, životinjskoj vrsti i vrsti štetnog događaja na koji se sumnja;
rezultata i ishoda iz članka 81. stavka 1. nastalih na temelju postupka upravljanja signalima koji je proveo nositelj odobrenja za stavljanje u promet za veterinarsko-medicinske proizvode ili skupine veterinarsko-medicinskih proizvoda.
Članak 76.
Prijavljivanje i evidentiranje sumnji na štetne događaje
Članak 77.
Farmakovigilancijske dužnosti nositelja odobrenja za stavljanje u promet
Nositelj odobrenja za stavljanje u promet osigurava da se ta javna objava prikaže objektivno i da ne dovodi u zabludu.
Članak 78.
Kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju
Kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju, kako je navedena u članku 77. stavku 8., brine se za izvršavanje sljedećih zadaća:
izradu i održavanje glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu;
dodjelu referentnih brojeva glavnom spisu o farmakovigilancijskom sustavu te dostavljanje tog referentnog broja u farmakovigilancijsku bazu podataka za svaki proizvod;
obavješćivanje nadležnih tijela i Agencije, ovisno o slučaju, o mjestu poslovanja;
uspostavu i održavanje sustava koji osigurava da se informacije o svim sumnjama na štetne događaje koje su prijavljene nositelju odobrenja za stavljanje u promet prikupljaju i evidentiraju kako bi bile dostupne najmanje na jednom mjestu u Uniji;
objedinjavanje izvješća o sumnjama na štetne događaje iz članka 76. stavka 2., njihovu ocjenu, u slučajevima kada je to potrebno, i njihovo evidentiranje u farmakovigilancijskoj bazi podataka;
osiguravanje da se u potpunosti i bez odgode odgovori na svaki zahtjev nadležnih tijela ili Agencije za dostavljanje dodatnih informacija potrebnih za ocjenjivanje omjera koristi i rizika veterinarsko-medicinskog proizvoda;
dostavljanje nadležnim tijelima ili Agenciji, ovisno o slučaju, svih drugih informacija koje su relevantne za otkrivanje promjena u omjeru koristi i rizika veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući odgovarajuće informacije o studijama o praćenju nakon stavljanja u promet;
primjenu postupka upravljanja signalima iz članka 81. i osiguravanje da su uspostavljeni svi mehanizmi za izvršavanje dužnosti iz članka 77. stavka 4.;
nadziranje farmakovigilancijskog sustava i osiguravanje, ako je potrebno, pripreme i provedbe odgovarajućeg preventivnog ili korektivnog akcijskog plana te, ako je to potrebno, osiguravanje izmjena glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu;
osiguravanje trajnog osposobljavanja za sve osoblje nositelja odobrenja za stavljanje u promet koje je uključeno u provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti;
obavješćivanje nadležnih tijela i Agencije o svakoj regulatornoj mjeri koja je poduzeta u trećoj zemlji i povezana je s farmakovigilancijskim podacima, i to u roku od 21 dana od primitka takvih informacija.
Članak 79.
Farmakovigilancijske dužnosti nadležnih tijela i Agencije
Članak 80.
Delegiranje zadaća od strane nadležnog tijela
Članak 81.
Postupak upravljanja signalima
Nositelj odobrenja za stavljanje u promet barem jednom godišnje u farmakovigilancijsku bazu podataka bilježi sve rezultate i ishode postupka upravljanja signalima, uključujući zaključak o omjeru koristi i rizika, te, ako je to primjenjivo, upućivanja na relevantnu znanstvenu literaturu.
U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 42. stavka 2. točke (c) nositelj odobrenja za stavljanje u promet u farmakovigilancijsku bazu podataka bilježi sve rezultate i ishode postupka upravljanja signalima, uključujući zaključak o omjeru koristi i rizika, te, ako je to primjenjivo, upućivanje na relevantnu znanstvenu literaturu u skladu s učestalošću navedenom u odobrenju za stavljanje u promet.
Članak 82.
Područje primjene upućivanja radi zaštite interesa Unije
Članak 83.
Postupak upućivanja radi zaštite interesa Unije
Članak 84.
Odluka nakon upućivanja radi zaštite interesa Unije
POGLAVLJE V.
HOMEOPATSKI VETERINARSKO-MEDICINSKI PROIZVODI
Članak 85.
Homeopatski veterinarsko-medicinski proizvodi
Članak 86.
Registriranje homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda
Homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod koji ispunjava sve sljedeće uvjete podliježe postupku registracije:
primjenjuje se putem opisanim u Europskoj farmakopeji ili, ako ta farmakopeja ne postoji, farmakopejama koje se službeno koriste u državama članicama;
stupanj razrjeđenja dovoljan je da jamči njegovu neškodljivost i ne smije sadržavati više od jednog dijela izvorne tinkture na 10 000 dijelova;
na označivanju ili u bilo kojim informacijama povezanima s njim nisu navedene terapijske indikacije.
Članak 87.
Zahtjev i postupak za registraciju homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda
U zahtjev za registraciju homeopatskog veterinarsko-medicinskog proizvoda moraju biti uključeni sljedeći dokumenti:
znanstveni naziv ili drugi naziv iz farmakopeje homeopatske izvorne tinkture ili tinktura te navod puta primjene, farmaceutskog oblika i stupnja razrjeđenja koji se registriraju;
dokumentaciju u kojoj je opisano kako se homeopatska izvorna tinktura ili tinkture dobivaju i kontroliraju te kojom se dokazuje njihova homeopatska primjena, na temelju odgovarajućih bibliografskih podataka; ako je riječ o homeopatskim veterinarsko-medicinskim proizvodima koji sadržavaju biološke tvari, opis mjera koje su poduzete kako bi se osigurala odsutnost patogena;
dokumentaciju o proizvodnji i kontroli pojedinog farmaceutskog oblika i opis metode razrjeđivanja i potencijacije;
odobrenje za proizvodnju tog homeopatskog veterinarsko-medicinskog proizvoda;
primjerke svih dobivenih registracija za isti homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod u drugim državama članicama;
tekst koji će se nalaziti na uputi o proizvodu te na vanjskom pakiranju i unutarnjem pakiranju homeopatskog veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se registriraju;
podatke o stabilnosti homeopatskog veterinarsko-medicinskog proizvoda;
u slučaju homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih primjeni na životinjskim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane, djelatne su tvari one farmakološki djelatne tvari koje su dopuštene u skladu s Uredbom (EZ) br. 470/2009 i svim aktima donesenima na temelju te uredbe.
POGLAVLJE VI.
PROIZVODNJA, UVOZ I IZVOZ
Članak 88.
Odobrenja za proizvodnju
Odobrenje za proizvodnju potrebno je za obavljanje bilo koje od sljedećih aktivnosti:
proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda čak i ako su namijenjeni samo za izvoz;
obavljanje bilo kojeg dijela procesa proizvodnje veterinarsko-medicinskog proizvoda ili dovođenja veterinarsko-medicinskog proizvoda u konačno stanje, uključujući njegovu preradu, sastavljanje, pakiranje i prepakiravanje, označivanje i ponovno označivanje, skladištenje, sterilizaciju, ispitivanje ili puštanje u promet radi opskrbe u sklopu tog procesa; ili
uvoz veterinarsko-medicinskih proizvoda.
Članak 89.
Zahtjev za izdavanje odobrenja za proizvodnju
Zahtjev za izdavanje odobrenja za proizvodnju sadržava barem sljedeće informacije:
veterinarsko-medicinske proizvode koji će se proizvoditi ili uvoziti;
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište podnositelja zahtjeva;
farmaceutske oblike koji će se proizvoditi ili uvoziti;
podatke o mjestu proizvodnje na kojem će se veterinarsko-medicinski proizvodi proizvoditi ili uvoziti;
izjavu kojom se potvrđuje da podnositelj zahtjeva ispunjava zahtjeve utvrđene u člancima 93. i 97.
Članak 90.
Postupak izdavanja odobrenja za proizvodnju
Članak 91.
Baza podataka o proizvodnji i prometu na veliko
Članak 92.
Zahtjev za izmjenu odobrenja za proizvodnju
Članak 93.
Obveze nositelja odobrenja za proizvodnju
Nositelj odobrenja za proizvodnju mora:
imati na raspolaganju prikladne i dostatne prostore, tehničku opremu te prostor i opremu za ispitivanje, za aktivnosti navedene u njegovom odobrenju za proizvodnju;
imati na raspolaganju usluge najmanje jedne kvalificirane osobe iz članka 97. i osigurati da ta kvalificirana osoba djeluje u skladu s tim člankom;
omogućiti kvalificiranoj osobi iz članka 97. da obavlja svoje dužnosti, osobito tako da joj omogući pristup svim potrebnim dokumentima i prostorijama i da joj stavi na raspolaganje svu potrebnu tehničku opremu te prostor i opremu za ispitivanje;
obavijestiti nadležno tijelo najmanje 30 dana prije zamjene kvalificirane osobe iz članka 97. ili, ako prethodna obavijest nije moguća jer je zamjena neočekivana, o njoj odmah obavijestiti nadležno tijelo;
imati na raspolaganju usluge osoblja koje su u skladu s pravnim zahtjevima relevantne države članice u pogledu proizvodnje i kontrole;
dopustiti predstavnicima nadležnog tijela stalni pristup svojim prostorima u svakom trenutku;
voditi detaljnu evidenciju o svim veterinarsko-medicinskim proizvodima koje nositelj odobrenja za proizvodnju isporučuje, u skladu s člankom 96., te čuvati uzorke iz svake serije;
isporučivati veterinarsko-medicinske proizvode samo distributerima veterinarsko-medicinskih proizvoda na veliko;
odmah obavijestiti nadležno tijelo i nositelja odobrenja za stavljanje u promet ako nositelj odobrenja za proizvodnju dobije informaciju da su veterinarsko-medicinski proizvodi koji su obuhvaćeni njegovim odobrenjem za proizvodnju krivotvoreni ili se sumnja da su krivotvoreni, neovisno o tome jesu li ti veterinarsko-medicinski proizvodi bili distribuirani u okviru legalnog lanca opskrbe ili nezakonito, uključujući nezakonitu prodaju putem usluga informacijskog društva;
poštovati dobru proizvođačku praksu za veterinarsko-medicinske proizvode i upotrebljavati kao ishodišne materijale samo djelatne tvari proizvedene u skladu s dobrom proizvođačkom praksom za djelatne tvari i distribuirane u skladu s dobrom distribucijskom praksom za djelatne tvari;
provjeriti da svaki proizvođač, distributer i uvoznik unutar Unije od kojeg nositelj odobrenja za proizvodnju pribavlja djelatne tvari registriran pri nadležnom tijelu države članice u kojoj proizvođač, distributer i uvoznik imaju poslovni nastan, u skladu s člankom 95.;
provoditi revizije, na temelju procjene rizika, nad proizvođačima, distributerima i uvoznicima od kojih nositelj odobrenja za proizvodnju pribavlja djelatne tvari.
Članak 94.
Potvrde o dobroj proizvođačkoj praksi
Članak 95.
Uvoznici, proizvođači i distributeri djelatnih tvari s poslovnim nastanom u Uniji
Obrazac za registraciju djelatnosti pri nadležnom tijelu sadržava barem sljedeće informacije:
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište,
djelatne tvari koje se uvoze, proizvode ili distribuiraju;
podatke o prostorima i tehničkoj opremi.
Članak 96.
Vođenje evidencije
Nositelj odobrenja za proizvodnju evidentira sljedeće informacije za sve veterinarsko-medicinske proizvode koje isporučuje:
datum transakcije;
naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda i, ako je to primjenjivo, broj odobrenja za stavljanje u promet, kao i, ovisno o slučaju, farmaceutski oblik i jačinu;
isporučenu količinu;
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište primatelja;
broj serije,
rok valjanosti.
Članak 97.
Kvalificirana osoba odgovorna za proizvodnju i puštanje serije u promet
Trajanje praktičnog iskustva koje se zahtijeva u prvom podstavku može biti kraće za godinu dana ako završeni sveučilišni studij traje najmanje pet godina, a za godinu i pol ako završeni sveučilišni studij traje najmanje šest godina.
Članak 98.
Potvrde za veterinarsko-medicinske proizvode
Na zahtjev proizvođača ili izvoznika veterinarsko-medicinskih proizvoda ili na zahtjev tijela treće zemlje uvoznice, nadležno tijelo ili Agencija potvrđuje sljedeće:
da proizvođač ima odobrenje za proizvodnju;
da proizvođač ima potvrdu o dobroj proizvođačkoj praksi iz članka 94.; ili
da je dotičnom veterinarsko-medicinskom proizvodu izdano odobrenje za stavljanje u promet u toj državi članici ili, u slučaju zahtjeva upućenog Agenciji, da mu je izdano odobrenje za stavljanje u promet prema centraliziranom postupku.
POGLAVLJE VII.
OPSKRBA I PRIMJENA
Članak 99.
Odobrenja za promet na veliko
Članak 100.
Podnošenje zahtjeva i postupak izdavanja odobrenja za promet na veliko
Podnositelj zahtjeva mora u zahtjevu dokazati da su ispunjeni sljedeći zahtjevi:
podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju tehnički kvalificirano osoblje, a osobito barem jednu osobu koja je određena kao odgovorna osoba i koja ispunjava uvjete predviđene nacionalnim pravom;
podnositelj zahtjeva ima odgovarajući i dovoljno velik prostor koji ispunjava zahtjeve koje utvrđuje relevantna država članica u pogledu skladištenja veterinarsko-medicinskih proizvoda i rukovanja takvim proizvodima;
podnositelj zahtjeva ima plan kojim se jamči učinkovita provedba svakog povlačenja ili opoziva iz prometa koje nalože nadležna tijela ili Komisija ili koje se provodi u suradnji s proizvođačem ili nositeljem odobrenja za stavljanje u promet dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda;
podnositelj zahtjeva ima odgovarajući sustav vođenja evidencije kojim se osigurava ispunjavanje zahtjeva iz članka 101.;
podnositelj zahtjeva ima izjavu kojom se potvrđuje da on ispunjava zahtjeve iz članka 101.
Nadležno tijelo:
obavješćuje podnositelja zahtjeva o ishodu ocjenjivanja:
izdaje, odbija ili mijenja odobrenje za promet na veliko; i
unosi relevantne informacije o odobrenju u bazu podataka o proizvodnji i prometu na veliko iz članka 91.
Članak 101.
Obveze distributera na veliko
Distributer na veliko za svaku transakciju vodi detaljnu evidenciju barem o sljedećim informacijama:
datumu transakcije;
nazivu veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući, prema potrebi, farmaceutski oblik i jačinu;
broju serije,
roku valjanosti veterinarsko-medicinskog proizvoda;
primljenoj ili isporučenoj količini, uz podatke o veličini i broju pakiranja;
nazivu ili nazivu trgovačkog društva i stalnoj adresi ili registriranom sjedištu dobavljača ako je riječ o kupnji ili primatelja ako je riječ o prodaji.
Članak 102.
Paralelni promet veterinarsko-medicinskim proizvodima
U svrhu paralelnog prometa veterinarsko-medicinskim proizvodima distributer na veliko osigurava da veterinarsko-medicinski proizvod koji namjerava pribaviti iz neke države članice („država članica izvora”) i distribuirati u drugu državu članicu („odredišna država članica”) i veterinarsko-medicinski proizvod koji je već odobren u odredišnoj državi članici imaju zajedničko podrijetlo. Smatra se da veterinarsko-medicinski proizvodi imaju zajedničko podrijetlo ako ispunjavaju sve sljedeće uvjete:
imaju isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih i pomoćnih tvari;
imaju isti farmaceutski oblik;
imaju iste kliničke podatke i, ako je to primjenjivo, karenciju; i
proizveo ih je isti proizvođač ili proizvođač koji djeluje na temelju licencije prema istoj formuli.
Svaki distributer na veliko koji namjerava stavljati u paralelni promet veterinarsko-medicinske proizvode u odredišnoj državi članici mora ispuniti barem sljedeće obveze:
podnijeti izjavu nadležnom tijelu u odredišnoj državi članici i poduzeti odgovarajuće mjere kako bi osigurao da će ga distributer na veliko u državi članici izvora obavješćivati o svim problemima u vezi s farmakovigilancijom;
obavijestiti nositelja odobrenja za stavljanje u promet u odredišnoj državi članici o veterinarsko-medicinskom proizvodu koji se pribavlja iz države članice izvora, a koji se namjerava staviti u promet u odredišnoj državi članici, najmanje mjesec dana prije nego što nadležnom tijelu podnese zahtjev za paralelni promet tim veterinarsko-medicinskim proizvodom;
podnijeti pisanu izjavu nadležnom tijelu odredišne države članice da je nositelj odobrenja za stavljanje u promet u odredišnoj državi članici obaviješten u skladu s točkom (b), zajedno s preslikom te obavijesti;
ne stavljati u promet veterinarsko-medicinski proizvod koji je opozvan iz prometa u državi članici izvora ili odredišnoj državi članici zbog razloga povezanih s kakvoćom, neškodljivošću ili djelotvornošću;
evidentirati sumnju na štetne događaje i o njima izvijestiti nositelja odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda koji je stavljen u paralelni promet.
Popisu iz stavka 4. prilažu se sljedeće informacije za sve veterinarsko-medicinske proizvode:
naziv veterinarsko-medicinskih proizvoda;
djelatne tvari;
farmaceutski oblici;
klasifikacija veterinarsko-medicinskih proizvoda u odredišnoj državi članici;
broj odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskih proizvoda u promet u državi članici izvora;
broj odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskih proizvoda u promet u odredišnoj državi članici;
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalna adresa ili registrirano sjedište distributera na veliko u državi članici izvora i distributera na veliko u odredišnoj državi članici.
Članak 103.
Promet veterinarsko-medicinskih proizvoda na malo i vođenje evidencije
Trgovci veterinarsko-medicinskim proizvodima na malo za svaku transakciju veterinarsko-medicinskih proizvoda za koju se u skladu s člankom 34. zahtijeva veterinarski recept vode detaljnu evidenciju o sljedećim informacijama:
datumu transakcije;
nazivu veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući, prema potrebi, farmaceutski oblik i jačinu;
broju serije,
primljenoj ili isporučenoj količini;
nazivu ili nazivu trgovačkog društva i stalnoj adresi ili registriranom sjedištu dobavljača ako je riječ o kupnji ili primatelja ako je riječ o prodaji.
imenima i podacima za kontakt veterinara koji je izdao recept i, ako je potrebno, preslici veterinarskog recepta;
broju odobrenja za stavljanje u promet.
Članak 104.
Promet veterinarsko-medicinskih proizvoda na malo na daljinu
Uz zahtjeve u pogledu informacija koji su utvrđeni u članku 6. Direktive 2000/31/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 8 ), trgovci na malo koji nude veterinarsko-medicinske proizvode putem usluga informacijskog društva moraju pružiti barem sljedeće informacije:
podatke za kontakt nadležnog tijela države članice u kojoj trgovac na malo koji nudi veterinarsko-medicinske proizvode ima poslovni nastan;
poveznicu na internetske stranice države članice poslovnog nastana, uspostavljene u skladu sa stavkom 8. ovog članka;
zajednički logotip izrađen u skladu sa stavkom 6. ovog članka, koji je jasno istaknut na svakoj stranici internetskih stranica koje se odnose na nuđenje veterinarsko-medicinskih proizvoda na prodaju na daljinu i koje sadržavaju poveznicu na unos trgovca na malo u popis trgovaca na malo s dopuštenjem iz stavka 8. točke (c) ovog članka.
Svaka država članica uspostavlja internetske stranice koje se odnose na prodaju veterinarsko-medicinskih proizvoda na daljinu i koje pružaju barem sljedeće informacije:
informacije o njezinu nacionalnom pravu koje se primjenjuje na nuđenje veterinarsko-medicinskih proizvoda na prodaju na daljinu putem usluga informacijskog društva, u skladu sa stavcima 1. i 2., uključujući informacije o činjenici da među državama članicama mogu postojati razlike u klasifikaciji opskrbe veterinarsko-medicinskih proizvoda;
informacije o zajedničkom logotipu;
popis trgovaca na malo s poslovnim nastanom u državi članici kojima je dopušteno da nude veterinarsko-medicinske proizvode na prodaju na daljinu putem usluga informacijskog društva u skladu sa stavcima 1. i 2. te adrese internetskih stranica tih trgovaca na malo.
Članak 105.
Veterinarski recepti
Na veterinarske recepte koje izdaje stručna osoba koja nije veterinar primjenjuju se, mutatis mutandis, stavci 5., 6., 8., 9. i 11. ovog članka.
Veterinarski recept sadržava najmanje sljedeće elemente:
identifikaciju životinje ili skupine životinja koje se liječi;
puno ime i podatke za kontakt vlasnika ili držatelja životinje;
datum izdavanja;
puno ime i podatke za kontakt veterinara, uključujući, ako postoji, broj ovlaštenja veterinara;
potpis ili jednakovrijedan elektronički oblik identifikacije veterinara;
naziv propisanog proizvoda, uključujući djelatne tvari koje sadržava;
farmaceutski oblik i jačinu;
propisanu količinu ili broj pakiranja, uključujući veličinu pakiranja;
režim doziranja;
za životinjske vrste koje se koriste za proizvodnju hrane, karenciju, čak i ako je ona nula;
sva upozorenja potrebna kako bi se osigurala pravilna primjena među ostalim, ako je to relevantno, kako bi se osigurala razborita primjena antimikrobika;
ako se proizvod propisuje u skladu s člancima 112., 113. i 114., izjavu o tome;
ako se proizvod propisuje u skladu s člankom 107. stavcima 3. i 4., izjavu o tome;
Članak 106.
Primjena proizvoda
Članak 107.
Primjena antimikrobnih proizvoda
U takvim slučajevima primjena antibiotskih proizvoda za profilaksu ograničava se isključivo na pojedinačnu životinju, u skladu s uvjetima utvrđenima u prvom podstavku.
Komisija može provedbenim aktima, uzimajući u obzir znanstveno mišljenje Agencije, utvrditi popis antimikrobika koji se:
ne primjenjuju u skladu s člancima 112., 113. i 114.; ili
primjenjuju u skladu s člancima 112., 113. i 114. samo pod određenim uvjetima.
Pri donošenju tih provedbenih akata Komisija uzima u obzir sljedeće kriterije:
rizik za zdravlje životinja ili za javno zdravlje ako se antimikrobik primjenjuje u skladu s člancima 112., 113. i 114.;
rizik za zdravlje životinja ili za javno zdravlje u slučaju razvoja antimikrobne rezistencije;
dostupnost drugih načina liječenja životinja;
dostupnost drugih antimikrobnih liječenja za ljude;
posljedice za akvakulturu i poljoprivredu ako se oboljela životinja ne liječi.
Ti se provedbeni akti donose u skladu s postupkom ispitivanja iz članka 145. stavka 2.
Članak 108.
Evidencija koju vode vlasnici ili držatelji životinja koje se koriste za proizvodnju hrane
Evidencija iz stavka 1. uključuje:
datum prve primjene proizvoda na životinjama;
naziv proizvoda;
primijenjenu količinu proizvoda;
naziv ili naziv trgovačkog društva i stalnu adresu ili registrirano sjedište dobavljača;
dokaz o nabavi proizvoda koje primjenjuju;
identifikaciju životinje ili skupine životinja koje se liječi;
ime i podatke za kontakt veterinara koji je izdao recept, ako je to primjenjivo;
karenciju, čak i ako je ona nula;
trajanje liječenja.
Članak 109.
Obveze u pogledu vođenja evidencije za kopitare
Članak110.
Primjena imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda
Nadležna tijela mogu, u skladu s primjenjivim nacionalnim pravom, zabraniti proizvodnju, uvoz, distribuciju, posjedovanje, prodaju, opskrbu ili primjenu imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda na svojem državnom području ili dijelu tog područja ako je ispunjen barem jedan od sljedećih uvjeta:
primjena proizvoda na životinjama može ugroziti provedbu nacionalnog programa za dijagnosticiranje, suzbijanje ili iskorjenjivanje bolesti životinja;
primjena proizvoda na životinjama može uzrokovati teškoće u utvrđivanju nepostojanja bolesti kod živih životinja ili kontaminacije hrane ili drugih proizvoda dobivenih od liječenih životinja;
sojevi uzročnika bolesti za koje je proizvod namijenjen kako bi se razvila imunost uglavnom, u smislu geografske rasprostranjenosti, nisu prisutni na dotičnom državnom području.
Članak 111.
Primjena veterinarsko-medicinskih proizvoda od strane veterinara koji pružaju usluge u drugim državama članicama
Veterinaru koji pruža usluge u državi članici koja nije ona u kojoj veterinar ima poslovni nastan („država članica domaćin”) dopušteno je posjedovati veterinarsko-medicinske proizvode koji nisu odobreni u državi članici domaćinu i primjenjivati ih na životinjama ili skupinama životinjama koje veterinar liječi u potrebnoj količini koja ne premašuje količinu koja je potrebna za liječenje koje je propisao veterinar, ako su ispunjeni sljedeći uvjeti:
odobrenje za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda koji treba primijeniti na životinjama izdala su nadležna tijela države članice u kojoj veterinar ima poslovni nastan ili Komisija;
dotične veterinarsko-medicinske proizvode veterinar prevozi u njihovu originalnom pakiranju;
veterinar postupa u skladu s dobrom veterinarskom praksom koja se primjenjuje u državi članici domaćinu;
veterinar određuje karenciju navedenu na označivanju ili uputi o proizvodu veterinarsko-medicinskog proizvoda koji se primjenjuje;
veterinar vlasniku ili držatelju životinja koje liječi u državi članici domaćinu ne prodaje veterinarsko-medicinske proizvode, osim ako je to dopušteno pravilima države članice domaćina.
Članak 112.
Primjena proizvoda odnosno lijekova izvan uvjeta odobrenja za stavljanje u promet na životinjskim vrstama koje se ne koriste za proizvodnju hrane
Odstupajući od članka 106. stavka 1., ako u državi članici ne postoji odobreni veterinarsko-medicinski proizvod za indikaciju povezanu sa životinjskom vrstom koja se ne koristi za proizvodnju hrane, nadležni veterinar može na izravnu osobnu odgovornost, a posebno da bi se izbjeglo nanošenje neprihvatljive patnje, iznimno liječiti dotične životinje sljedećim proizvodom odnosno lijekom:
veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je u relevantnoj državi članici ili u drugoj državi članici odobren u skladu s ovom Uredbom za primjenu na istoj vrsti ili na drugoj životinjskoj vrsti za istu indikaciju ili drugu indikaciju;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ovog stavka, lijekom za humanu primjenu koji je odobren u skladu s Direktivom 2001/83/EZ ili Uredbom (EZ) br. 726/2004;
ako ne postoji proizvod odnosno lijek kako je naveden u točki (a) ili (b) ovog stavka, veterinarsko-medicinskim proizvodom pripremljenim ex tempore u skladu s uvjetima veterinarskog recepta.
Članak 113.
Primjena proizvoda odnosno lijekova izvan uvjeta odobrenja za stavljanje u promet na kopnenim životinjskim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane
Odstupajući od članka 106. stavka 1., ako u državi članici ne postoji odobreni veterinarsko-medicinski proizvod za indikaciju povezanu s kopnenom životinjskom vrstom koja se koristi za proizvodnju hrane, nadležni veterinar može na izravnu osobnu odgovornost, a posebno da bi se izbjeglo nanošenje neprihvatljive patnje, iznimno liječiti dotične životinje sljedećim proizvodom odnosno lijekom:
veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je u relevantnoj državi članici ili u drugoj državi članici odobren u skladu s ovom Uredbom za primjenu na istoj ili na drugoj kopnenoj životinjskoj vrsti koja se koristi za proizvodnju hrane, za istu indikaciju ili drugu indikaciju;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ovog stavka, veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je odobren u skladu s ovom Uredbom u relevantnoj državi članici za primjenu na životinjskoj vrsti koja se ne koristi za proizvodnju hrane, za istu indikaciju;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ili (b) ovog stavka, lijekom za humanu primjenu koji je odobren u skladu s Direktivom 2001/83/EZ ili Uredbom (EZ) br. 726/2004; ili
ako ne postoji proizvod odnosno lijek kako je naveden u točki (a), (b) ili (c) ovog stavka, veterinarsko-medicinskim proizvodom pripremljenim ex tempore u skladu s uvjetima veterinarskog recepta.
Članak 114.
Primjena proizvoda odnosno lijekova na akvatičnim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane
Odstupajući od članka 106. stavka 1., ako u državi članici ne postoji odobreni veterinarsko-medicinski proizvod za indikaciju povezanu s akvatičnom vrstom koja se koristi za proizvodnju hrane, nadležni veterinar može na izravnu osobnu odgovornost, a posebno da bi se izbjeglo nanošenje neprihvatljive patnje, liječiti dotične životinje sljedećim proizvodom odnosno lijekom:
veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je u relevantnoj državi članici ili u drugoj državi članici odobren u skladu s ovom Uredbom za primjenu na istoj ili na drugoj akvatičnoj vrsti koja se koristi za proizvodnju hrane, za istu indikaciju ili drugu indikaciju;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ovog stavka, veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je u relevantnoj državi članici ili u drugoj državi članici odobren u skladu s ovom Uredbom za primjenu na kopnenoj vrsti koja se koristi za proizvodnju hrane i koji sadržava tvar s popisa utvrđenog u skladu sa stavkom 3.;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ili (b) ovog stavka, lijekom za humanu primjenu koji je odobren u skladu s Direktivom 2001/83/EZ ili Uredbom (EZ) br. 726/2004 i koji sadržava tvar s popisa utvrđenog u skladu sa stavkom 3. ovog članka; ili
ako ne postoji proizvod odnosno lijek kako je naveden u točki (a), (b) ili (c) ovog stavka, veterinarsko-medicinskim proizvodom pripremljenim ex tempore u skladu s uvjetima veterinarskog recepta.
Odstupajući od stavka 1. točaka (b) i (c), i dok se ne utvrdi popis iz stavka 3., nadležni veterinar može na izravnu osobnu odgovornost, a posebno da bi se izbjeglo nanošenje neprihvatljive patnje, iznimno liječiti akvatične vrste koje se koriste za proizvodnju hrane na određenom gospodarstvu sljedećim proizvodom odnosno lijekom:
veterinarsko-medicinskim proizvodom koji je u relevantnoj državi članici ili drugoj državi članici odobren u skladu s ovom Uredbom za primjenu na kopnenoj životinjskoj vrsti koja se koristi za proizvodnju hrane;
ako ne postoji veterinarsko-medicinski proizvod kako je naveden u točki (a) ovog stavka, lijekom za humanu primjenu koji je odobren u skladu s Direktivom 2001/83/EZ ili Uredbom (EZ) br. 726/2004.
Pri donošenju tih provedbenih akata Komisija uzima u obzir sljedeće kriterije:
rizike za okoliš ako se akvatične vrste koje se koriste za proizvodnju hrane liječe tim tvarima;
utjecaj na zdravlje životinja i javno zdravlje ako se oboljele akvatične vrste koje se koriste za proizvodnju hrane ne mogu liječiti antimikrobikom s popisa u skladu s člankom 107. stavkom 6.;
dostupnost ili nedostatak drugih proizvoda, načina liječenja ili mjera za sprečavanje ili liječenje oboljenja ili određenih indikacija u akvatičnih vrsta koje se koriste za proizvodnju hrane.
Članak 115.
Karencija za proizvode koji se primjenjuju izvan uvjeta odobrenja za stavljanje u promet na životinjskim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane
Za potrebe članaka 113. i 114., osim ako je za primijenjeni proizvod karencija za predmetnu životinjsku vrstu predviđena u sažetku opisa svojstava proizvoda, karenciju određuje veterinar u skladu sa sljedećim kriterijima:
za meso i jestive nusproizvode sisavaca, peradi i divljih ptica iz uzgoja koji se koriste za proizvodnju hrane karencija ne smije biti kraća od:
najdulje karencije koja je u njegovom sažetku opisa svojstava proizvoda predviđena za meso i jestive nusproizvode, pomnožene s faktorom 1,5;
28 dana ako proizvod nije odobren za primjenu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane;
jednog dana ako proizvod ima karenciju od nula, a primjenjuje se na drugu porodicu životinja od ciljne vrste za koju je odobren;
za mlijeko životinja koje se koriste za proizvodnju mlijeka za prehranu ljudi karencija ne smije biti kraća od:
najdulje karencije za mlijeko koja je u sažetku opisa svojstava proizvoda predviđena za bilo koju životinjsku vrstu, pomnožene s faktorom 1,5;
sedam dana ako proizvod nije odobren za primjenu na životinjama koje se koriste za proizvodnju mlijeka za prehranu ljudi;
jednog dana ako proizvod ima karenciju od nula;
za jaja životinja koje se koriste za proizvodnju jaja za prehranu ljudi karencija ne smije biti kraća od:
najdulje karencije za jaja koja je u sažetku opisa svojstava proizvoda predviđena za bilo koju životinjsku vrstu, pomnožene s faktorom 1,5;
deset dana ako proizvod nije odobren za primjenu na životinjama koje se koriste za proizvodnju jaja za prehranu ljudi;
za akvatične vrste koje se koriste za proizvodnju mesa za prehranu ljudi karencija ne smije biti kraća od:
najdulje karencije koja je u sažetku opisa svojstava proizvoda navedena za bilo koju akvatičnu vrstu, pomnožene s faktorom 1,5 i izražene u stupanj-danima;
ako je proizvod odobren za kopnene životinjske vrste koje se koriste za proizvodnju hrane, najdulje karencije koja je u sažetku opisa svojstava proizvoda navedena za bilo koju životinjsku vrstu koja se koristi za proizvodnju hrane, pomnožene s faktorom 50 i izražene u stupanj-danima, ali ne dulje od 500 stupanj-dana;
500 stupanj-dana ako proizvod nije odobren za primjenu na životinjskim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane;
25 stupanj-dana ako je najdulja karencija za bilo koju životinjsku vrstu jednaka nula.
Članak 116.
Zdravstvena situacija
Odstupajući od članka 106. stavka 1., nadležno tijelo može na svojem državnom području dopustiti primjenu veterinarsko-medicinskih proizvoda koji nisu odobreni u toj državi članici ako to zahtijeva situacija u pogledu zdravlja životinja ili javnog zdravlja te ako je stavljanje u promet tih veterinarsko-medicinskih proizvoda odobreno u drugoj državi članici.
Članak 117.
Prikupljanje i zbrinjavanje otpada od veterinarsko-medicinskih proizvoda
Države članice osiguravaju da su uspostavljeni odgovarajući sustavi za prikupljanje i zbrinjavanje otpada od veterinarsko-medicinskih proizvoda.
Članak 118.
Životinje ili proizvodi životinjskog podrijetla koji se uvoze u Uniju
Članak 119.
Oglašavanje veterinarsko-medicinskih proizvoda
Članak 120.
Oglašavanje veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se izdaju na veterinarski recept
Oglašavanje veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se u skladu s člankom 34. izdaju na veterinarski recept dopušteno je samo ako je usmjereno isključivo na sljedeće osobe:
veterinare;
osobe koje u skladu s nacionalnim pravom imaju dopuštenje za opskrbu veterinarsko-medicinskim proizvodima.
Odstupajući od stavka 1. ovog članka, država članica može dopustiti oglašavanje veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se u skladu s člankom 34. izdaju na veterinarski recept usmjereno na profesionalne držatelje životinja ako su ispunjeni sljedeći uvjeti:
oglašavanje je ograničeno na imunološke veterinarsko-medicinske proizvode;
oglašavanje sadržava izričit poziv profesionalnim držateljima životinja da se o imunološkom veterinarsko-medicinskom proizvodu savjetuju s veterinarom.
Članak 121.
Promidžba proizvoda za primjenu kod životinja
Članak 122.
Provedba odredaba o oglašavanju
Države članice mogu utvrditi sve postupke koje smatraju potrebnima za provedbu članaka 119., 120. i 121.
POGLAVLJE VIII.
INSPEKCIJSKI PREGLEDI I KONTROLE
Članak 123.
Kontrole
Nadležna tijela provode kontrole sljedećih osoba:
proizvođača i uvoznika veterinarsko-medicinskih proizvoda i djelatnih tvari;
distributera djelatnih tvari;
nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
nositelja odobrenja za promet na veliko;
trgovaca na malo;
vlasnika i držatelja životinja koje se koriste za proizvodnju hrane;
veterinara;
nositelja registracije za homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode;
nositelja odobrenja za veterinarsko-medicinske proizvode iz članka 5. stavka 6.; i
svih drugih osoba koje podliježu obvezama na temelju ove Uredbe.
Kontrole koje se temelje na riziku iz stavka 2. provode nadležna tijela, uzimajući u obzir barem:
intrinzični rizik povezan s aktivnostima osoba iz stavka 1. i mjestom odvijanja njihovih aktivnosti;
podatke o rezultatima prethodnih kontrola provedenih nad osobama iz stavka 1. i njihovoj dosadašnjoj usklađenosti;
sve druge informacije koje bi mogle upućivati na neusklađenost;
moguće posljedice neusklađenosti za javno zdravlje, zdravlje životinja, dobrobit životinja i okoliš.
U okviru kontrola mogu se provoditi i inspekcijski pregledi. Takvi inspekcijski pregledi mogu biti nenajavljeni. Tijekom tih inspekcijskih pregleda predstavnici nadležnog tijela ovlašteni su barem:
pregledavati poslovne prostore, opremu, prijevozna sredstva, evidenciju, dokumente i sustave povezane s ciljem inspekcijskog pregleda;
pregledavati i uzimati uzorke radi njihova podnošenja na neovisnu analizu od strane službenog laboratorija za kontrolu lijekova ili laboratorija koji je za tu svrhu odredila država članica;
dokumentirati sve dokaze koje predstavnici smatraju potrebnima;
provoditi te iste kontrole nad svim stranama koje zadaće predviđene na temelju ove Uredbe obavljaju zajedno a osobama iz stavka 1., odnosno za njih ili u njihovo ime.
Članak 124.
Revizije koje provodi Komisija
Komisija može provoditi revizije u državama članicama nad njihovim nadležnim tijelima u svrhu potvrđivanja primjerenosti kontrola koje provode ta nadležna tijela. Takve se revizije koordiniraju s relevantnom državom članicom i provode se na način kojim se izbjegava nepotrebno administrativno opterećenje.
Nakon svake revizije Komisija sastavlja izvješće koje prema potrebi sadržava preporuke relevantnoj državi članici. Komisija nacrt izvješća šalje nadležnom tijelu kako bi ono podnijelo primjedbe i te primjedbe uzima u obzir prilikom sastavljanja konačnog izvješća. Komisija javno objavljuje konačno izvješće zajedno s dostavljenim primjedbama.
Članak 125.
Potvrda o prikladnosti
Kako bi provjerilo jesu li podaci podneseni za dobivanje potvrde o prikladnosti u skladu s monografijama Europske farmakopeje, tijelo za standardizaciju nomenklatura i normi kakvoće u smislu Konvencije o izradi Europske farmakopeje prihvaćene Odlukom Vijeća 94/358/EZ ( 9 ) (Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb („EDQM”)) može zatražiti od Komisije ili Agencije da zatraži inspekcijski pregled od strane nadležnog tijela ako je dotični ishodišni materijal predmet monografije Europske farmakopeje.
Članak 126.
Posebna pravila o inspekcijskim pregledima koji se odnose na farmakovigilanciju
Članak 127.
Dokaz o kakvoći proizvoda za veterinarsko-medicinske proizvode
Članak 128.
Poseban dokaz o kakvoći proizvoda za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode
Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode odobrene prema centraliziranom postupku popis ispitivanja koja treba ponoviti laboratorij za kontrolu može se smanjiti samo uz suglasnost Agencije.
POGLAVLJE IX.
OGRANIČENJA I SANKCIJE
Članak 129.
Privremene sigurnosne mjere ograničenja
Nadležna tijela i, u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda odobrenih prema centraliziranom postupku, Komisija mogu, u slučaju rizika za javno zdravlje ili zdravlje životinja ili za okoliš koji zahtijeva hitno djelovanje, nositelju odobrenja za stavljanje u promet i drugim osobama koje podliježu obvezama na temelju ove Uredbe odrediti privremene sigurnosne mjere ograničenja. Te privremene sigurnosne mjere ograničenja mogu uključivati:
ograničenje opskrbe veterinarsko-medicinskog proizvoda na zahtjev nadležnog tijela ili, ako je riječ o veterinarsko-medicinskim proizvodima odobrenima prema centraliziranom postupku, i na zahtjev Komisije upućen nadležnom tijelu;
ograničenje primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda na zahtjev nadležnog tijela ili, ako je riječ o veterinarsko-medicinskim proizvodima odobrenima prema centraliziranom postupku, i na zahtjev Komisije upućen nadležnom tijelu;
suspenzija odobrenja za stavljanje u promet od strane nadležnog tijela koje je to odobrenje izdalo ili, ako je riječ o veterinarsko-medicinskim proizvodima odobrenima prema centraliziranom postupku, od strane Komisije.
Članak 130.
Suspenzija, ukidanje ili izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet
Nadležno tijelo ili, u slučaju odobrenja za stavljanje u promet izdanih prema centraliziranom postupku, Komisija može suspendirati ili ukinuti odobrenje za stavljanje u promet ili tražiti od nositelja odobrenja za stavljanje u promet da podnese zahtjev za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje u promet, ovisno o slučaju, zbog jednog ili više sljedećih razloga:
nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne ispunjava zahtjeve utvrđene u članku 58.;
nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne ispunjava zahtjeve utvrđene u članku 127.;
farmakovigilancijski sustav uspostavljen u skladu s člankom 77. stavkom 1. je neadekvatan;
nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne ispunjava svoje obveze utvrđene u članku 77.;
kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju ne ispunjava svoje zadaće kako je utvrđeno u članku 78.
Nakon mišljenja Agencije Komisija prema potrebi donosi privremene mjere koje se odmah primjenjuju. Komisija provedbenim aktima donosi konačnu odluku. Ti se provedbeni akti donose u skladu s postupkom ispitivanja iz članka 145. stavka 2.
Članak 131.
Suspenzija ili ukidanje odobrenja za promet na veliko
U slučaju neusklađenosti sa zahtjevima utvrđenima u članku 101., osim onih navedenih u stavku 3. tog članka, nadležno tijelo može, ne dovodeći u pitanje druge odgovarajuće mjere na temelju nacionalnog prava, poduzeti jednu od sljedećih mjera ili više njih:
suspendirati odobrenje za promet na veliko;
suspendirati odobrenje za promet na veliko za jednu ili više kategorija veterinarsko-medicinskih proizvoda;
ukinuti odobrenje za promet na veliko za jednu ili više kategorija veterinarsko-medicinskih proizvoda.
Članak 132.
Brisanje uvoznika, proizvođača i distributera djelatnih tvari iz baze podataka o proizvodnji i prometu na veliko
U slučaju neusklađenosti uvoznika, proizvođača i distributera djelatnih tvari sa zahtjevima utvrđenima u članku 95. nadležno tijelo te uvoznike, proizvođače i distributere briše, privremeno ili konačno, iz baze podataka o proizvodnji i prometu na veliko.
Članak 133.
Suspenzija ili ukidanje odobrenja za proizvodnju
U slučaju neusklađenosti sa zahtjevima utvrđenima u članku 93. nadležno tijelo, ne dovodeći u pitanje druge odgovarajuće mjere na temelju nacionalnog prava, poduzima jednu od sljedećih mjera ili više njih:
suspendira proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda;
suspendira uvoz veterinarsko-medicinskih proizvoda iz trećih zemalja;
suspendira ili ukida odobrenje za proizvodnju jednog farmaceutskog oblika ili više njih;
suspendira ili ukida odobrenje za proizvodnju za jednu aktivnost ili više njih na jednom mjestu proizvodnje ili na više njih.
Članak 134.
Zabrana opskrbe veterinarsko-medicinskih proizvoda
U slučaju rizika za javno zdravlje ili zdravlje životinja ili za okoliš nadležno tijelo ili, u slučaju veterinarsko medicinskih proizvoda odobrenih prema centraliziranom postupku, Komisija zabranjuje opskrbu veterinarsko-medicinskog proizvoda i zahtijeva od nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili dobavljača da veterinarsko-medicinski proizvod prestane isporučivati ili da ga opozove iz prometa ako je ispunjen bilo koji od sljedećih uvjeta:
omjer koristi i rizika veterinarsko-medicinskog proizvoda više nije pozitivan;
kvalitativni ili kvantitativni sastav veterinarsko-medicinskog proizvoda ne odgovara onom koji je naveden u sažetku opisa svojstava proizvoda iz članka 35.;
preporučena karencija je nedostatna da bi se osigurala sigurnost hrane;
kontrolna ispitivanja iz članka 127. stavka 1. nisu provedena; ili
neispravno označivanje moglo bi dovesti do ozbiljnog rizika za zdravlje životinja ili javno zdravlje.
Članak 135.
Sankcije koje izriču države članice
Države članice do 28. siječnja 2022. obavješćuju Komisiju o tim pravilima i tim mjerama te je bez odgode obavješćuju o svim naknadnim izmjenama koje na njih utječu.
Članak 136.
Financijske sankcije koje Komisija izriče nositeljima odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda odobrenih prema centraliziranom postupku
Komisija može, u mjeri u kojoj je to posebno predviđeno u delegiranim aktima iz stavka 7. točke (b), izreći financijske sankcije iz stavka 1. i pravnom subjektu ili pravnim subjektima koji nisu nositelj odobrenja za stavljanje u promet, pod uvjetom da su ti subjekti dio istoga gospodarskog subjekta kao nositelj odobrenja za stavljanje u promet i pod uvjetom da su takvi drugi pravni subjekti:
imali odlučujući utjecaj na nositelja odobrenja za stavljanje u promet; ili
sudjelovali u takvom neispunjavanju obveze od strane nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili su takvo neispunjavanje mogli spriječiti.
Za potrebe stavka 1. Komisija u obzir uzima i:
svaki postupak zbog povrede koji je protiv istog nositelja odobrenja za stavljanje u promet pokrenula država članica na temelju iste pravne osnove i istih činjenica; i
sve sankcije, uključujući financijske sankcije, koje su već izrečene istom nositelju odobrenja za stavljanje u promet na temelju iste pravne osnove i istih činjenica.
Ako nositelj odobrenja za stavljanje u promet nastavi s neispunjavanjem svojih obveza iz stavka 1., Komisija može donijeti odluku kojom izriče periodične penale po danu u iznosu od najviše 2,5 % prosječnog dnevnog prihoda u Uniji nositelja odobrenja za stavljanje u promet u poslovnoj godini koja prethodi datumu te odluke.
Periodični penali mogu se izreći za razdoblje koje traje od datuma priopćenja relevantne odluke Komisije do okončanja neispunjavanja obveza od strane nositelja odobrenja za stavljanje u promet, kako je navedeno u stavku 1.
Komisija donosi delegirane akte u skladu s člankom 147. radi dopune ove Uredbe utvrđivanjem:
postupaka koje Komisija treba primjenjivati kod izricanja novčanih kazni ili periodičnih penala, uključujući pravila o pokretanju postupka, istražnim mjerama, pravu na obranu, pristupu dokumentaciji, pravnom zastupanju i povjerljivosti;
dodatnih detaljnih pravila o izricanju financijskih sankcija od strane Komisije pravnim subjektima koji nisu nositelj odobrenja za stavljanje u promet;
pravila o trajanju postupka i rokovima zastare;
elemenata koje Komisija treba uzeti u obzir pri određivanju visine novčanih kazni i periodičnih penala i njihovu izricanju, kao i uvjeta i načina njihove naplate.
POGLAVLJE X.
REGULATORNA MREŽA
Članak 137.
Nadležna tijela
Članak 138.
Znanstveno mišljenje za međunarodne organizacije za zdravlje životinja
Članak 139.
Odbor za veterinarsko-medicinske proizvode
Odbor utvrđuje svoj poslovnik. U tom se poslovniku posebno utvrđuju:
postupci za imenovanje i zamjenu predsjednika;
imenovanje članova radnih skupina ili znanstveno-savjetodavnih skupina na temelju popisa ovlaštenih stručnjaka iz članka 62. stavka 2. drugog podstavka Uredbe (EZ) br. 726/2004 te postupci savjetovanja s radnim skupinama i znanstveno-savjetodavnim skupinama;
postupak za hitno donošenje mišljenja, posebno u pogledu odredbi ove Uredbe o nadzoru tržišta i farmakovigilanciji.
Poslovnik stupa na snagu nakon primitka pozitivnog mišljenja Komisije i Upravnog odbora Agencije.
Članak 140.
Članovi Odbora
Članak 141.
Zadaće Odbora
Odbor ima sljedeće zadaće:
izvršava zadaće koje su mu dodijeljene ovom Uredbom i Uredbom (EZ) br. 726/2004;
priprema znanstvena mišljenja Agencije o pitanjima koja se odnose na ocjenjivanje i primjenu veterinarsko-medicinskih proizvoda;
priprema mišljenja o znanstvenim pitanjima koja se odnose na ocjenjivanje i primjenu veterinarsko-medicinskih proizvoda na zahtjev izvršnog direktora Agencije ili Komisije;
priprema mišljenja Agencije o pitanjima koja se odnose na prihvatljivost zahtjeva podnesenih u skladu s centraliziranim postupkom te o izdavanju, izmjeni, suspendiranju ili ukidanju odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda odobrenih prema centraliziranom postupku;
s dužnom pažnjom uzima u obzir sve zahtjeve država članica za izdavanje znanstvenih mišljenja;
daje smjernice o važnim pitanjima opće znanstvene prirode;
daje znanstveno mišljenje, u kontekstu suradnje sa Svjetskom organizacijom za zdravlje životinja, u pogledu ocjenjivanja određenih veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih isključivo tržištima izvan Unije.
pruža savjete o najvećim dopuštenim količinama rezidua veterinarsko-medicinskih proizvoda i biocidnih proizvoda koji se primjenjuju u tradicionalnom uzgoju životinja koje su prihvatljive u hrani životinjskog podrijetla u skladu s Uredbom (EZ) br. 470/2009;
pruža znanstvene savjete o primjeni antimikrobnih sredstava i antiparazitika kod životinja kako bi se najmanju moguću mjeru smanjila pojava rezistencije u Uniji, te ažurira taj savjet prema potrebi;
državama članicama pruža objektivna znanstvena mišljenja o pitanjima koja su upućena Odboru.
Članak 142.
Koordinacijska skupina za uzajamno priznavanje i decentralizirani postupak za veterinarsko-medicinske proizvode
Članak 143.
Članovi koordinacijske skupine
Članak 144.
Zadaće koordinacijske skupine
Koordinacijska skupina ima sljedeće zadaće:
razmatra pitanja koja se odnose na uzajamno priznavanje i decentralizirani postupak;
razmatra savjete radne skupine za farmakovigilanciju u okviru Odbora u pogledu mjera za upravljanje rizikom u farmakovigilanciji povezanih s veterinarsko-medicinskim proizvodima odobrenima u državama članicama i prema potrebi izdaje preporuke državama članicama i nositeljima odobrenja za stavljanje u promet;
razmatra pitanja koja se odnose na izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje u promet koja su izdale države članice;
daje preporuke državama članicama o tome treba li određeni veterinarsko-medicinski proizvod ili skupinu veterinarsko-medicinskih proizvoda smatrati veterinarsko-medicinskim proizvodom obuhvaćenim područjem primjene ove Uredbe;
koordinira odabir vodećeg tijela nadležnog za ocjenjivanje rezultata postupka upravljanja signalima iz članka 81. stavka 4.;
sastavlja i objavljuje godišnji popis referentnih veterinarsko-medicinskih proizvoda koji podliježu usklađivanju sažetaka opisa svojstava proizvoda u skladu s člankom 70. stavkom 3.
POGLAVLJE XI.
ZAJEDNIČKE I POSTUPOVNE ODREDBE
Članak 145.
Stalni obor za veterinarsko-medicinske proizvode
Članak 146.
Izmjene Priloga II.
Članak 147.
Izvršavanje delegiranja ovlasti
Članak 148.
Zaštita podataka
POGLAVLJE XII.
PRIJELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE
Članak 149.
Stavljanje izvan snage
Direktiva 2001/82/EZ stavlja se izvan snage.
Upućivanja na direktivu stavljenu izvan snage smatraju se upućivanjima na ovu Uredbu i čitaju se u skladu s korelacijskom tablicom u Prilogu IV.
Članak 150.
Odnos prema drugim aktima Unije
Članak 151.
Prethodni zahtjevi
Članak 152.
Postojeći veterinarsko-medicinski proizvodi, odobrenja za stavljanje u promet i registracije
Prvi podstavak ovog stavka ne primjenjuje se na odobrenja za stavljanje u promet antimikrobnih veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju antimikrobike namijenjene isključivo za liječenje ljudi u skladu s provedbenim aktima iz članka 37. stavka 5.
Članak 153.
Prijelazne odredbe u vezi s delegiranim i provedbenim aktima
Pri donošenju delegiranih i provedbenih akata iz ovog članka Komisija omogućuje dovoljno vremena između njihova donošenja i početka njihove primjene.
Članak 154.
Uspostava farmakovigilancijske baze podataka te baze podataka o proizvodnji i prometu na veliko
Ne dovodeći u pitanje datum početka primjene ove Uredbe, Agencija u suradnji s državama članicama i Komisijom u skladu s člankom 74. odnosno člankom 91. osigurava uspostavu farmakovigilancijske baze podataka te baze podataka o proizvodnji i prometu na veliko najkasnije do 28. siječnja 2022.
Članak 155.
Početni doprinos nadležnih tijela bazi podataka o proizvodima
Nadležna tijela najkasnije do 28. siječnja 2022. elektroničkim putem podnose Agenciji informacije o svim veterinarsko-medicinskim proizvodima koji su u tom trenutku odobreni u njihovoj državi članici, koristeći se pritom formatom iz članka 55. stavka 3. točke (a).
Članak 156.
Preispitivanje pravila za procjenu rizika za okoliš
Komisija do 28. siječnja 2022. Europskom parlamentu i Vijeću podnosi izvješće o studiji izvedivosti sustava preispitivanja na temelju djelatnih tvari („monografije”) i ostalih potencijalnih alternativa za procjenu rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi, kojem se prema potrebi prilaže zakonodavni prijedlog.
Članak 157.
Izvješće Komisije o tradicionalnim biljnim proizvodima koji se koriste za liječenje životinja
Komisija do 29. siječnja 2027. podnosi izvješće Europskom parlamentu i Vijeću o tradicionalnim biljnim proizvodima koji se koriste za liječenje životinja u Uniji. Prema potrebi, Komisija priprema zakonodavni prijedlog radi uvođenja pojednostavljenog sustava za registraciju tradicionalnih biljnih proizvoda koji se koriste za liječenje životinja.
Države članice Komisiji dostavljaju informacije o takvim tradicionalnim biljnim proizvodima na svojem državnom području.
Članak 158.
Preispitivanje mjera u pogledu životinja vrste kopitara
Komisija najkasnije 29. siječnja 2025. Europskom parlamentu i Vijeću podnosi izvješće o svojoj procjeni situacije u pogledu liječenja životinja vrste kopitara proizvodima i njihova isključivanja iz prehrambenog lanca, među ostalim u vezi s uvozom životinja vrste kopitara iz trećih zemalja, koje obuhvaća i sve odgovarajuće mjere Komisije, posebno uzimajući u obzir javno zdravlje, dobrobit životinja, rizike od prijevare i ravnopravne uvjete tržišnog natjecanja u odnosu na treće zemlje.
Članak 159.
Prijelazne odredbe koje se odnose na određene potvrde o dobroj proizvođačkoj praksi
Ne dovodeći u pitanje datum početka primjene ove Uredbe, obveze koje se odnose na potvrde o dobroj proizvođačkoj praksi za inaktivirane imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se proizvode od patogena i antigena dobivenih od životinje ili životinja u epidemiološkoj jedinici i koji se koriste za liječenje te životinje ili tih životinja u istoj epidemiološkoj jedinici ili za liječenje životinje ili životinja u jedinici koja ima potvrđenu epidemiološku vezu, počinju se primjenjivati tek od datuma početka primjene provedbenih akata kojima se utvrđuju posebne mjere u pogledu dobre proizvođačke prakse za te veterinarsko-medicinske proizvode iz članka 93. stavka 2.
Članak 160.
Stupanje na snagu i primjena
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Primjenjuje se od 28. siječnja 2022.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
PRILOG I.
INFORMACIJE IZ ČLANKA 8. STAVKA 1. TOČKE (A).
1. Pravna osnova za zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet
2. Podnositelj zahtjeva
2.1 Naziv ili naziv trgovačkog društva i stalna adresa ili registrirano sjedište podnositelja zahtjeva
2.2 Naziv ili naziv trgovačkog društva i stalna adresa ili registrirano sjedište proizvođača ili uvoznika gotovog veterinarsko-medicinskog proizvoda te naziv ili naziv trgovačkog društva i stalna adresa ili registrirano sjedište proizvođača djelatnih tvari
2.3 Naziv i adresa mjesta na kojima se odvijaju različite faze proizvodnje, uvoza, kontrole i puštanja serije u promet
3. Identifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda
3.1 Naziv veterinarsko-medicinskog proizvoda i oznaka prema Anatomsko-terapijsko-kemijskoj klasifikaciji (ATC klasifikacija veterinarsko-medicinskih proizvoda)
3.2 Djelatne tvari i, ako je primjenjivo, razrjeđivači
3.3 Jačina ili, u slučaju imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, biološka aktivnost, potencija ili titar
3.4 Farmaceutski oblik
3.5 Put primjene
3.6 Ciljne vrste
4. Informacije o proizvodnji i farmakovigilancijski podaci
4.1 Dokaz o odobrenju za proizvodnju ili potvrda o dobroj proizvođačkoj praksi
4.2 Referentni broj glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu
5. Informacije o veterinarsko-medicinskom proizvodu
5.1 Predloženi sažetak opisa svojstava proizvoda koji je sastavljen u skladu s člankom 35.
5.2 Opis konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući pakiranje i označivanje
5.3 Predloženi tekst s informacijama koje je potrebno navesti na unutarnjem pakiranju, vanjskom pakiranju i uputi o proizvodu u skladu s člancima od 10. do 16.
6. Ostale informacije
6.1 Popis zemalja u kojima je izdano ili ukinuto odobrenje za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda
6.2 Preslike svih sažetaka opisa svojstava proizvoda koji su uključeni u uvjete odobrenja za stavljanje u promet koja su izdale države članice
6.3 Popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen
6.4 Popis država članica u kojima se veterinarsko-medicinski proizvod treba staviti u promet
6.5 Kritička izvješća stručnjaka o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.
PRILOG II.
ZAHTJEVI IZ ČLANKA 8. STAVKA 1. TOČKE (B) ( *1 )
UVOD I OPĆA NAČELA
1. Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članaka od 12. do 13.d podnose se u skladu sa zahtjevima iz ovog Priloga te se njima u obzir uzimaju smjernice koje je Komisija objavila u Pravilima o lijekovima u Europskoj uniji, svezak 6 B, Obavijest podnositeljima zahtjeva, Veterinarsko-medicinski proizvodi, Izgled i sadržaj dokumentacije.
2. Pri prikupljanju dokumentacije za podnošenje zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnositelji u obzir uzimaju i aktualne spoznaje u području veterinarske medicine i znanstvene smjernice koje se odnose na kakvoću, neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskih proizvoda koje je objavila Europska agencija za lijekove (Agencija) te ostale farmaceutske smjernice Zajednice koje je Komisija objavila u različitim svescima Pravila o lijekovima u Europskoj uniji.
3. Za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, u pogledu (farmaceutskog) dijela dokumentacije o kakvoći (fizikalno-kemijska, biološka i mikrobiološka ispitivanja) primjenjive su sve relevantne monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, u pogledu dijelova dokumentacije o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti, primjenjive su sve relevantne monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje.
4. Proizvodni proces mora biti u skladu sa zahtjevima Direktive Komisije 91/412/EEZ ( 14 ) o utvrđivanju načela i smjernica dobre proizvodne prakse za veterinarsko-medicinske proizvode te s načelima i smjernicama Dobre proizvodne prakse koje je Komisija objavila u svesku 4. Pravila o lijekovima u Europskoj uniji.
5. U zahtjev se uključuju sve informacije relevantne za ocjenjivanje dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, bili oni povoljni ili nepovoljni za proizvod. Osobito se navode svi relevantni detalji o svim nepotpunim ili nedovršenim testiranjima ili ispitivanjima u vezi s veterinarsko-medicinskim proizvodom.
6. Farmakološka i toksikološka ispitivanja te ispitivanja na rezidue i ispitivanja neškodljivosti provode se u skladu s odredbama o dobroj laboratorijskoj praksi utvrđenima u Direktivi 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 15 ) i Direktivi 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 16 ).
7. Države članice osiguravaju da se svi pokusi na životinjama provode u skladu s Direktivom Vijeća 86/609/EEZ ( 17 ).
8. Kako bi se pratila ocjena rizika i koristi, nadležnom tijelu dostavljaju se sve nove informacije koje nisu u izvornom zahtjevu i svi farmakovigilancijski podaci. Nakon izdavanja odobrenja za stavljanje u promet svaka promjena sadržaja dokumentacije dostavlja se nadležnim tijelima u skladu s uredbama Komisije (EZ) br. 1084/2003 ( 18 ) ili (EZ) br. 1085/2003 ( 19 ) za veterinarsko-medicinske proizvode odobrene na temelju članka 1. svake od tih uredbi.
9. U dokumentaciji se navodi procjena rizika za okoliš povezana s puštanjem u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme (GMO) u smislu članka 2. Direktive 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 20 ) ili se od njih sastoje. Informacije se predstavljaju u skladu s odredbama Direktive 2001/18/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća ( 21 ), uzimajući u obzir smjernice koje je objavila Komisija.
10. Kad je riječ o zahtjevima za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni za životinjske vrste i indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, može se primijeniti fleksibilniji pristup. U takvim bi slučajevima u obzir trebalo uzeti relevantne znanstvene smjernice i/ili znanstveno mišljenje.
Ovaj je Prilog podijeljen na četiri glave.
GLAVA I.
Zahtjevi za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda
Sljedeći zahtjevi primjenjuju se na veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ako nije drukčije utvrđeno u glavi III.
DIO 1.
Sažetak dokumentacije
A. ADMINISTRATIVNE INFORMACIJE
Za identifikaciju veterinarsko-medicinskog proizvoda na koji se zahtjev odnosi navodi se njegov naziv i naziv djelatnih tvari, kao i jačina, farmaceutski oblik, put i način primjene (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (f) Direktive) i opis konačnog izgleda proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i uputu o proizvodu (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (l) Direktive).
Navode se ime i adresa podnositelja zahtjeva, ime i adresa proizvođača te mjesta na kojima se odvijaju različite faze proizvodnje, testiranja i puštanja u promet (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača odnosno proizvođače djelatnih tvari) i, ako je to relevantno, ime i adresa uvoznika.
Podnositelj zahtjeva navodi broj i naslove svezaka dokumentacije koja je priložena zahtjevu te naznačuje koji su uzorci priloženi, ako ih ima.
Uz administrativne informacije prilaže se i dokument kojim se dokazuje da proizvođač ima odobrenje za proizvodnju dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, kako je utvrđeno člankom 44., kao i popis zemalja u kojima je odobrenje izdano, preslike sažetaka opisa svojstava proizvoda u skladu s člankom 14. koji su odobrile države članice te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.
B. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA O PROIZVODU
Podnositelj zahtjeva predlaže sažetak opisa svojstava proizvoda u skladu s člankom 14. ove Direktive.
U skladu s glavom V. ove Direktive podnosi se prijedlog teksta za unutarnje i vanjsko pakiranje, zajedno s uputom o proizvodu ako je ona obvezna prema članku 61. Nadalje, podnositelj zahtjeva dostavlja jedan ili više uzoraka ili oglednih primjeraka konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda na barem jednom od službenih jezika Europske unije; ogledni primjerak može se predati u crno-bijelom obliku i elektronički ako je nadležno tijelo to prethodno odobrilo.
C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI
U skladu s člankom 12. stavkom 3. dostavljaju se detaljni i kritički sažeci rezultata farmaceutskih ispitivanja (fizikalno-kemijskih, bioloških ili mikrobioloških), ispitivanja neškodljivosti te ispitivanja na rezidue, pretkliničkih i kliničkih ispitivanja i testiranja kojima se procjenjuju potencijalni rizici veterinarsko-medicinskog proizvoda za okoliš.
Svaki detaljan i kritički sažetak sastavlja se vodeći računa o znanstvenim spoznajama u trenutku podnošenja zahtjeva. Sažeci sadržavaju ocjenu raznih testiranja i ispitivanja, koja čine dokumentaciju odobrenja za stavljanje u promet i obuhvaćaju sve stavke koje su važne za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda. Sadržavaju detaljne rezultate podnesenih testiranja i ispitivanja te točne bibliografske bilješke.
Svi važni podaci u sažetom se obliku navode u dodatku, i kadgod je to moguće u obliku tablice ili grafikona. Detaljni i kritički sažeci i dodaci sadržavaju točna upućivanja na informacije koje se nalaze u glavnoj dokumentaciji.
Detaljni i kritički sažeci trebaju se potpisati i datirati, a potrebno je priložiti i informacije o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno navesti u kojem su poslovnom odnosu autor i podnositelj zahtjeva.
Ako je djelatna tvar uključena u lijek za humanu primjenu koji je odobren u skladu sa zahtjevima Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 22 ), sveukupni sažetak o kakvoći predviđen modulom 2. odjeljkom 2.3. tog priloga može zamijeniti sažetak u pogledu dokumentacije koja se odnosi na djelatnu tvar ili lijek, ovisno o slučaju.
Ako je nadležno tijelo javno objavilo da kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci o gotovom proizvodu smiju biti uključeni u dokumentaciju isključivo u obliku zajedničkog tehničkog dokumenta (CTD), detaljni i kritički sažetak o rezultatima farmaceutskih testova može se prikazati u formatu sveukupnog sažetka o kakvoći.
U slučaju podnošenja zahtjeva za životinjske vrste ili za indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, format sveukupnog sažetka o kakvoći može se koristiti bez prethodne suglasnosti nadležnih tijela.
DIO 2.
Farmaceutski podaci (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci (kakvoća))
Temeljna načela i zahtjevi
Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) prve alineje podnose se u skladu sa zahtjevima navedenima u nastavku.
Farmaceutski podaci (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) za djelatne tvari i za gotov veterinarsko-medicinski proizvod obuhvaćaju informacije o proizvodnom procesu, karakterizaciji i značajkama, postupcima i zahtjevima za kontrolu kakvoće, stabilnosti, kao i opis sastava, razvoja i izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Primjenjive su sve monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje ili, u njihovu nedostatku, farmakopeje neke od država članica.
Svi postupci ispitivanja moraju zadovoljavati kriterije za analizu i kontrolu kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i u obzir bi trebali uzeti utvrđene smjernice i zahtjeve. Potrebno je priložiti rezultate validacijskih ispitivanja.
Svi postupci ispitivanja opisuju se s dostatno preciznih pojedinosti da bi se mogli ponoviti u kontrolnim ispitivanjima, koja se provode na zahtjev nadležnog tijela; do u primjerene potankosti se opisuje sva posebna oprema ili aparat koja bi se mogla koristiti, s po mogućnosti priloženim dijagramom. Uz formule laboratorijskih reagensa prema potrebi se opisuje metoda pripreme. U slučaju postupaka ispitivanja uključenih u Europsku farmakopeju ili farmakopeju neke od država članica, ovaj se opis može zamijeniti detaljnim upućivanjem na dotičnu farmakopeju.
Ako je to relevantno, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se trebaju detaljno identificirati i opisati.
U slučajevima u kojima je djelatna tvar uključena u lijek za humanu primjenu odobren u skladu s odredbama Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ, kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci predviđeni modulom 3. te direktive mogu zamijeniti dokumentaciju koja se odnosi na djelatnu tvar ili gotovi lijek, ovisno o slučaju.
Kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci za djelatnu tvar ili gotovi lijek mogu se uključiti u dokumentaciju u CTD formatu samo ako je nadležno tijelo javno najavilo tu mogućnost.
U slučaju bilo kakve primjene za životinjske vrste ili za indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, CTD format može se slijediti bez prethodne suglasnosti nadležnih tijela.
A. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI PODACI O SASTOJCIMA
1. Kvalitativni podaci
„Kvalitativni podaci” svih sastojaka proizvoda znači oznaka ili opis:
Ti se podaci dopunjuju svim relevantnim podacima koji se odnose na unutarnje pakiranje i, ako je to relevantno, sekundarno pakiranje te, ako je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o napravama s kojima se proizvod koristi ili daje i koji se dostavlja s proizvodom.
2. Uobičajena terminologija
Uobičajena terminologija koja se treba upotrebljavati za opis sastojaka veterinarsko-medicinskih proizvoda, neovisno o primjeni ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c), jest:
3. Kvantitativni podaci
3.1 Kako bi se za sve djelatne tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda dali „kvantitativni podaci”, potrebno je, ovisno o farmaceutskom obliku, navesti masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici mase ili volumena, i to od svake djelatne tvari.
Jedinice biološke aktivnosti koriste se za tvari koje se kemijski ne mogu definirati. Ako je Svjetska zdravstvena organizacija definirala međunarodnu jedinicu biološke aktivnosti, tada se ona koristi. Ako međunarodna jedinica nije definirana, jedinice biološke aktivnosti izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislenu informaciju o aktivnosti tvari koristeći, ako je to primjenjivo, jedinice Europske farmakopeje.
Kadgod je to moguće navodi se biološka aktivnost po jedinici mase ili volumena. Te se informacije dopunjuju:
3.2 Djelatne tvari zastupljene u obliku spojeva ili derivata opisuju se kvantitativno prema njihovoj ukupnoj masi, a ako je to nužno ili relevantno, prema masi aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule.
3.3 Za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatnu tvar koja je prvi put predmet zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u bilo kojoj državi članici, sistematski se u obliku mase aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule izražava kvantitativna izjava o djelatnoj tvari koja je sol ili hidrat. Svi kasnije odobreni veterinarsko-medicinski proizvodi u državama članicama za istu djelatnu tvar trebaju kvantitativni sastav imati naveden na isti način.
4. Farmaceutski razvoj
Potrebno je osigurati objašnjenje s obzirom na izbor sastava, sastojaka, unutarnjeg pakiranja, mogućeg vanjskog pakiranja ako je to relevantno, namijenjenu ulogu pomoćnih tvari u gotovom proizvodu i metodu proizvodnje gotovog proizvoda. Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o farmaceutskom razvoju. Potrebno je navesti i dotrajalost, uz obrazloženje. Mikrobiološka svojstva (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) te upute za uporabu trebaju biti dokazano primjerene za namijenjenu uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda kako je navedeno u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet.
B. OPIS METODE PROIZVODNJE
Navodi se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili pogona uključenog u proizvodnju i ispitivanje.
Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (d) prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da daje zadovoljavajući pregled naravi korištenih postupaka.
U tu svrhu opis metode proizvodnje uključuje barem:
C. KONTROLA ISHODIŠNIH MATERIJALA
1. Opći zahtjevi
Za potrebe ovog stavka, ‚ishodišni materijali’ znači svi sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda i, ako je to nužno, njegova spremnika uključujući zatvarač, kako je navedeno u gornjem odjeljku A točki 1.
Dokumentacija uključuje specifikacije i informacije o ispitivanjima koja se trebaju provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala.
Rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala moraju se navesti u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. Primjena ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji mora se opravdavati dokazom o tome da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće.
Ako Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb za neki ishodišni materijal, djelatnu tvar ili pomoćnu tvar izdaje potvrdu o prikladnosti, ta potvrda sadržava upućivanje na relevantnu monografiju Europske farmakopeje.
Ako se upućuje na potvrdu o prikladnosti, proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva daje jamstva da proizvodni proces od trenutka kada je Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb izdala potvrdu o prikladnosti nije modificiran.
Kako bi se dokazala sukladnost s utvrđenim specifikacijama, prilažu se potvrde o analizi za ishodišne materijale.
1.1 Djelatne tvari
Navodi se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili objekta koji su uključeni u proizvodnju i ispitivanje djelatnih tvari.
Za dobro definiranu djelatnu tvar, proizvođač djelatne tvari ili podnositelj zahtjeva mogu dogovoriti da proizvođač djelatne tvari sljedeće podatke u odvojenom dokumentu dostavi izravno nadležnim tijelima kao glavni spis za djelatnu tvar:
detaljni opis proizvodnog procesa;
opis kontrole kakvoće tijekom proizvodnje;
opis validacije procesa.
U tom slučaju proizvođač međutim podnositelju zahtjeva pruža sve podatke koji bi mu mogli biti nužni za preuzimanje odgovornosti za veterinarsko-medicinski proizvod. Proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva potvrđuje da će osigurati ujednačenost među serijama i da neće modificirati proizvodni proces ili specifikacije bez da o tome obavijesti podnositelja zahtjeva. Dokumenti i podaci koji se prilažu zahtjevu za takvu promjenu podnose se nadležnim tijelima, a ti se dokumenti i podaci dostavljaju i podnositelju zahtjeva ako se odnose na ulogu podnositelja zahtjeva u glavnom spisu za djelatnu tvar.
Dodatno, informacije o metodi proizvodnje, kontroli kakvoće i nečistoćama, kao i dokazi o molekularnoj strukturi dostavljaju se ako potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar nije dostupna:
Informacije o proizvodnom procesu uključuju opis proizvodnog procesa djelatne tvari što predstavlja obvezu podnositelja zahtjeva za proizvodnju djelatne tvari. Navode se svi materijali koji su potrebni radi proizvodnje djelatne (djelatnih) tvari, navodeći gdje se u procesu svaki materijal koristi. Dostavljaju se informacije o kakvoći i kontroli tih materijala. Dostavljaju se informacije koje pokazuju da materijali udovoljavaju standardima koji su primjereni za njihovu namijenjenu uporabu.
Informacije o kontroli kakvoće sadržavaju ispitivanja (uključujući načela za prihvaćanje) koja se provode pri svakoj kritičnoj fazi, informacije o kakvoći i kontroli međuproizvoda i validaciji procesa i/ili evaluacijske studije, ovisno o slučaju. One sadržavaju i validacijske podatke za analitičke metode koje se primjenjuju na djelatnu tvar, ako je to primjereno.
Informacije o nečistoćama sadržavaju informacije o predvidljivim nečistoćama zajedno s razinama i naravi zamijećenih nečistoća. One sadržavaju i informacije o sigurnosti tih nečistoća, ako je to relevantno.
Za biotehnološke veterinarsko-medicinske proizvode, dokaz molekularne strukture uključuje shematski aminokiselinski slijed i relativnu molekulsku masu.
1.1.1 Djelatne tvari navedene u farmakopejama
Opće i specifične monografije Europske farmakopeje primjenjive su na sve djelatne tvari koje se u njima pojavljuju.
Za sastojke koji ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom i. U tom se slučaju umjesto opisa analitičkih metoda i postupaka u svakom relevantnom odjeljku navodi odgovarajuće upućivanje na dotičnu farmakopeju.
U slučajevima kada je specifikacija sadržana u monografiji Europske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje neke od država članica nedostatna da bi osigurala kakvoću tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva zatražiti primjerenije specifikacije, uključujući granične vrijednosti za specifične nečistoće s validiranim postupcima ispitivanja.
Nadležna tijela obavješćuju tijela koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. Nositelj odobrenja za stavljanje u promet tijelima te farmakopeje osigurava pojedinosti o navodnoj nedostatnosti i dodatnim primijenjenim specifikacijama.
Ako monografija Europske farmakopeje za neku djelatnu tvar ne postoji i ako je djelatna tvar opisana u farmakopeji neke od država članica, primjenjuje se ta monografija.
Ako djelatna tvar nije opisana niti u Europskoj farmakopeji niti u farmakopeji neke od država članica, može se prihvatiti sukladnost s monografijom farmakopeje treće zemlje ako se dokaže njezina prikladnost; u takvim slučajevima podnositelj zahtjeva podnosi kopiju monografije uz priložen prijevod, ako je to primjereno. Prilažu se podaci koji pokazuju da monografija omogućuje primjerenu kontrolu kakvoće djelatne tvari.
1.1.2 Djelatne tvari koje nisu navedene u farmakopeji
Sastojci koji nisu opisani niti u jednoj farmakopeji opisuju se u obliku monografije pod sljedećim naslovima:
uz naziv sastojka koji ispunjava zahtjeve iz odjeljka A. točke 2. dodaju se svi trgovački ili znanstveni sinonimi;
uz definiciju tvari, određenu na način koji je sličan onome korištenom u Europskoj farmakopeji, prilaže se nužni dokaz pojašnjenja, posebno u pogledu molekularne strukture. Ako se tvari mogu opisati samo prema njihovoj metodi proizvodnje, opis treba biti dostatno detaljan kako bi se karakterizirala tvar koja je i po sastavu i po učinku konstantna;
postupci identifikacije mogu biti opisani u obliku potpunih tehnika kako se koriste za proizvodnju tvari, te u obliku ispitivanja koja se trebaju rutinski provoditi;
ispitivanja čistoće opisuju se u odnosu na svaku pojedinačnu predvidljivu nečistoću, posebno one koje mogu imati štetni učinak te, ako je to nužno, one koje, uzimajući u obzir kombinaciju tvari na koje se zahtjev odnosi, mogu štetno djelovati na stabilnost proizvoda ili iskriviti analitičke nalaze;
opisuju se ispitivanja i granične vrijednosti za kontrolu parametara koji su relevantni za gotovi proizvod, kao što su veličina čestica i sterilnost, a metode se validiraju ako je to relevantno;
u pogledu složenih tvari biljnog i životinjskog podrijetla, potrebno je razlikovati između slučajeva u kojima višestruki farmakološki učinci zahtijevaju kemijsku, fizikalnu ili biološku kontrolu temeljnih komponenti, te slučajeva tvari koje sadržavaju jednu ili više skupina temeljnih sastavnica koje imaju sličnu aktivnost, u odnosu na koje se može prihvatiti sveukupni postupak analize.
Ti podaci pokazuju da je predloženi niz postupaka ispitivanja dostatan za kontrolu kakvoće djelatne tvari iz definiranog izvora.
1.1.3 Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na bioraspoloživost
Sljedeće informacije koje se odnose na djelatne tvari, navedene ili nenavedene u farmakopejama, trebaju biti dostavljene kao dio općeg opisa djelatnih tvari ako bioraspoloživost veterinarsko-medicinskog proizvoda o njima ovisi:
Prve tri alineje nisu primjenjive na tvari koje se koriste isključivo kao otopine.
1.2 Pomoćne tvari
Opće i posebne monografije Europske farmakopeje primjenjuju se na sve tvari koje se u njoj pojavljuju.
Pomoćne tvari moraju ispunjavati zahtjeve odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, može se navesti upućivanje na farmakopeju neke od država članica. Ako ne postoji ni takva monografija, može se navesti upućivanje na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati prikladnost te monografije. Zahtjevi monografije prema potrebi se dopunjuju dodatnim ispitivanjima radi kontrole parametara kao što su veličina čestica, sterilnost, rezidualna otapala. Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija. Moraju se poštovati zahtjevi za specifikacije iz odjeljka 1.1.2. točaka od (a) do (e) za djelatnu tvar. Dostavljaju se predložene metode i njihovi dodatni validacijski podaci.
Bojila koja se dodaju veterinarsko-medicinskim proizvodima moraju biti u skladu sa zahtjevima Direktive 78/25/EEZ, osim za određene veterinarsko-medicinske proizvode za lokalnu primjenu, kao što su insekticidni ovratnici i ušne markice, ako je uporaba drugih bojila opravdana.
Bojila trebaju udovoljavati kriterijima čistoće kako su utvrđeni Direktivom Komisije 95/45/EZ ( 24 ).
Za nove pomoćne tvari, to jest pomoćne tvari koje se prvi put koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili novim putom primjene, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju i kontrole, s upućivanjima na njihove sigurnosne podatke, kako kliničke, tako i nekliničke.
1.3 Sustavi zatvaranja spremnika
1.3.1 Djelatna tvar
Potrebno je osigurati informacije o sustavu zatvaranja spremnika za djelatnu tvar. Količina obveznih informacija ovisi o fizikalnom stanju (tekućina, krutina) djelatne tvari.
1.3.2 Gotovi proizvod
Potrebno je osigurati informacije o sustavu zatvaranja spremnika za gotovi proizvod. Količina obveznih informacija ovisi o putu primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda i fizikalnom stanju (tekućina, krutina) doze.
Materijali za pakiranje moraju biti u skladu sa zahtjevima odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, može se navesti upućivanje na farmakopeju neke od država članica. Ako ne postoji ni takva monografija, može se navesti upućivanje na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati prikladnosti te monografije.
Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija za materijal za pakiranje.
Prilažu se znanstveni podaci o izboru i prikladnosti materijala za pakiranje.
Za nove materijale za pakiranje u doticaju s proizvodom, potrebno je priložiti informacije o njihovom sastavu, proizvodnji i sigurnosti.
Za svaku napravu za doziranje ili primjenu koja se nalazi uz veterinarsko-medicinski proizvod prilažu se specifikacije i, ako je to primjereno, podaci o svojstvima.
1.4 Tvari biološkog podrijetla
Ako se za proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda koriste ishodišni materijali poput mikroorganizama, tkiva bilo biljnog bilo životinjskog podrijetla, stanica ili tekućina (uključujući krv) ljudskog ili životinjskog podrijetla ili biotehnološke stanice, potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo i povijest ishodišnih materijala.
Opis ishodišnog materijala uključuje proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja/inaktivacije s njihovom validacijom i sve kontrolne postupke u procesu koji su osmišljeni za osiguravanje kakvoće, neškodljivosti i ujednačenosti među serijama gotovog proizvoda.
Ako se koriste stanične banke, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena na razini pasaže koja se koristi za proizvodnju i iznad te razine.
Cijepni sojevi, stanične banke i skupni uzorci seruma te, kadgod je to moguće, ishodišni materijali iz kojih potječu, trebaju se ispitati na nepoželjne agense.
Ako se koristi ishodišni materijal životinjskog ili ljudskog podrijetla, opisuju se mjere koje se koriste za očuvanje nezaraženosti potencijalnim uzročnicima bolesti.
Ako je neizbježna zastupljenost potencijalno patogenih nepoželjnih agensa, materijal se treba koristiti samo kada daljnja obrada osigurava njihovu eliminaciju i/ili inaktivaciju, i to se validira.
Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da su cijepni sojevi, stanični sojevi, serije seruma i ostali materijali životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE u skladu s Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda ( 25 ), kao i s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Kako bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb uz upućivanje na relevantnu monografiju Europske farmakopeje.
D. KONTROLNA ISPITIVANJA KOJA SE PROVODE U PRIJELAZNIM FAZAMA PROIZVODNOG PROCESA
Dokumentacija uključuje podatke koji se odnose na kontrolna ispitivanja proizvoda koja se mogu provoditi u prijelaznoj fazi proizvodnog procesa, u svrhu osiguravanja dosljednosti tehničkih svojstava i proizvodnog procesa.
Ta su ispitivanja ključna za provjeru sukladnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda s formulom kada, iznimno, podnositelj zahtjeva predlaže analitičku metodu za ispitivanje gotovog proizvoda koja ne uključuje analizu svih djelatnih tvari (ili svih komponenti pomoćne tvari podložnih istim zahtjevima kao i djelatne tvari).
Isto se primjenjuje ako kontrola kakvoće gotovog proizvoda ovisi o kontrolnim ispitivanjima tijekom procesa, posebno ako se tvar ključno definira njezinom metodom proizvodnje.
Ako se međuproizvod može pohraniti prije daljnje prerade ili primarnog sakupljanja, potrebno je na temelju podataka koji proizlaze iz ispitivanja stabilnosti definirati rok valjanosti za međuproizvod.
E. ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA
Za kontrolu gotovog proizvoda, serija gotovog proizvoda sadržava sve jedinice farmaceutskog oblika koje su sastavljene od iste inicijalne količine materijala i podvrgnute istim serijama proizvodnih i/ili sterilizacijskih operacija ili, u slučaju neprekinutog proizvodnog procesa, svih jedinica proizvedenih u danom razdoblju.
U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode rutinski na svakoj seriji gotovog proizvoda. Navodi se učestalost ispitivanja koja se ne provode rutinski. Navode se granične vrijednosti za puštanje u promet.
Dokumentacija uključuje podatke koji se odnose na kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda pri puštanju u promet. Oni se podnose u skladu sa sljedećim zahtjevima.
Na sve proizvode koji su u njima definirani primjenjuju se odredbe relevantnih monografija i općih poglavlja Europske farmakopeje ili, ako to nije moguće, farmakopeje neke od država članica.
Kako bi se opravdala primjena postupaka ispitivanja i graničnih vrijednosti koji su drukčiji od onih navedenih u relevantnim monografijama i općim poglavljima Europske farmakopeje ili, u njihovu nedostatku, u farmakopeji neke od država članica, mora se dostaviti dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće propisane u toj farmakopeji za taj farmaceutski oblik.
1. Opća svojstva gotovog proizvoda
Određena ispitivanja općih svojstava proizvoda uvijek se uključuju u ispitivanje gotovog proizvoda. Ta se ispitivanja, kadgod je to primjenjivo, odnose na kontrolu prosječnih masa i maksimalnih odstupanja od mehaničkih, fizikalnih ili mikrobioloških pretraga, organoleptičkih svojstava, fizikalnih svojstava poput gustoće, pH, indeksa refrakcije. Za svako od tih svojstava, podnositelj u svakom pojedinačnom slučaju navodi standarde i granice tolerancije.
Uvjeti ispitivanja, ako je to primjereno, korištena oprema/aparat, kao i standardi, trebaju biti opisani do pojedinosti kadgod nisu navedeni u Europskoj farmakopeji ili farmakopeji neke od država članica; isto se primjenjuje u slučajevima u kojima postupci propisani takvim farmakopejama nisu primjenjivi.
Nadalje, kruti farmaceutski oblici koji se daju oralnim putem, podvrgavaju se ispitivanjima in vitro za određivanje stopa oslobađanja i topljenja djelatne tvari ili djelatnih tvari, osim ako se opravda neki drugi postupak. Ta se ispitivanja provode kada je način primjene drukčiji ako nadležna tijela dotične države članice to smatraju nužnim.
2. Identifikacija i analiza djelatnih tvari
Identifikacija i analiza djelatnih tvari provodi se ili na reprezentativnom uzorku iz proizvodne serije ili na određenom broju doznih jedinica koje se analiziraju pojedinačno.
Ako za to postoji primjereno opravdanje, maksimalno prihvatljivo odstupanje u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu ne premašuje ± 5 % u vrijeme proizvodnje.
Na temelju ispitivanja stabilnosti, proizvođač predlaže i opravdava maksimalne prihvatljive granice odstupanja u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu do kraja predloženog roka valjanosti.
U određenim slučajevima posebno složenih mješavina, ako analiza djelatnih tvari koje su veoma brojne ili zastupljene u vrlo niskim količinama zahtijeva temeljitu istragu koju je teško provesti u odnosu na svaku proizvodnu seriju, analiza jedne ili više djelatnih tvari u gotovom proizvodu može se propustiti, pod izričitim uvjetom da se takve analize obavljaju u prijelaznim fazama proizvodnog procesa. Ta pojednostavljena tehnika ne može se proširiti na karakterizaciju dotičnih tvari. Ona se dopunjuje postupkom kvantitativne evaluacije, omogućujući nadležnom tijelu da provjeri udovoljavanje proizvoda njegovoj specifikaciji, nakon njegova stavljanja u promet.
Biološka analiza in vivo ili in vitro obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne mogu osigurati primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, kadgod je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize omogućavajući izračun granica pouzdanosti. Ako se ta ispitivanja ne mogu provesti na gotovom proizvodu, mogu se provesti u prijelaznoj fazi, što je kasnije moguće u proizvodnom procesu.
Ako tijekom proizvodnje gotovog proizvoda dođe do njegovog raspadanja (degradacije), navode se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje.
Ako podaci navedeni u odjeljku B pokažu da je pri proizvodnji proizvoda upotrijebljena dostatna dotrajalost djelatne tvari ili ako podaci o stabilnosti pokažu da analiza djelatne tvari pada pri pohrani, opis kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda uključuje, ako je to primjereno, kemijsku i, ako je to nužno, toksikološko-farmakološku pretragu promjena kojima je ta tvar podvrgnuta te eventualno karakterizaciju i/ili analizu degradacijskih produkata.
3. Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari
Identifikacijska ispitivanja te ispitivanja gornjih i donjih graničnih vrijednosti obvezna su za svaki pojedinačni antimikrobni konzervans i za svaku pomoćnu tvar koja je podložna utjecanju na bioraspoloživost djelatne tvari, osim ako se bioraspoloživost jamči drugim primjerenim ispitivanjima. Identifikacijska ispitivanja i ispitivanja gornjih graničnih vrijednosti obvezna su za sve antioksidanse i sve pomoćne tvari s mogućim štetnim djelovanjem na fiziološke funkcije, dok je za antioksidanse uključeno i ispitivanje donjih graničnih vrijednosti u vrijeme puštanja u promet.
4. Ispitivanja neškodljivosti
Osim toksikološko-farmakoloških ispitivanja podnesenih sa zahtjevom za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet, podaci o ispitivanjima neškodljivosti, poput sterilnosti i bakterijskih endotoksina, uključuju se u analitičke podatke kadgod takva ispitivanja moraju biti rutinski poduzeta kako bi se provjerila kakvoća proizvoda.
F. ISPITIVANJE STABILNOSTI
1. Djelatne tvari
Potrebno je utvrditi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjete pohrane za djelatnu tvar osim u slučaju kada je djelatna tvar podložna monografiji Europske farmakopeje i proizvođač gotovog proizvoda u potpunosti ponovno ispituje djelatnu tvar neposredno prije njezine uporabe u proizvodnji gotovog proizvoda.
Podaci o stabilnosti dostavljaju se u potporu utvrđenih razdoblja za ponovno ispitivanje i uvjeta pohrane. Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima. Osigurava se i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.
Međutim, ako je dostupna potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojoj se navodi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjete pohrane, nisu obvezni podaci o stabilnosti za djelatnu tvar iz tog izvora.
2. Gotovi proizvod
Potrebno je predati opis istraživanja kojima se određuje rok valjanosti, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju roka valjanosti koje predlaže podnositelj zahtjeva.
Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima.
Ako gotov proizvod zahtijeva otapanje u tekućini ili razrjeđivanje prije primjene, potrebno je navesti pojedinosti u pogledu predloženog roka valjanosti i specifikaciju za otopljeni/razrijeđeni proizvod, uz relevantne podatke o stabilnosti.
U slučaju spremnika s višestrukim dozama prema potrebi se dostavljaju podaci o stabilnosti kako bi se opravdao rok valjanosti proizvoda nakon otvaranja te se definiraju specifikacije za tijek uporabe.
Ako postoji mogućnost da uz gotovi proizvod nastanu degradacijski produkti, podnositelj zahtjeva o tome podnosi izjavu i navodi identifikacijski postupak i postupke ispitivanja.
Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti i prema potrebi rok valjanosti nakon otvaranja pod preporučenim uvjetima pohrane i specifikacije gotovog proizvoda pri isteku roka valjanosti te prema potrebi rok valjanosti nakon otvaranja gotovog proizvoda pod preporučenim uvjetima pohrane.
Navodi se maksimalna prihvatljiva razina pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata na kraju roka valjanosti.
Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između proizvoda i spremnika, kadgod se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kada se radi o injekcijskim pripravcima.
Osigurava se i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.
G. OSTALE INFORMACIJE
Informacije koje se odnose na kakvoću veterinarsko-medicinskog proizvoda, a koji nisu obuhvaćeni prethodnim odjeljcima mogu se uključiti u dokumentaciju.
Za ljekovite premikse (proizvode namijenjene za dodavanje u ljekovitu hranu za životinje) daju se informacije o udjelu, uputama za umješavanje, homogenosti unutar hrane za životinje, podudarnosti/prikladnosti za hranu za životinje, stabilnost unutar hrane za životinje i predloženom roku valjanosti unutar hrane za životinje. Potrebno je predati i specifikaciju za ljekovitu hranu za životinje, proizvedenu uporabom tih premiksa u skladu s preporučenim uputama za uporabu.
DIO 3.
Ispitivanja neškodljivosti I ispitivanja na rezidue
Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) druge i četvrte alineje podnose se u skladu sa zahtjevima navedenima u nastavku.
A. ISPITIVANJA NEŠKODLJIVOSTI
Provedba ispitivanja
Sigurnosna dokumentacija treba prikazivati:
potencijalnu toksičnost veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo koje opasne ili nepoželjne učinke koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na životinjama; oni se trebaju procijeniti u odnosu na ozbiljnost patološkog stanja;
za ljude potencijalno štetne učinke rezidua veterinarsko-medicinskog proizvoda ili tvari u prehrambenim proizvodima dobivene od tretiranih životinja, te koje poteškoće te rezidue mogu stvoriti tijekom industrijske prerade prehrambenih proizvoda;
potencijalne rizike koji mogu potjecati od izlaganja ljudskih bića veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;
potencijalne rizike za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda;
Svi su nalazi pouzdani i općenito valjani. Kadgod je to primjereno, koriste se matematičke i statističke tehnike za osmišljavanje eksperimentalnih metoda i za procjenu (evaluaciju) nalaza. Uz to, potrebno je osigurati informacije koje se odnose na terapeutski potencijal proizvoda te o opasnostima koje su povezane s njegovom uporabom.
U nekim slučajevima može biti neophodno ispitati metabolite izvornog spoja ako oni predstavljaju problematične rezidue.
Pomoćna tvar koja se prvi put upotrebljava u farmaceutskom području tretira se kao djelatna tvar.
1. Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari
2. Farmakologija
Farmakološka ispitivanja od ključne su važnosti za razjašnjavanje mehanizama na temelju kojih veterinarsko-medicinski proizvod postiže svoj ljekoviti učinak i stoga se farmakološka ispitivanja provedena na eksperimentalnim i ciljnim životinjskim vrstama uključuju u dio 4.
Međutim, farmakološka ispitivanja mogu pomoći u razumijevanju toksikoloških pojava. Nadalje, ako veterinarsko-medicinski proizvod ima farmakološko djelovanje bez toksičnog odgovora ili pri dozama koje su manje od onih kod kojih se pojavljuje toksičnosti, to se farmakološko djelovanje uzima u obzir tijekom ocjene neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Stoga prije sigurnosne dokumentacije trebaju biti dostavljeni detalji farmakoloških istraživanja koja su provedena na laboratorijskim životinjama, uz sve relevantne informacije koje su zapažene tijekom kliničkih ispitivanja u ciljnoj životinji.
2.1 Farmakodinamika
Potrebno je dostaviti informacije o mehanizmu djelovanja djelatnih tvari, zajedno s informacijama o primarnom i sekundarnom farmakodinamičkom učinku kako bi se bolje razumjeli štetni učinci u životinjskim ispitivanjima.
2.2 Farmakokinetika
Prilažu se podaci o sudbini djelatne tvari i njezinih metabolita u vrstama koje su korištene za toksikološka ispitivanja, a oni trebaju obuhvaćati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanja (ADME). Podaci se odnose na otkrivene vrijednosti za dozu/učinak u farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima, kako bi se odredila primjerena izloženost. Usporedba s farmakokinetičkim podacima dobivenim u ispitivanjima na ciljnim vrstama, dio 4. poglavlje I. odjeljak A.2. uključuje se u dio 4. radi određivanja važnosti dobivenih rezultata u toksikološkim ispitivanjima za toksičnost kod ciljnih vrsta.
3. Toksikologija
Dokumentacija o toksikologiji slijedi smjernice koje je Agencija objavila o općem pristupu ispitivanju i smjernicama za pojedina ispitivanja. Te smjernice uključuju:
osnovna ispitivanja koja su obvezna za sve nove veterinarsko-medicinske proizvode za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane kako bi se procijenila sigurnost svih rezidua zastupljenih u hrani za prehranu ljudi;
dodatna ispitivanja koja mogu biti obvezna ovisno o specifičnim toksikološkim problemima, kao što su problemi povezani sa strukturom, razredom i načinom djelovanja djelatnih tvari;
posebna ispitivanja koja mogu pomoći u interpretaciji podataka dobivenih osnovnim ili dodatnim ispitivanjima.
Ispitivanja se obavljaju na djelatnim tvarima, a ne na formuliranom proizvodu. Ako su obvezna ispitivanja formuliranog proizvoda, to je navedeno u nastavku teksta.
3.1 Toksičnost jednokratne doze
Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze mogu se koristiti za predviđanje:
Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze trebala bi otkriti akutne toksične učinke tvari i razdoblje za njihovu pojavu i povlačenje.
Ispitivanja koja se trebaju provesti odabiru se u svrhu osiguravanja informacija o sigurnosti potrošača, npr. ako se predviđa značajno izlaganje udisanjem ili kožnim doticajem korisnika veterinarsko-medicinskog proizvoda, potrebno je proučiti te putove izlaganja.
3.2 Toksičnost ponovljenih doza
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza imaju za cilj otkriti fiziološke i/ili patološke promjene do kojih dolazi nakon ponovljene primjene djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari koje su predmet ispitivanja te utvrditi povezanost između tih promjena i doziranja.
U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih isključivo za uporabu na životinjama koje se ne koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u pravilu je dostatno na jednoj vrsti pokusne životinje. Umjesto tog ispitivanja može se provesti ispitivanje koje se provodi na ciljnoj životinji. Učestalost i put primjene te trajanje ispitivanja odabiru se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu. Istraživač navodi svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabrane doze.
U slučaju tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje toksičnosti ponovljene doze (90 dana) provodi se na jednoj vrsti glodavaca i na jednoj vrsti neglodavaca radi identificiranja ciljnih organa i krajnjih toksikoloških točaka, te za identifikaciju primjerenih vrsta i razina doza koje se trebaju koristiti u ispitivanjima kronične toksičnosti, ako je to primjereno.
Istraživač navodi svoje razloge za odabir vrste, uzimajući u obzir dostupne spoznaje o metabolizmu proizvoda kod životinja i kod ljudi. Ispitna tvar primjenjuje se oralno. Istraživač jasno navodi i obrazlaže svoj izbor metode i učestalosti primjene te trajanje ispitivanja.
Uobičajeno je odabrati najvišu dozu kako bi se pokazali štetni učinci. Kod najniže doze ne bi se smjeli javiti nikakvi znakovi toksičnosti.
Procjena toksičnih učinaka temelji se na promatranju ponašanja, rasta, hematologije i fizioloških ispitivanja, posebno onih koji se odnose na organe za izlučivanje, kao i na izvješću autopsije i priloženim histološkim podacima. Izbor i raspon svake skupine ispitivanja ovisi o životinjskoj vrsti koja se koristi i stupnju znanstvenih spoznaja u dano vrijeme.
U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, ispitivač može prikladno modificirati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, osim ako su pretrage toksičnosti pokazale pojačavanje učinka ili nove toksične učinke, te za takve modifikacije podnosi obrazloženja.
3.3 Tolerancija kod ciljnih vrsta
Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom ispitivanja, obično s konačnom formulacijom, u ciljnoj životinjskoj vrsti u skladu sa zahtjevima dijela 4. poglavlja I. odjeljka B. Potrebno je navesti ispitivanja, doze kod kojih se javila netolerancija te vrste i pasmine životinja na koje se to odnosi. Potrebno je dostaviti i detaljne podatke o neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. se uključuju potpuna izvješća o tim ispitivanjima.
3.4 Reproduktivna toksičnost, uključujući razvojnu toksičnost
3.4.1 Ispitivanje učinaka na reprodukciju
Svrha tog ispitivanja jest identificirati moguća oštećenja muške ili ženske reproduktivne funkcije ili štetne učinke na potomstvo koja proistječu iz primjene veterinarsko-medicinskih proizvoda ili tvari koje se istražuju.
U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje učinaka na reprodukciju provodi se u obliku višegeneracijskog reproduktivnog ispitivanja, osmišljenog radi otkrivanja utjecaja na reprodukciju sisavaca. Ispituje se utjecaj na mušku ili žensku plodnost, parenje, začeće, implantaciju oplođene stanice, sposobnost održavanja graviditeta do termina, rađanje, laktaciju, preživljavanje, rast i razvoj potomstva od rođenja do odbijanja od sise, spolne zrelosti i kasnije reproduktivne funkcije potomstva kao odraslih životinja. Koriste se barem tri razine doze. Najveću dozu potrebno je odrediti tako da štetni učinci budu uočeni. Kod najniže doze ne bi se smjeli javiti nikakvi znakovi toksičnosti.
3.4.2 Ispitivanje razvojne toksičnosti
U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, provode se ispitivanja razvojne toksičnosti. Te pretrage osmišljene su kako bi otkrile bilo koje štetne učinke na gravidnu ženku i razvoj zametka i ploda nakon izlaganja ženke preparatu, od implantacije oplođene stanice kroz gestaciju do dana prije predviđenog termina poroda. Takvi štetni učinci uključuju pojačanu toksičnost u odnosu na onu koja je zapažena u negravidnih ženki, smrt zametka ili ploda, promijenjeni rast ploda te strukturne promjene na plodu. Obvezno je ispitivanje razvojne toksičnosti na štakoru. Ovisno o rezultatima, moglo bi se dogoditi da se mora provesti ispitivanje na drugoj vrsti, u skladu s uspostavljenim smjernicama.
U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji nisu namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, provodi se ispitivanje razvojne toksičnosti na barem jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta, ako je proizvod namijenjen za uporabu na ženkama koje bi se mogle koristiti za rasplod. Međutim, ako bi uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda rezultirala značajnom izlaganju korisnika, potrebno je provesti standardna ispitivanja razvojne toksičnosti.
3.5 Genotoksičnost
Provode se ispitivanja genotoksičnog potencijala kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica. Moraju se ispitati genotoksična svojstva svake tvari koja se prvi put koristi u veterinarsko-medicinskom proizvodu.
U pravilu se na djelatnim tvarima provodi standardni niz genotoksičnih ispitivanja in vitro i in vivo u skladu s uspostavljenim smjernicama. U nekim slučajevima može biti nužno ispitati jedan ili više metabolita koji se pojavljuju kao rezidue u prehrambenim proizvodima.
3.6 Karcinogenost
Odluka o tome je li obvezno ispitivanje karcinogenosti ovisi o rezultatima ispitivanja genotoksičnosti, odnosa strukture-aktivnosti i rezultata ispitivanja sistemske toksičnosti koji bi mogli biti relevantni za neoplastične lezije u dugoročnijim ispitivanjima.
Potrebno je razmotriti sve poznate mehanizme toksičnosti kod pojedinih vrsta i sve razlike u metabolizmu između vrsta korištenih u ispitivanju, ciljnih životinjskih vrsta i čovjeka.
Ako su obvezna ispitivanja karcinogenosti, u pravilu je nužno dvogodišnje ispitivanje na štakorima i 18-mjesečno ispitivanje na miševima. Uz primjereno znanstveno obrazloženje ispitivanja karcinogenosti mogu se provoditi na jednoj vrsti glodavaca, po mogućnosti na štakorima.
3.7 Izuzeća
Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, kod ciljne se životinjske vrste istražuje sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i ispitivanja karcinogenosti, osim:
4. Ostali zahtjevi
4.1 Posebna ispitivanja
Za posebne skupine tvari ili ako učinci koji su zamijećeni tijekom ispitivanja ponovljene doze u životinja uključuju promjene koje su indikativne za npr. imunotoksičnost, neurotoksičnost ili endokrinu disfunkciju, moraju se provesti daljnja ispitivanja, npr. ispitivanja senzibilizacije ili ispitivanja odgođene neurotoksičnosti. Ovisno o prirodi proizvoda, može biti nužno provesti dodatna ispitivanja kako bi se ocijenio osnovni mehanizam toksičnog učinka ili potencijal iritacije. Takva se ispitivanja obično provode s konačnom formulacijom.
Prilikom osmišljavanja takvih ispitivanja i ocjene njihovih rezultata u obzir se uzimaju stupanj znanstvenih spoznaja i utvrđene smjernice.
4.2 Mikrobiološke značajke rezidua
4.2.1 Potencijalni učinak na crijevnu floru ljudi
Potencijalni mikrobiološki rizik koji rezidue antimikrobnih spojeva predstavljaju za crijevnu floru ljudi istražuje se u skladu s utvrđenim smjernicama.
4.2.2 Potencijalni učinak na mikroorganizme koji se koriste za industrijsku preradu hrane
U određenim slučajevima može biti nužno provesti ispitivanja kako bi se utvrdilo mogu li mikrobiološki djelatne rezidue imati utjecaj na tehnološke procese u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda.
4.3 Opažanja kod ljudi
Potrebno je navesti informacije koje pokazuju koriste li se farmakološki djelatne tvari veterinarsko-medicinskog proizvoda kao lijekovi za humanu primjenu; ako je to slučaj, potrebno je prikupiti sve učinke koji su do tada opaženi kod ljudi (uključujući nuspojave) i njihove uzroke, u mjeri u kojoj bi mogli biti važni za procjenu neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući prema potrebi rezultate objavljenih ispitivanja; ako se sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda sami ne koriste ili se više ne koriste kao lijekovi za humanu primjenu, za to je potrebno navesti obrazloženje.
4.4 Razvoj rezistencije
Za veterinarsko-medicinske proizvode nužno je navesti podatke o potencijalnoj pojavi rezistentnih bakterija koje bi mogle utjecati na zdravlje ljudi. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja takve rezistencije. Ako je potrebno, predlažu se mjere za ograničavanje razvoja rezistencije uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Rezistencija relevantna za kliničku uporabu proizvoda rješava se u skladu s dijelom 4. Prema potrebi se navodi upućivanje na podatke iz dijela 4.
5. Sigurnost korisnika
Ovaj odjeljak sadržava analizu učinaka utvrđenih u prethodnim odjeljcima i povezuje ih s vrstom i opsegom ljudskog izlaganja tom proizvodu radi sastavljanja odgovarajućih upozorenja za korisnike i pripreme ostalih mjera za upravljanje rizicima.
6. Procjena rizika za okoliš
6.1 Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji ne sadržavaju genetski modificirane organizme niti se od njih sastoje
Procjena rizika za okoliš provodi se radi procjene mogućih štetnih učinaka koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati za okoliš te radi utvrđivanja rizika od takvih učinaka. U procjeni se navode i sve mjere opreza koje mogu biti potrebne za smanjenje tog rizika.
Ta se procjena obično provodi u dvije faze. Prva faza procjene obvezna je u svim slučajevima. Pojedinosti o procjeni pružaju se u skladu s prihvaćenim smjernicama. U njoj se navodi potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog sa svakim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:
U drugoj se fazi u skladu s utvrđenim smjernicama provode daljnja specifična istraživanja o zadržavanju proizvoda i njegovim učincima na pojedine ekosustave. U obzir se uzima opseg izlaganja okoliša proizvodu te dostupne informacije o fizikalnim/kemijskim, farmakološkim i/ili toksikološkim svojstvima dotičnih tvari, uključujući metabolite u slučaju utvrđenog rizika, koje su prikupljene tijekom ostalih ispitivanja provedenih u skladu s ovom Direktivom.
6.2 Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje
U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje uz zahtjev se također moraju priložiti dokumenti koji su obvezni na temelju članka 2. i dijela C. Direktive 2001/18/EZ.
Izgled podataka I dokumenata
Dokumentacija o ispitivanjima neškodljivosti uključuje sljedeće:
Svako izvješće o ispitivanju uključuje:
B. ISPITIVANJE NA REZIDUE
Provedba ispitivanja
1. Uvod
Za potrebe ovog Priloga primjenjuju se definicije iz Uredbe Vijeća (EEZ) br. 2377/90 ( 26 ).
Svrha proučavanja deplecije rezidua iz jestivog tkiva ili jaja, mlijeka i meda dobivenih iz liječenih životinja odrediti je pod kojim uvjetima i u kojem opsegu rezidue mogu opstati u prehrambenim proizvodima proizvedenima od tih životinja. Nadalje, na temelju ispitivanja mora biti moguće odrediti razdoblje karencije.
U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, u dokumentaciji o reziduama navodi se:
do koje mjere te koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu dobivenima od takvih životinja;
da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja ili poteškoća u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda;
da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije.
2. Metabolizam i kinetika rezidua
2.1 Farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje)
Obvezno je podnošenje sažetka farmakokinetičkih podataka s upućivanjima na farmakokinetička ispitivanja na ciljnim vrstama koja se podnose u skladu s dijelom 4. Potpuno izvješće o ispitivanju nije potrebno podnositi.
Svrha farmakokinetičkih ispitivanja koja se odnose na rezidue veterinarsko-medicinskih proizvoda procijeniti je apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje proizvoda u ciljnoj vrsti.
Konačan proizvod ili formulacija čija su svojstva u pogledu bioraspoloživosti usporediva sa svojstvima konačnog proizvoda primjenjuju se na ciljnoj životinjskoj vrsti u najvišoj preporučenoj dozi.
Opseg apsorpcije veterinarsko-medicinskog proizvoda potrebno je u potpunosti opisati uzimajući u obzir način primjene. Ako se dokaže da je sustavna apsorpcija proizvoda za vanjsku primjenu zanemariva, nisu potrebna daljnja ispitivanja na rezidue.
Potrebno je opisati distribuciju veterinarsko-medicinskog proizvoda u ciljnoj životinji; treba razmotriti mogućnost vezivanja na proteine plazme ili prelazak u mlijeko ili jaja te nakupljanje lipofilnih tvari.
Potrebno je opisati puteve izlučivanja proizvoda iz ciljne životinje. Glavni metaboliti moraju se identificirati i opisati.
2.2 Deplecija rezidua
Svrha tih ispitivanja, kojima se mjeri stopa deplecije rezidua u ciljnu životinju nakon zadnje primjene proizvoda, omogućiti je određivanje razdoblja karencije.
Količina prisutnih rezidua utvrđuje se validiranim analitičkim metodama i to dovoljan broj puta nakon što je ispitna životinja primila konačnu dozu veterinarsko-medicinskog proizvoda; navode se tehnički postupci te pouzdanost i osjetljivost korištenih metoda.
3. Analitička metoda za rezidue
Potrebno je detaljno opisati analitičke metode korištene u ispitivanjima o depleciji i postupak njihove validacije.
Opisuju se sljedeća svojstva:
Prikladnost predložene analitičke metode ocjenjuje se u svjetlu znanstvenih i tehničkih saznanja dostupnih u vrijeme podnošenja zahtjeva.
Analitička metoda predstavlja se u međunarodno dogovorenom formatu.
Izgled podataka I dokumenata
1. Identifikacija proizvoda
Mora se provesti identifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda odnosno veterinarsko-medicinskih proizvoda korištenih u ispitivanju, uključujući:
Dokumentacija o ispitivanju na rezidue uključuje:
Svako izvješće o ispitivanju uključuje:
DIO 4.
Pretklinička I klinička ispitivanja
Podaci i dokumenti koje se prilažu zahtjevima za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (j) trećom alinejom podnose se u skladu s niže navedenim zahtjevima.
Pretklinički zahtjevi
Pretklinička ispitivanja nužna su kako bi se ustanovilo farmakološko djelovanje i tolerancija na proizvod.
A. FARMAKOLOGIJA
A.1. Farmakodinamika
Potrebno je opisati farmakodinamičke učinke djelatnih tvari sadržanih u veterinarsko-medicinskom proizvodu.
Prvo je potrebno primjereno opisati mehanizam djelovanja i farmakološke učinke na kojima se temelji ustaljena preporučena primjena. Rezultati se izražavaju kvantitativno (uporabom primjerice krivulja učinka ovisno o dozi, krivulja učinka tijekom vremena itd.) te, kadgod je to moguće, u usporedbi s tvari čije je djelovanje dobro poznato. Ako se navodi da djelatna tvar ima veću djelotvornost, razlika se mora dokazati i biti statistički značajna.
Zatim se mora dati sveukupna farmakološka procjena djelatne tvari uz posebno navođenje mogućih sekundarnih farmakoloških učinaka. Općenito je potrebno proučiti učinke na glavne tjelesne funkcije.
Istražuje se svaki učinak drugih svojstava proizvoda (poput puta primjene ili formulacije) na farmakološku aktivnost djelatne tvari.
Istraživanja su učestalija ako se preporučena doza približava dozi koja bi mogla dovesti do nuspojava.
Eksperimentalne tehnike, osim ako se radi o standardnim postupcima, moraju biti opisane dovoljno detaljno da bi se mogle ponoviti, a istraživač mora dokazati njihovu valjanost. Rezultati pokusa navode se jasno, a za određene vrste ispitivanja navodi se i njihov statistički značaj.
Mora se istražiti i svaka kvantitativna promjena učinaka koja je rezultat ponovljene primjene tvari, osim ako su navedeni dobri protuargumenti.
Fiksne kombinacije mogu se predlagati ili na farmakološkoj osnovi ili zbog kliničkih indikacija. U prvom se slučaju farmakodinamičkim i/ili farmakokinetičkim ispitivanjima dokazuju međudjelovanja koja bi tu kombinaciju mogla učiniti vrijednom za kliničku uporabu. U drugom slučaju, ako klinički pokusi trebaju pružiti znanstveno opravdanje za tu kombinaciju proizvoda, istraživanjem se utvrđuje mogu li se očekivani učinci te kombinacije dokazati kod životinja i u najmanju se ruku provjerava ozbiljnost eventualnih nuspojava. Ako kombinacija sadržava novu djelatnu tvar, ta se nova djelatna tvar prethodno mora detaljno proučiti.
4.2 Razvoj rezistencije
Ako je to relevantno, za veterinarsko-medicinske proizvode nužno je navesti podatke o eventualnoj pojavi klinički značajnih rezistentnih mikroorganizama. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja takve rezistencije. Podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja rezistencije uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Ako je to relevantno, navodi se upućivanje na podatke iz dijela 3.
A.3. Farmakokinetika
U kontekstu procjene kliničke neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda nužno je navesti osnovne farmakokinetičke podatke o novoj djelatnoj tvari.
Ciljevi farmakokinetičkih ispitivanja kod ciljnih životinjskih vrsta mogu se podijeliti u tri glavna područja:
opisna farmakokinetika koja omogućuje određivanje osnovnih parametara;
uporaba tih parametara za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka;
ako je primjenjivo, usporedba kinetike između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Farmakokinetička ispitivanja u ciljnim životinjskim vrstama u pravilu su potrebna kao dopuna farmakodinamičkim ispitivanjima radi lakšeg uspostavljanja učinkovitih režima doziranja (put i mjesto primjene, doza, učestalost doziranja, broj davanja proizvoda itd.). Dodatna farmakokinetička ispitivanja mogu biti potrebna radi uspostavljanja režima doziranja ovisno o određenim razlikama među populacijama.
Ako su u skladu s dijelom 3. podnesena farmakokinetička ispitivanja, mogu se navesti upućivanja na njih.
U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, farmakokinetička ispitivanja fiksnih kombinacija nisu potrebna ako se može dokazati da primjena djelatnih tvari kao fiksne kombinacije ne mijenja njihova farmakokinetička svojstva.
Kako bi se uspostavila bioekvivalencija, potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja bioraspoloživosti:
B. TOLERANCIJA KOD CILJNIH ŽIVOTINJSKIH VRSTA
Kod ciljnih životinjskih vrsta mora se istražiti lokalna i sistemska tolerancija. Svrha tih ispitivanja opisati je znakove netolerancije i postaviti odgovarajuću granicu neškodljivosti koristeći preporučene puteve primjene. To se može postići povećanjem terapijske doze i/ili trajanja liječenja. Izvješće o ispitivanjima mora sadržavati pojedinosti o svim očekivanim farmakološkim učincima i svim nuspojavama.
Klinički zahtjevi
1. Opća načela
Svrha kliničkih ispitivanja pokazati je ili potkrijepiti učinak veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon primjene prema predloženom režimu doziranja i predloženom putu primjene te navesti njegove indikacije i kontraindikacije ovisno o vrsti, dobi, pasmini i spolu, upute za njegovu uporabu te eventualne nuspojave koje može izazvati.
Podaci dobiveni tijekom pokusa potvrđuju se podacima dobivenima u stvarnim uvjetima na terenu.
Osim ako je drukčiji pristup opravdan, klinička ispitivanja moraju se provoditi na kontrolnim životinjama (kontrolirana klinička ispitivanja). Rezultate o djelotvornosti treba usporediti s onima za ciljnu životinjsku vrstu koja je primala veterinarsko-medicinski proizvod odobren u Zajednici za iste indikacije i za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti, ili s placebom ili s životinjama koje nisu primale nikakvo liječenje. Potrebno je izvijestiti o svim dobivenim rezultatima, bilo pozitivnima bilo negativnima.
U osmišljavanju protokola, analizi i ocjeni kliničkih ispitivanja koriste se utvrđena statistička načela, a svaki drukčiji pristup mora se opravdati.
U slučaju veterinarsko-medicinskog proizvoda koji je ponajprije namijenjen poboljšanju produktivnosti, posebna se pozornost mora posvetiti:
prinosu proizvoda životinjskog podrijetla;
kakvoći proizvoda životinjskog podrijetla (organoleptička, nutritivna, higijenska i tehnološka svojstva);
nutritivnoj učinkovitosti i rastu ciljnih životinjskih vrsta;
općem zdravstvenom stanju ciljnih životinjskih vrsta.
2. Provođenje kliničkih ispitivanja
Sva veterinarska klinička ispitivanja provode se u skladu s detaljnim protokolom ispitivanja.
Klinička terenska ispitivanja provode se u skladu s utvrđenim načelima dobre kliničke prakse, osim ako je drukčiji pristup opravdan.
Prije početka svakog terenskog ispitivanja potrebno je dobiti i dokumentirati informirani pristanak vlasnika životinja koje se koriste za ispitivanje. Vlasnik životinja posebno se pisanim putem obavješćuje o posljedicama koje sudjelovanje u ispitivanju ima na način na koji će se liječene životinje kasnije morati ukloniti ili na dobivanje hrane od liječenih životinja. Presliku te obavijesti, koju supotpisuje i datira vlasnik životinja, potrebno je priložiti dokumentaciji o ispitivanju.
Osim ako se terensko ispitivanje obavlja naslijepo, na označivanje formulacija namijenjenih uporabi u veterinarskim terenskim ispitivanjima primjenjuju se po analogiji odredbe članaka 55., 56. i 57. U svim slučajevima na oznaci moraju na jasno vidljivom mjestu i na neizbrisiv način biti navedene riječi „samo za uporabu u veterinarskom terenskom ispitivanju”.
Podaci I dokumenti
Dokumentacija o djelotvornosti uključuje svu pretkliničku i kliničku dokumentaciju i/ili rezultate ispitivanja, bili oni povoljni ili nepovoljni za veterinarsko-medicinske proizvode, kako bi se omogućila cjelovita objektivna ocjena omjera rizika i koristi proizvoda.
1. Rezultati pretkliničkih ispitivanja
Kadgod je to moguće, navode se podaci o rezultatima:
ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje;
ispitivanja koja pokazuju farmakodinamičke mehanizme koji su temelj terapeutskog učinka;
ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil;
ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju;
ispitivanja kojima se istražuje rezistencija.
Ako se tijekom ispitivanja pojave neočekivani rezultati, potrebno ih je detaljno zabilježiti.
Nadalje, u svim pretkliničkim ispitivanjima navode se sljedeći podaci:
sažetak;
detaljni protokol pokusa u kojem se navodi opis korištenih metoda, aparata i materijala, podaci o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciji životinja, dozama, putevima primjene i rasporedu davanja proizvoda;
statistička analiza rezultata, ako je to relevantno;
objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.
Potpuno ili djelomično neuključivanje bilo kojeg od tih podataka mora se opravdati.
2. Rezultati kliničkih ispitivanja
Svaki od istraživača podnosi sve podatke na zasebnim evidencijskim listićima u slučaju pojedinačnog liječenja odnosno na zajedničkim evidencijskim listićima u slučaju skupnog liječenja.
Podaci se dostavljaju u sljedećem obliku:
ime, adresa, funkcija i kvalifikacije glavnog istraživača;
mjesto i datum liječenja; ime i adresa vlasnika životinja;
pojedinosti o protokolu za kliničko ispitivanje s opisom korištenih metoda, uključujući metode slučajnog i slijepog odabira, pojedinosti poput puta primjene, rasporeda davanja proizvoda, doze, identifikacije životinja koje sudjeluju u ispitivanju, vrste, pasmine ili soja, dobi, težine, spola, fiziološkog stanja;
način gospodarenja životinjama i njihove hranidbe, uz navođenje sastava hrane za životinje te vrste i količine eventualnih dodataka hrani za životinje;
povijest bolesti (po mogućnosti što iscrpnija), uključujući pojavu i tijek svih interkurentnih bolesti;
dijagnoza i sredstva korištena za njezino postavljanje;
klinički znaci, ako je to moguće prema konvencionalnim kriterijima;
precizna identifikacija formulacije veterinarsko-medicinskog proizvoda korištenog u kliničkom ispitivanju te fizikalni i kemijski rezultati ispitivanja za odgovarajuću seriju (serije);
doziranje veterinarsko-medicinskog proizvoda, način, put i učestalost primjene te mjere opreza, ako postoje, poduzete tijekom primjene proizvoda (trajanje ubrizgavanja itd.);
trajanje liječenja i trajanje kasnijeg promatranja;
sve pojedinosti koje se odnose na ostale veterinarsko-medicinske proizvode koji su davani tijekom razdoblja istraživanja, bilo prije proizvoda koji se ispituje ili istodobno s njim, te u slučaju istodobne primjene pojedinosti o eventualnim zamijećenim međudjelovanjima;
svi rezultati kliničkih ispitivanja, uključujući potpuni opis rezultata prema kriteriju i parametrima djelotvornosti navedenima u protokolu kliničkog ispitivanja te, ako postoje, rezultate statističkih analiza;
sve pojedinosti o neočekivanim događajima, neovisno o tome jesu li štetni ili ne, te o svim mjerama koje su zbog toga poduzete; ako je moguće, potrebno je istražiti vezu između uzroka i posljedica;
ako je primjenjivo, učinak na produktivnost životinja;
učinak na kakvoću prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja, posebno u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih poboljšanju produktivnosti;
zaključak o neškodljivosti i djelotvornosti za svaki pojedinačni slučaj ili, ako se radi o specifičnom masovnom liječenju, zajednički sažetak o učestalosti ili ostalim odgovarajućim varijablama.
Izostavljanje jedne ili više stavki od (a) do (p) mora se opravdati.
Nositelj odobrenja za stavljanje u promet mora poduzeti sve potrebne mjere kako bi osiguralo da se izvorni dokumenti, na kojima se temelje dostavljeni podaci, čuvaju najmanje pet godina nakon isteka odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet.
Potrebno je pripremiti sažeti prikaz svih ispitivanja i njihovih rezultata te u njega unijeti klinička opažanja iz svakog pojedinog kliničkog ispitivanja te posebno navesti sljedeće:
broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu;
broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje;
u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti:
učestalost uočenih nuspojava;
opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo;
pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost;
statističku procjenu rezultata.
Istraživač na kraju mora izvući opće zaključke o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda u predloženim uvjetima uporabe, a posebice sve informacije o indikacijama i kontraindikacijama, doziranju i prosječnom trajanju liječenja i, prema potrebi, o svim uočenim međudjelovanjima s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima ili dodacima hrani za životinje te o svim posebnim mjerama opreza koje se moraju poduzeti tijekom liječenja i kod kliničkih simptoma predoziranja, ako se uoče.
Ako se radi o proizvodima s fiksnom kombinacijom, ispitivač mora donijeti zaključke o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda u usporedbi s odvojenom primjenom djelatnih tvari sadržanih u kombinaciji.
GLAVA II.
Zahtjevi za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode
Ne dovodeći u pitanje posebne zahtjeve utvrđene zakonodavstvom Zajednice za kontrolu i iskorjenjivanje specifičnih zaraznih bolesti životinja, sljedeći se zahtjevi odnose na imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, osim ako su ti proizvodi namijenjeni uporabi kod nekih vrsta ili s posebnim indikacijama, kako je definirano u glavi III. i relevantnim smjernicama.
DIO 1.
Sažetak dokumentacije
A. ADMINISTRATIVNE INFORMACIJE
Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koji je predmet zahtjeva mora se identificirati tako da se navede njegov naziv i naziv djelatne (djelatnih) tvari te biološka aktivnost, potencija ili titar, farmaceutski oblik, ako je primjenjivo, put i način primjene i opis konačnog izgleda proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i uputu. Razrjeđivači se mogu pakirati zajedno s cjepivom ili odvojeno.
Dokumentacija mora sadržavati informacije o razrjeđivačima potrebnima za pripremu konačnog cjepiva. Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod smatra se jednim proizvodom čak i kada je potrebno više od jednog razrjeđivača kako bi se pripravili različiti pripravci konačnog proizvoda, koji se može primjenjivati različitim putevima ili načinima.
Potrebno je navesti ime i adresu podnositelja zahtjeva te naziv i adresu proizvođača i mjesta na kojima se odvijaju različite faze proizvodnje i kontrole (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača (proizvođače) djelatnih tvari) i, ako je to relevantno, naziv i adresu uvoznika.
Podnositelj zahtjeva mora navesti broj i naslove svezaka dokumentacije koju prilaže zahtjevu te, ako je to slučaj, koje uzorke dostavlja.
Uz administrativne informacije potrebno je priložiti i preslike dokumenta koji dokazuje da proizvođač ima odobrenje za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, kako je utvrđeno u članku 44. Nadalje, mora se dostaviti i popis organizama kojima se rukuje na mjestu proizvodnje.
Podnositelj zahtjeva dostavlja i popis zemalja u kojima je proizvod odobren za stavljanje u promet te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.
B. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA O PROIZVODU
Podnositelj zahtjeva mora u skladu s člankom 14. ove Direktive predložiti sažetak opisa svojstava proizvoda.
U skladu s glavom V. ove Direktive potrebno je podnijeti prijedlog teksta za unutarnje i vanjsko pakiranje, zajedno s uputom o proizvodu ako je ona obvezna prema članku 61. Nadalje, podnositelj zahtjeva mora dostaviti jedan ili više uzoraka ili oglednih primjeraka konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda na barem jednom od službenih jezika Europske unije; ogledni primjerak može se predati u crno-bijelom prikazu te elektroničkim putem ako je nadležno tijelo to prethodno odobrilo.
C. DETALJNI I KRITIČNI SAŽECI
Svaki detaljan i kritični sažetak iz članka 12. stavka 3. drugog podstavka sastavlja se vodeći računa o znanstvenim saznanjima u trenutku podnošenja zahtjeva. Sažeci sadržavaju ocjenu raznih ispitivanja, koja predstavljaju dokumentaciju odobrenja za stavljanje u promet, i obuhvaćaju sve stavke koje su važne za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Moraju sadržavati detaljne rezultate podnesenih ispitivanja te točne bibliografske bilješke.
Svi važni podaci u sažetom se obliku navode u dodatku detaljnim i kritičnim sažecima i to, kadgod je moguće, u obliku tablice ili grafikona. Detaljni i kritični sažeci moraju sadržavati točna upućivanja na informacije koje se nalaze u glavnoj dokumentaciji.
Detaljni i kritični sažeci moraju se potpisati i datirati, a potrebno je priložiti i informacije o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno navesti u kojem su poslovnom odnosu autor i podnositelj zahtjeva.
DIO 2.
Kemijski, farmaceutski I biološki/mikrobiološki podaci (kakvoća)
Svi postupci ispitivanja moraju ispunjavati nužne kriterije za analizu i kontrolu kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i moraju biti validirani. Potrebno je priložiti rezultate studija validacije. Potrebno je dovoljno detaljno opisati svu posebnu opremu ili aparate koji se mogu koristiti i opise po mogućnosti popratiti dijagramom. Uz formule laboratorijskih reagensa treba, prema potrebi, navesti metodu proizvodnje.
U slučaju postupaka ispitivanja koji su uključeni u Europsku farmakopeju ili farmakopeju jedne od država članica, umjesto tog opisa može se navesti detaljno upućivanje na tu farmakopeju.
Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se moraju detaljno identificirati i opisati.
A. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI PODACI O SASTOJCIMA
1. Kvalitativni podaci
„Kvalitativni podaci” svih sastojaka imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda znači određivanje ili opis:
Te podatke potrebno je dopuniti svim bitnim informacijama o spremniku i, prema potrebi, o načinu njegova zatvaranja, zajedno s informacijama o priboru s pomoću kojega se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koristi ili primjenjuje i koji se isporučuje zajedno s veterinarsko-medicinskim proizvodom. Ako se taj pribor ne isporučuje zajedno s imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je navesti relevantne informacije o tom priboru ako je to nužno za ocjenu proizvoda.
2. „Uobičajena terminologija”
„Uobičajena terminologija” koja se treba koristiti u opisivanju sastojaka imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ne dovodeći u pitanje primjenu ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c), znači:
3. Kvantitativni podaci
Kako bi se za sve djelatne tvari imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda pružili „kvantitativni podaci”, nužno je, kadgod je to moguće, navesti broj organizama, specifičan proteinski sastav, masu, broj međunarodnih jedinica (IU) ili jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici volumena, a u pogledu adjuvansa i sastojaka pomoćnih tvari, masu ili volumen svakog od njih, vodeći računa o pojedinostima iz odjeljka B.
Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, potrebno ju je koristiti.
Jedinice biološke aktivnosti za koje nema objavljenih podataka izražavaju se tako da se osigura nedvosmislenost informacija o aktivnosti sastojaka, npr. navodeći imunološki učinak na kojem se temelji način određivanja doze.
4. Razvoj proizvoda
Potrebno je pružiti objašnjenje sastava, sastavnica i spremnika i potkrijepiti ga znanstvenim podacima o razvoju proizvoda. Također je potrebno navesti postoji li suvišak i obrazložiti ga.
B. OPIS METODE PROIZVODNJE
Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (d) prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenje za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da pruža zadovoljavajući pregled naravi korištenih postupaka.
U tu svrhu opis metode proizvodnje uključuje barem:
C. PROIZVODNJA I KONTROLA ISHODIŠNIH MATERIJALA
Za potrebe ovog stavka „ishodišni materijali” znače sve sastavnice korištene u proizvodnji imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Mediji za uzgoj koji se sastoje od nekoliko sastavnica korištenih za proizvodnju djelatne tvari smatraju se jednim ishodišnim materijalom. Međutim, potrebno je dostaviti i kvalitativni i kvantitativni sastav bilo kojeg medija za uzgoj ako nadležna tijela smatraju da je ta informacija relevantna za kakvoću gotovog proizvoda i eventualnih rizika koje bi on mogao predstavljati. Ako se za pripremu tih medija za uzgoj koriste materijali životinjskog podrijetla, potrebno je navesti životinjsku vrstu i tkivo koje je korišteno.
Dokumentacija obuhvaća specifikacije, informacije o ispitivanjima koja treba provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala i rezultate za jednu seriju za sve korištene sastavnice te se dostavlja u skladu sa sljedećim odredbama.
1. Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama
Monografije Europske farmakopeje primjenjuju su na sve ishodišne materijale koji se u njima pojavljuju.
U odnosu na ostale tvari, svaka država članica može zahtijevati da se u slučaju proizvoda koji se proizvode na njezinom državnom području poštuje njezina vlastita nacionalna farmakopeja.
Za sastojke koji ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri sukladni članku 12. stavku 3. točki i. U tom slučaju umjesto opisa analitičkih metoda može se navesti detaljno upućivanje na dotičnu farmakopeju.
Bojila u svim slučajevima moraju udovoljavati zahtjevima Direktive 78/25/EEZ.
U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet moraju se navesti rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala. Ako se koriste ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji, potrebno je dostaviti dokaz da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće.
U slučajevima kada bi specifikacija ili druge odredbe iz monografije Europske farmakopeje ili iz farmakopeje jedne od država članica mogle biti nedostatne da se osigura kakvoća tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet zatražiti primjerenije specifikacije. Navodna nedostatnost prijavljuje se tijelima koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju.
Ako ishodišni materijal nije opisan ni u Europskoj farmakopeji ni u farmakopeji jedne od država članica, može se prihvatiti sukladnost s monografijom farmakopeje treće zemlje; u tim slučajevima, podnositelj zahtjeva dostavlja primjerak monografije kojem, prema potrebi, prilaže validaciju postupaka ispitivanja propisanih tom monografijom te prijevod, ako je to potrebno.
Ako se koriste ishodišni materijali životinjskog podrijetla, oni moraju biti sukladni s relevantnim monografijama, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Provedena ispitivanja i kontrole moraju biti prikladne za ishodišni materijal.
Podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju kojom dokazuje da ishodišni materijali i proizvodnja veterinarsko-medicinskog proizvoda ispunjavaju zahtjeve iz Uputa za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i zahtjeve iz odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Da bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.
2. Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji
2.1 Ishodišni materijali biološkog podrijetla
Opis se dostavlja u obliku monografije.
Kadgod je to moguće, proizvodnja cjepiva temelji se na sustavu serija cijepnih sojeva i na utvrđenim staničnim sojevima. Za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se sastoje od seruma potrebno je navesti podrijetlo, opće zdravstveno i imunološko stanje proizvodnih životinja te koristiti definirane skupove izvorišnih materijala.
Potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo, uključujući zemljopisnu regiju, te povijest ishodišnih materijala. U slučaju genetski izmijenjenih ishodišnih materijala ta informacija mora sadržavati i podatke kao što su opis ishodišnih stanica ili sojeva, konstrukcija ekspresijskog vektora (naziv, podrijetlo, funkcija replikona, stimulator promotora i drugi regulacijski elementi), kontrola sekvence učinkovito umetnute DNK ili RNK, oligonukleotidna sekvenca plazmidnog vektora u stanicama, plazmid upotrijebljen za kotransfekciju, dodani ili izbrisani geni, biološka svojstva konačnog konstrukta i izraženih gena, broj kopija i genetska stabilnost.
Kod cijepnih sojeva, uključujući stanične sojeve i sirovi serum za proizvodnju antiseruma, ispituje se identitet i prisutnost stranih agensa.
Potrebno je dostaviti informacije o svim tvarima biološkog podrijetla koje se koriste u svim fazama proizvodnog postupka. Te informacije uključuju:
Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost stranih agensa, taj se materijal odbacuje ili se koristi u vrlo iznimnim okolnostima samo ako se daljnjom preradom proizvoda osigurava njihova eliminacija i/ili inaktivacija; eliminacija i/ili inaktivacija takvih stranih agensa mora biti dokazana.
Ako se koriste stanični sojevi, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena sve do najviše razine pasaže koja se koristi za proizvodnju.
Za živa atenuirana cjepiva mora se dostaviti dokaz o stabilnosti svojstava atenuacije cijepnog soja.
Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da su cijepni sojevi, stanični sojevi, serije seruma i ostali materijali životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE u skladu s Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Kako bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.
Kada je to potrebno, moraju se dostaviti uzorci biološkog ishodišnog materijala ili reagensa korištenih u postupcima ispitivanja kako bi nadležno tijelo moglo organizirati provođenje kontrolnih ispitivanja.
2.2 Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla
Opis se dostavlja u obliku monografije koja sadržava sljedeće elemente:
D. KONTROLNA ISPITIVANJA TIJEKOM PROIZVODNOG PROCESA
1. Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima koja se provode na međuproizvodima radi provjere dosljednosti proizvodnog procesa i konačnog proizvoda.
2. U slučaju inaktiviranih ili detoksiciranih cjepiva inaktivacija ili detoksikacija moraju se provjeravati tijekom svakog proizvodnog ciklusa i to čim prije nakon okončanja procesa inaktivacije ili detoksikacije te nakon neutralizacije, ako do nje dolazi, no prije sljedeće faze proizvodnje.
E. KONTROLNA ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA
Kod svih ispitivanja, načini analize gotovog proizvoda moraju biti opisani dovoljno detaljno da bi se omogućila ocjena kakvoće.
Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima konačnog proizvoda. Ako se, u slučaju da postoje odgovarajuće monografije, primjenjuju postupci ispitivanja ili granične vrijednosti koje su drukčije od onih navedenih u monografijama Europske farmakopeje ili, ako tamo nisu navedene, u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, mora se dostaviti dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće koje ta farmakopeja propisuje za taj farmaceutski oblik. U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode na reprezentativnim uzorcima svake serije gotovog proizvoda. Potrebno je navesti učestalost ispitivanja koja se ne provode na svakoj seriji. Potrebno je navesti granične vrijednosti za puštanje u promet.
Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se moraju detaljno identificirati i opisati.
1. Opća svojstva gotovog proizvoda
Ispitivanja općih svojstava moraju se, kadgod je to primjenjivo, odnositi na kontrolu prosječne mase i maksimalnih dopuštenih odstupanja, na mehanička, fizikalna ili kemijska ispitivanja, fizikalna svojstva kao što su gustoća, pH, viskoznost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora u svakom pojedinom slučaju navesti specifikacije i odgovarajuće granice pouzdanosti.
2. Identifikacija djelatnih tvari
Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije.
3. Titar ili potencija serije
Za svaku se seriju utvrđuje količina djelatne tvari kako bi se pokazalo da svaka serija ima odgovarajuću potenciju ili titar da bi se osigurala njezina neškodljivost i djelotvornost.
4. Identifikacija i analiza adjuvansa
Ako su postupci ispitivanja dostupni, na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka.
5. Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari
Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije.
Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge pomoćne tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obavezno se mora provesti ispitivanje gornje granice.
6. Ispitivanja neškodljivosti
Osim rezultata ispitivanja koji su podneseni u skladu s dijelom 3. ove glave (Ispitivanja neškodljivosti), podnose se podaci o ispitivanjima neškodljivosti serije. Ta su ispitivanja po mogućnosti ispitivanja predoziranja koja se provode na barem jednoj od najosjetljivijih ciljnih vrsta i na barem jednom preporučenom putu primjene koji predstavlja najveći rizik. Rutinska provedba ispitivanja neškodljivosti serije može se izostaviti u interesu dobrobiti životinja kada je proizveden dostatan broj uzastopnih proizvodnih serija za koje je ustanovljeno da zadovoljavaju ispitivanje.
7. Ispitivanje sterilnosti i čistoće
Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije stranim agensima ili drugim tvarima, u skladu s prirodom imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Ako se za svaku seriju rutinski provodi manje ispitivanja nego što se to traži relevantnom Europskom farmakopejom, provedena ispitivanja bit će od ključne važnosti za usklađenost s monografijom. Potrebno je dostaviti dokaz da bi imunološki veterinarsko-medicinski proizvod ispunjavao zahtjeve da se u potpunosti ispituje u skladu s monografijom.
8. Rezidualna vlaga
U svakoj se seriji liofiliziranog proizvoda ispituje rezidualna vlaga.
9. Inaktivacija
Za inaktivirana cjepiva provodi se ispitivanje za provjeru inaktivacije na proizvodu u konačnom spremniku, osim ako je ono već provedeno u kasnoj proizvodnoj fazi.
F. UJEDNAČENOST MEĐU SERIJAMA
Kako bi se osiguralo da je kakvoća proizvoda ujednačena među serijama i dokazala usklađenost sa specifikacijama, potrebno je sastaviti potpuni protokol tri uzastopne serije s rezultatima svih ispitivanja koja se provode tijekom proizvodnje, kao i na gotovom proizvodu.
G. ISPITIVANJA STABILNOSTI
Podaci i dokumenti koji prate zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točaka (f) i (i) podnose se u skladu sa sljedećim zahtjevima.
Daje se opis provedenih ispitivanja kao dokaz za rok valjanosti koji je predložio podnositelj zahtjeva. Ta se ispitivanja uvijek izvode kao studije u stvarnom vremenu; provode se na dostatnom broju serija proizvedenih u skladu s opisanim postupkom proizvodnje i na proizvodima koji su pohranjeni u konačnom spremniku/konačnim spremnicima; ta ispitivanja uključuju i ispitivanja biološke i fizikalno-kemijske stabilnosti.
Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti u svim predloženim uvjetima pohrane.
U slučaju proizvoda koji se koriste u hrani za životinje, prema potrebi se daju informacije o roku valjanosti proizvoda, pri različitim fazama umješavanja, kada se umješava u skladu s preporučenim uputama.
Ako je za gotov proizvod prije primjene potrebna rekonstitucija, ili se daje u vodi za piće, potrebno je priložiti pojedinosti o predloženom roku valjanosti za proizvod koji je rekonstituiran u skladu s preporukama. Podnose se i podaci koji potkrepljuju predloženi rok valjanosti za rekonstituirani proizvod.
Podatke o stabilnosti dobivene iz kombiniranih proizvoda moguće je koristiti kao preliminarne podatke za derivate proizvoda koji sadržavaju jednu ili više istih komponenti.
Potrebno je opravdati predloženi rok valjanosti.
Potrebno je dokazati učinkovitost bilo kojeg sustava konzerviranja.
Mogu biti dostatne informacije o učinkovitosti konzervansa u drugim sličnim imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima istog proizvođača.
H. OSTALE INFORMACIJE
U dokumentaciju mogu biti uključene informacije koje se odnose na kakvoću imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda koji nije obuhvaćen prethodnim odjeljcima.
DIO 3.
Ispitivanja neškodljivosti
A. UVOD I OPĆI ZAHTJEVI
Ispitivanjima neškodljivosti pokazuju se potencijalni rizici imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda koji se u životinja mogu pojaviti u predloženim načinima uporabe: oni se procjenjuju u odnosu na potencijalnu korist od proizvoda.
Ako se imunološki veterinarsko-medicinski proizvodi sastoje od živih organizama, posebno onih koje mogu širiti cijepljene životinje, procjenjuje se potencijalni rizik za necijepljene životinje iste ili bilo koje druge potencijalno izložene životinjske vrste.
Ispitivanja neškodljivosti provode se na ciljanim vrstama životinja. Doza koja se treba koristiti je količina proizvoda koji se preporučuje za uporabu, a serija koja se koristi za ispitivanje neškodljivosti uzima se iz serije ili serija koje se proizvode u skladu s postupkom proizvodnje opisanim u dijelu 2. zahtjeva.
U slučaju imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda koji sadržava živi organizam, doza koja se treba koristiti u laboratorijskim ispitivanjima opisanima u odjeljcima B.1. i B.2. količina je proizvoda koji sadržava maksimalni titar. Ako je to nužno, koncentracija antigena može se prilagoditi kako bi se postigla tražena doza. Za inaktivirana cjepiva doza koja će se koristiti količina je preporučena za uporabu koja sadržava maksimalni sadržaj antigena, osim ako je to drukčije opravdano.
Dokumentacija o neškodljivosti upotrebljava se za procjenu potencijalnih rizika do kojih može doći ako se ljudi izlažu veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom primjene na životinji.
B. LABORATORIJSKA ISPITIVANJA
1. Neškodljivost primjene jedne doze
Imunološki se veterinarsko-medicinski proizvod primjenjuje u preporučenoj dozi i prema svakom preporučenom putu primjene na životinjama svake vrste i kategorije kojima je namijenjen za uporabu, uključujući životinje koje imaju minimalnu dob za primjenu proizvoda. Životinje se promatraju i pregledavaju na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.
Životinje se promatraju i pregledavaju do trenutka kada se više ne očekuju reakcije, no u svim slučajevima se promatranja i pregledavanja provode barem u razdoblju od 14 dana nakon primjene proizvoda.
Ta studija može biti dio studije ponovljene doze koja se zahtijeva na temelju točke 3. ili se može izostaviti ako nalazi studije primjene prekomjerne doze koja se zahtijeva na temelju točke 2. nisu pokazali nikakve znakove sistemske ili lokalne reakcije.
2. Neškodljivost primjene prekomjerne doze
Ispitivanje na prekomjerno doziranje obavlja se samo na živim imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima.
Prekomjerno doziranje imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda primjenjuje se svakim od preporučenih putova primjene na životinjama koje su najosjetljivija kategorija ciljane vrste životinja osim ako je opravdana selekcija najosjetljivijeg među nekoliko sličnih putova primjene. U slučaju imunološkog veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju injekcijom, doze i putovi primjene izabiru se na način da se u obzir uzima maksimalni volumen koji se može primijeniti kao jedna injekcija. Životinje se promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.
Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja ako to nije obavljeno na temelju točke 1.
3. Neškodljivost ponovljene primjene jedne doze
U slučaju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se trebaju primijeniti više od jednom kao dio osnovnog programa cijepljenja, potrebna je studija ponovljene primjene jedne doze kako bi se otkrili svi nepoželjni učinci koji su rezultat takve primjene. Te se pretrage provode na najosjetljivijim kategorijama ciljnih vrsta životinja (poput određenih pasmina, dobnih skupina) korištenjem svakog preporučenog puta primjene.
Životinje se promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon posljednje primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.
4. Ispitivanje reprodukcijske funkcije
Ispitivanje reprodukcijske funkcije uzima se u obzir kada podaci ukazuju na to da ishodišni materijal iz kojeg je proizvod potekao može predstavljati potencijalni faktor rizika. Reprodukcijska funkcija mužjaka te negravidnih i gravidnih ženki istražuje se na temelju preporučene doze i najosjetljivijeg puta primjene. Nadalje, istražuju se i štetni učinci na potomstvo, kao i teratogeni učinci i učinci koji mogu dovesti do pobačaja.
Te studije mogu činiti dio studija neškodljivosti opisanih u točkama 1., 2., 3. ili terenskih studija predviđenih odjeljkom C.
5. Pregled imunoloških funkcija
Ako imunološki veterinarsko-medicinski proizvod može nepoželjno utjecati na imunosni odgovor cijepljene životinje ili njezinog potomstva, provode se prikladna ispitivanja imunoloških funkcija.
6. Posebni zahtjevi za živa cjepiva
6.1 Prenošenje cijepnog soja
Prenošenje cijepnog soja s cijepljenih na necijepljene ciljane životinje istražuje se uporabom preporučenih puteva primjene koji najvjerojatnije mogu završiti prenošenjem cijepnog soja. Osim toga, može biti potrebno istražiti prenošenje na neciljne životinjske vrste koje bi mogle biti vrlo podložne živom cijepnom soju.
6.2 Širenje u tijelu cijepljene životinje
Izmet, mokraću, mlijeko, jaja, izlučevine iz usta i nosa te druge izlučevine potrebno je ispitati na prisutnost organizma, ako je to prikladno. Osim toga, moguća je potreba za provođenje studija o širenju cijepnog soja u tijelu, uz posvećivanje posebne pozornosti na predilekcijska mjesta za umnažanje organizma. U slučaju živih cjepiva za zoonoze u smislu Direktive 2003/99/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 27 ) koja će se primijeniti na životinje koje se koriste za proizvodnju hrane, pri provedbi tih studija posebno se uzima u obzir postojanost organizma na mjestu uboda.
6.3 Povratak virulencije atenuiranih cjepiva
Povratak virulencije istražuje se na temelju matičnog cijepnog soja. Ako matični cijepni soj nije dostupan u dostatnoj količini, tada se istražuje cijepni soj s najnižom pasažom korišten za proizvodnju. Potrebno je opravdati uporabu druge mogućnosti pasaže. Inicijalno se cijepljenje provodi putem primjene za koji je najvjerojatnije da će dovesti do povratka na virulenciju. Serijske pasaže se u ciljanim životinjama odvijaju kroz pet skupina životinja, osim ako se opravda uporaba više pasaža ili ako organizam iz ispitivane životinje iščezne ranije. Ako se organizam ne uspije primjereno umnažati, na ciljanoj vrsti provodi se koliko je god moguće više pasaža.
6.4 Biološka svojstva cijepnog soja
Moguća je potreba za drugim ispitivanjima kojima bi se na najprecizniji mogući način odredile intrinzična biološka svojstva cijepnog soja (npr. neurotropizam).
6.5 Rekombinacija ili genomska preraspodjela sojeva
Razmatra se vjerojatnost rekombinacije ili genomske preraspodjele s terenskim ili drugim sojevima.
7. Sigurnost korisnika
Ovaj odjeljak uključuje raspravu o učincima koji su ustanovljeni u prethodnim odjeljcima, koji te učinke povezuju s vrstom i trajanjem izlaganja ljudi proizvodu, radi formuliranja primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.
8. Ispitivanje na rezidue
Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode najčešće nije nužno provesti ispitivanje na rezidue. Međutim, ako se u proizvodnji imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koriste adjuvansi i/ili konzervansi, potrebno je razmotriti mogućnost da u prehrambenim proizvodima mogu zaostati rezidui. Ako je to nužno, istražuju se učinci takvih rezidua.
Podnosi se prijedlog razdoblja karencije, a o njegovoj adekvatnosti raspravlja se u vezi sa svim provedenim ispitivanjima na rezidue.
9. Međudjelovanja
Ako u sažetku opisa svojstava proizvoda postoji izjava o podudarnosti s ostalim veterinarskim imunološkim proizvodima, potrebno je istražiti neškodljivost spoja. Opisuju se i sva druga poznata međudjelovanja s veterinarsko-medicinskim proizvodima.
C. TERENSKE STUDIJE
Osim opravdanih iznimki, nalazi laboratorijskih studija nadopunjuju se podacima terenskih studija na temelju serija proizvedenih u skladu s postupkom proizvodnje opisanim u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istim terenskim studijama mogu biti istraženi i neškodljivost i djelotvornost.
D. PROCJENA RIZIKA ZA OKOLIŠ
Svrha procjene rizika za okoliš jest procijeniti moguće štetne učinke koje uporaba dotičnog proizvoda može izazvati za okoliš te navesti sve mjere opreza koje bi mogle biti nužne za umanjivanje takvih rizika.
Ta se procjena obično obavlja u dvije faze. Prva faza procjene obavlja se uvijek. Pojedinosti o procjeni daju se u skladu s prihvaćenim smjernicama. U njoj se navode potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog s bilo kojim takvim izlaganjem, uzimajući u obzir posebno sljedeće točke:
U slučaju živih cijepnih sojeva koji mogu biti zoonotske prirode procjenjuje se rizik za ljude.
Ako zaključci iz prve faze ukazuju na moguću izloženost okoliša proizvodu, podnositelj zahtjeva nastavlja s drugom fazom i procjenjuje potencijalne rizike koje bi veterinarsko-medicinski proizvod mogao predstavljati za okoliš. Prema potrebi provode se dodatna ispitivanja o utjecaju proizvoda (tlo, voda, zrak, vodeni sustavi i organizmi koji ne pripadaju ciljnoj skupini).
E. PROCJENA POTREBNA ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE KOJI SADRŽAVAJU GENETSKI MODIFICIRANE ORGANIZME ILI SE OD NJIH SASTOJE
U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje, zahtjev treba biti popraćen dokumentima koji se zahtijevaju na temelju članka 2. i dijela C Direktive 2001/18/EZ.
DIO 4.
Ispitivanja djelotvornosti
1. Opća načela
Svrha ispitivanja opisanih u ovom dijelu jest dokazati ili potvrditi djelotvornost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Sve tvrdnje podnositelja zahtjeva koje se odnose na svojstva, učinke i uporabu proizvoda moraju u potpunosti biti potkrijepljene nalazima specifičnih ispitivanja koji se nalaze u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet.
2. Provedba ispitivanja
Sva ispitivanja učinkovitosti provode se u skladu s potpuno razmotrenim detaljnim protokolom koji se prije početka ispitivanja pismeno bilježi. Dobrobit pokusnih životinja podvrgava se veterinarskom nadzoru i u potpunosti se uzima u obzir tijekom izrade bilo kojeg protokola ispitivanja i tijekom provedbe ispitivanja.
Moraju postojati pisani, unaprijed utvrđeni sustavni postupci za organizaciju i izvođenje ispitivanja, prikupljanje podataka, dokumentiranje i provjeru ispitivanja djelotvornosti.
Terenska ispitivanja provode se u skladu s uspostavljenim načelima dobre kliničke prakse, osim ako je opravdan drukčiji postupak.
Prije početka svakog terenskog ispitivanja potrebno je dobiti i dokumentirati informirani pristanak vlasnika životinja koje se upotrebljavaju u ispitivanju. Vlasnik životinja posebno se pismeno obavješćuje o posljedicama koje sudjelovanje u ispitivanju ima na kasnije uklanjanje liječenih životinja ili dobivanje hrane od liječenih životinja. Preslika te obavijesti, koju supotpisuje i datira vlasnik životinja, uključuje se u dokumentaciju o ispitivanju.
Osim ako se terensko ispitivanje obavlja naslijepo, primjenjuju se odredbe članaka 55., 56. i 57. analogno označivanju formulacija koje su namijenjene uporabi u veterinarskim terenskim ispitivanjima. U svim se slučajevima riječi „samo za uporabu u veterinarskom terenskom ispitivanju” na oznaci pojavljuju u istaknutom i neizbrisivom obliku.
A. OPĆI ZAHTJEVI
1. Izbor antigena ili cijepnih sojeva opravdava se na temelju epizootioloških podataka.
2. Ispitivanja djelotvornosti provedena u laboratoriju moraju biti kontrolirana ispitivanja koja uključuju neliječene kontrolne životinje, osim ako to nije opravdano zbog dobrobiti životinja, a djelotvornost se može dokazati na neki drugi način.
Općenito, ta laboratorijska ispitivanja moraju biti potkrijepljena ispitivanjima koja su provedena u terenskim uvjetima i uključivala neliječene kontrolne životinje.
Sva se ispitivanja opisuju dovoljno detaljno kako bi se mogla reproducirati u kontroliranim ispitivanjima provedenima na zahtjev nadležnih tijela. Istraživač dokazuje valjanost svih korištenih tehnika.
Izvješćuje se o svim dobivenim rezultatima, bili oni povoljni ili nepovoljni.
3. Učinkovitost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda dokazuje se za svaku kategoriju ciljnih životinjskih vrsta preporučenih za cijepljenje, za svaki preporučeni put primjene i uporabom predloženog rasporeda primjene. Na odgovarajući se način mora ocijeniti utjecaj koji pasivno stečena i majčinska antitijela imaju na djelotvornost cjepiva, ako je to primjereno. Osim u opravdanim iznimkama, pojava i trajanje imunosti utvrđuju se i potkrepljuju podacima iz ispitivanja.
4. Potrebno je dokazati učinkovitost svake komponente multivalentnih i kombiniranih imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda. Ako se proizvod preporučuje za primjenu u kombinaciji s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodom ili u isto vrijeme kao on, za njih je potrebno dokazati da su kompatibilni.
5. Kadgod proizvod čini dio programa cijepljenja koji preporučuje podnositelj zahtjeva, potrebno je dokazati potičući ili pojačavajući učinak ili doprinos veterinarskog imunološkog proizvoda učinkovitosti programa kao cjeline.
6. Doza koja se treba koristiti je količina proizvoda koja se preporučuje za uporabu, a serija koja se koristi za ispitivanje djelotvornosti uzima se iz serije ili serija koje se dobivaju u skladu s procesom proizvodnje opisanim u dijelu 2. zahtjeva.
7. Ako u sažetku opisa svojstava proizvoda postoji izjava o podudarnosti s ostalim imunološkim proizvodima, potrebno je istražiti djelotvornost te veze. Opisuju se sva druga poznata međudjelovanja sa svim drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima. Istovremena ili simultana uporaba može se dopustiti ako je potkrijepljena odgovarajućim ispitivanjima.
8. Za dijagnostičke imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se primjenjuju na životinjama podnositelj zahtjeva treba naznačiti kako se trebaju tumačiti reakcije na proizvod.
9. Za cjepiva namijenjena razlikovanju između cijepljenih i zaraženih životinja (cjepiva markeri), ako se tvrdnja o djelotvornosti oslanja na in vitro dijagnostičke testove, potrebno je osigurati dovoljno podataka o dijagnostičkim testovima kako bi se omogućila primjerena procjena tvrdnji koje se odnose na značajke markera.
B. LABORATORIJSKA ISPITIVANJA
1. U načelu se dokazivanje djelotvornosti poduzima u dobro kontroliranim laboratorijskim uvjetima inficiranjem nakon primjene imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnoj životinji u preporučenim uvjetima uporabe. Koliko god je to moguće, uvjeti pod kojima se provodi inficiranje trebaju oponašati prirodne uvjete zaraze. Potrebno je dostaviti pojedinosti o soju za inficiranje i njegovom značaju.
Za živa cjepiva koriste se serije koje sadržavaju minimalan titar ili potenciju, osim ako je drukčije opravdano. Za ostale proizvode koriste se serije koje sadržavaju minimalni djelatni sadržaj, osim ako je drukčije opravdano.
2. Ako je to moguće, potrebno je specificirati i dokumentirati imunosni mehanizam (stanični/humoralni, lokalni/opći razredi imunoglobulina) koji se aktivira nakon što se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod primijeni preporučenim putem primjene na ciljnim životinjama.
C. TERENSKA ISPITIVANJA
1. Osim ako je drukčije opravdano, rezultati laboratorijskih ispitivanja trebaju biti nadopunjeni podacima iz terenskih ispitivanja, uporabom serija koje su reprezentativne za postupak proizvodnje opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istoj terenskoj studiji mogu biti istraženi i neškodljivost i djelotvornost.
2. Ako se laboratorijskim ispitivanjima ne može potkrijepiti djelotvornost, moguće je prihvatiti samo rezultate terenskih ispitivanja.
DIO 5.
Podaci I dokumenti
A. UVOD
Dokumentacija o studijama neškodljivosti i djelotvornosti uključuje uvod u kojem se definira predmet i navode ispitivanja provedena u skladu s dijelovima 3. i 4., kao i sažetak s detaljnim bibliografskim bilješkama koje upućuju na objavljenu literaturu. Taj sažetak sadržava objektivnu raspravu svih dobivenih rezultata i vodi zaključku o neškodljivosti i djelotvornosti imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Izostavljanje bilo kojih pretraga ili ispitivanja potrebno je naznačiti i raspraviti.
B. LABORATORIJSKE STUDIJE
Za sve je studije potrebno osigurati sljedeće:
sažetak;
naziv tijela koje je provelo studije;
detaljni protokol pokusa u kojem se daje opis korištenih metoda, uređaja i materijala, pojedinosti poput vrste ili pasmine životinja, kategoriju životinja, mjesto nabavljanja, njihove identifikacijske podatke i broj, uvjete pod kojim su bile smještene i hranjene (između ostalog, jesu li te životinje bile nezaražene bilo kojim specificiranim patogenim organizmima i/ili specificiranim protutijelima, prirodu i količinu bilo kojih dodataka koji se nalaze u hrani za životinje), dozu, put, program i datume primjene, opis i opravdanje za korištene statističke metode;
u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo ili nisu uopće liječene;
u slučaju liječenih životinja i ako je to primjereno, jesu li primile ispitni proizvod ili neki drugi proizvod odobren u Zajednici;
sva općenita i pojedinačna zapažanja i dobivene rezultate (sa srednjim vrijednostima i standardnim odstupanjima), bili oni povoljni ili nepovoljni. Podaci se trebaju dostatno detaljno opisati kako bi se osiguralo da rezultati budu kritički procijenjeni neovisno o tome kako ih je interpretirao autor. Neobrađeni se podaci prikazuju u tabličnom obliku. Uz objašnjenja i ilustracije, rezultati mogu biti popraćeni reprodukcijama zapisa, fotomikrografima itd.;
prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija;
broj životinja koje su prerano povučene iz studija te razloge za takvo povlačenje;
statističke analize rezultata, ako to zahtijeva program ispitivanja, te razlike među podacima;
pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom studija;
sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut studiji) čija je primjena bila nužna tijekom trajanja studije;
objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda.
C. TERENSKE STUDIJE
Podaci koji se odnose na terenske studije trebaju biti dostatno detaljni kako bi se osiguralo donošenje objektivne procjene. Oni uključuju sljedeće:
sažetak;
naziv, adresu, funkciju i kvalifikacije glavnog istraživača;
mjesto i datum primjene, kôd identiteta koji se može povezati s imenom i adresom vlasnika životinje;
pojedinosti o protokolu ispitivanja u kojem se daje opis korištenih načina, uređaja i materijala, pojedinosti poput puta primjene, rasporeda primjene, doze, kategorije životinja, trajanja promatranja, serološke reakcije i svih ostalih ispitivanja koja su se provela na životinjama nakon primjene;
u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo ili nisu bile liječene;
identifikaciju liječenih i kontrolnih životinja (skupnu ili pojedinačnu, ovisno o slučaju) poput vrste, pasmine ili sojeva, dobi, težine, spola, fiziološkog statusa;
kratak opis načina uzgoja i hranjenja, naznačujući prirodu i količinu bilo kojih dodataka hrani za životinje;
sve podatke o zapažanjima, provođenju i rezultatima ispitivanja (sa srednjim vrijednostima i standardnim odstupanjima); pojedinačni podaci naznačuju se kada su ispitivanja i mjerenja provedena na pojedinačnim životinjama;
sva zapažanja i rezultate studija, bili oni povoljni ili nepovoljni, s cjelovitom izjavom o zapažanjima i rezultatima objektivnih ispitivanja aktivnosti potrebnih za procjenu proizvoda; korištene tehnike moraju se specificirati i mora se objasniti značaj bilo kakvih varijacija rezultata;
učinak na proizvodnost životinja;
broj životinja koje su prerano povučene iz studija te razloge za takvo povlačenje;
prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija;
pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom studija;
sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut studiji) čija je primjena bila nužna prije ili tijekom trajanja ispitivanja proizvoda ili tijekom razdoblja proučavanja; pojedinosti o bilo kakvim zapaženim međudjelovanjima;
objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda.
DIO 6.
Bibliografske bilješke
Bibliografske bilješke koje se citiraju u sažetku spomenutom u dijelu 1. navode se detaljno te se daju njihove preslike.
GLAVA III.
Uvjeti za posebne zahtjeve za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet
1. Generički veterinarsko-medicinski proizvodi
Zahtjevi koji se temelje na članku 13. (generički veterinarsko-medicinski proizvodi) sadržavaju podatke koji se navode u glavi 1. dijelovima 1. i 2. ovog Priloga zajedno s procjenom rizika za okoliš i podacima kojima se dokazuje da se proizvod sastoji od istih kvalitativnih i kvantitativnih djelatnih tvari i da ima isti farmaceutski oblik kao i referentni proizvod te podatke koji prikazuju bioekvivalentnost s referentnim proizvodom. Ako je referentni veterinarsko-medicinski proizvod biološki proizvod, potrebno je ispuniti zahtjeve u pogledu dokumentacije u odjeljku 2. za slične biološke veterinarsko-medicinske proizvode.
Za generičke veterinarsko-medicinske proizvode u detaljnim i kritičkim sažecima o neškodljivosti i djelotvornosti stavlja se poseban naglasak na sljedeće elemente:
O svakoj tvrdnji u sažetku opisa svojstava proizvoda koja nije poznata ili izvedena iz svojstava veterinarsko-medicinskog proizvoda i/ili njegove terapijske skupine treba se raspraviti u nekliničkim/kliničkim pregledima/sažecima i potkrijepiti objavljenom literaturom i/ili dodatnim studijama.
Za generičke veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene za put primjene u mišić, potkožno ili transdermalno, potrebno je osigurati sljedeće dodatne podatke:
2. Slični biološki veterinarsko-medicinski proizvodi
U skladu s člankom 13. stavkom 4., ako biološki veterinarsko-medicinski proizvod koji je sličan referentnom biološkom veterinarsko-medicinskom proizvodu ne zadovoljava uvjete definicije generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, informacije koje se trebaju dostaviti nisu ograničene na dijelove 1. i 2. (farmaceutski, kemijski i biološki podaci) te se nadopunjuju podacima o bioekvivalentnosti i bioraspoloživosti. U takvim slučajevima osiguravaju se dodatni podaci, posebno o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda.
Opća načela koja se trebaju primijeniti daju se u smjernici koju donosi Agencija, uzimajući u obzir karakteristike dotičnog biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Ako referentni biološki veterinarsko-medicinski proizvod ima više od jedne indikacije, djelotvornost i neškodljivost biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda za koji se tvrdi da je sličan mora se opravdati ili, ako je to nužno, posebno dokazati za svaku od navedenih indikacija.
3. Provjerena veterinarska uporaba
Za veterinarsko-medicinske proizvode čije djelatne tvari jesu ili su bile u „provjerenoj veterinarskoj uporabi” kako je navedeno u članku 13.a, s poznatom djelotvornošću i prihvatljivom razinom neškodljivosti, primjenjuju se sljedeća posebna pravila.
Podnositelj zahtjeva podnosi dijelove 1. i 2. kako je opisano u glavi I. ovog Priloga.
Za dijelove 3. i 4. detaljna znanstvena bibliografija odnosi se na sve aspekte neškodljivosti i djelotvornosti.
Primjenjuju se sljedeća posebna pravila kako bi se dokazala provjerena veterinarska uporaba:
Sljedeći se čimbenici uzimaju u obzir kako bi se utvrdila provjerena veterinarska uporaba sastojaka veterinarsko-medicinskih proizvoda:
vrijeme tijekom kojeg je djelatna tvar korištena;
kvantitativni aspekti korištenja djelatne tvari;
razina znanstvenog interesa za korištenje djelatne tvari (što je vidljivo iz objavljene znanstvene literature);
usklađenost znanstvenih procjena.
Moguće je da su za dokazivanje provjerene veterinarske uporabe različitih tvari potrebna različita razdoblja. Međutim, u svakom slučaju razdoblje koje je potrebno za dokazivanje provjerene veterinarske uporabe sastojka proizvoda ne smije biti manje od deset godina od prve sustavne i dokumentirane uporabe te tvari kao veterinarsko-medicinskog proizvoda u Zajednici.
Dokumentacija koju podnosi podnositelj zahtjeva mora obuhvaćati sve aspekte procjene neškodljivosti i/ili djelotvornosti proizvoda za predloženu indikaciju kod ciljne vrste životinja uporabom predloženog puta primjene i režima doziranja. Dokumentacija mora uključivati ili upućivati na pregled relevantne literature, uzimajući u obzir studije prije i nakon stavljanja u promet i objavljenu znanstvenu literaturu koja se odnosi na iskustvo u obliku epidemioloških studija, a posebno komparativnih epidemioloških studija. Potrebno je dostaviti svu dokumentaciju, i povoljnu i nepovoljnu. U pogledu odredaba o provjerenoj veterinarskoj uporabi posebno je nužno razjasniti da bibliografsko upućivanje na ostale izvore dokaza (studije nakon stavljanja u promet, epidemiološke studije itd.), a ne samo podaci povezani s ispitivanjima, mogu služiti kao valjani dokaz neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda ako je u zahtjevu na zadovoljavajući način objašnjena i opravdana uporaba tih izvora informacija.
Potrebno je obratiti posebnu pozornost na bilo kakvu izostavljenu informaciju i potrebno je opravdati zašto je moguće odobriti prihvatljivu razinu neškodljivosti iako neke studije nedostaju.
Detaljnim i kritičkim sažecima koji se odnose na neškodljivost i djelotvornost mora se objasniti važnost svih dostavljenih podataka koji se odnose na proizvod različit od proizvoda namijenjenog stavljanju u promet. Potrebno je ocijeniti može li se ispitani proizvod smatrati sličnim proizvodu za koji je zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnesen unatoč postojećim razlikama.
Iskustvo nakon stavljanja u promet stečeno na temelju drugih proizvoda koji sadržavaju iste sastojke posebno je važno, a podnositelj zahtjeva tome treba posvetiti posebnu pozornost.
4. Kombinirani veterinarsko-medicinski proizvodi
Za zahtjeve koji se temelje na članku 13.b potrebno je osigurati dokumentaciju koja sadržava dijelove 1., 2., 3. i 4. za kombinirani veterinarsko-medicinski proizvod. Nije nužno dostaviti studije o neškodljivosti i djelotvornosti za svaku djelatnu tvar. Bez obzira na to, moguće je uključiti informacije o pojedinačnim djelatnim tvarima u zahtjevu za određenu kombinaciju. Podnošenje podataka o svakoj pojedinačnoj djelatnoj tvari, uz tražena ispitivanja o sigurnosti korisnika, studije o depleciji rezidua i kliničke studije o proizvodu s fiksnom kombinacijom, može se smatrati prikladnim opravdanjem za izostavljanje podataka o kombiniranom proizvodu, utemeljenom na dobrobiti životinja i nepotrebnom testiranju na životinjama, osim ako ne postoji sumnja na međudjelovanje koje dovodi do dodatne toksičnosti. Prema potrebi dostavljaju se informacije o mjestima proizvodnje i ispitivanju neškodljivosti stranih tvari.
5. Zahtjevi koji se temelje na informiranom pristanku
Zahtjevi koji se temelje na članku 13.c sadržavaju podatke opisane u glavi 1. dijelu 1. ovog Priloga, pod uvjetom da je nositelj odobrenja za stavljanje u promet za izvorni veterinarsko-medicinski proizvod dao svoj pristanak za upućivanje na sadržaj dijelova 2., 3. i 4. dokumentacije tog proizvoda. U tom slučaju nema potrebe za podnošenjem detaljnih i kritičkih sažetaka o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti.
6. Dokumentacija za zahtjeve u iznimnim okolnostima
Odobrenje za stavljanje u promet može se dodijeliti podložno određenim posebnim obvezama kojima se od podnositelja zahtijeva uvođenje posebnih postupaka, posebno u odnosu na neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda, ako podnositelj zahtjeva može dokazati, kako je predviđeno člankom 26. stavkom 3. ove Direktive, da nije u mogućnosti osigurati sveobuhvatne podatke o djelotvornosti i neškodljivosti u normalnim uvjetima korištenja.
Ključni uvjeti za sve zahtjeve spomenute u ovom odjeljku trebali bi se određivati u skladu sa smjernicama koje donosi Agencija.
7. Miješani zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet
Miješani zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet zahtjevi su u kojima se dijelovi 3. i/ili 4. dokumentacije sastoje od studija neškodljivosti i djelotvornosti koje provodi podnositelj zahtjeva, kao i od bibliografskih bilješki. Svi drugi dijelovi u skladu su sa strukturom opisanom u glavi I. dijelu I. ovog Priloga. Nadležno tijelo na temelju svakog pojedinog slučaja odlučuje o prihvaćanju predloženog formata koji predstavlja podnositelj zahtjeva.
GLAVA IV.
Uvjeti za zahtjeve za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet za pojedine veterinarsko-medicinske proizvode
U ovom se dijelu utvrđuju posebni zahtjevi za identificirane veterinarsko-medicinske proizvode povezane s prirodom djelatnih tvari koje se u njima nalaze.
1. Imunološki veterinarsko-medicinski proizvodi
A. GLAVNI SPIS ZA ANTIGEN CJEPIVA
Za pojedine imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, i odstupajući od odredbi glave II. dijela 2. odjeljka C o djelatnim tvarima, uvodi se koncept glavnog spisa za antigen cjepiva.
Za potrebe ovog Priloga glavni spis za antigen cjepiva samostalan je dio dokumentacije zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet cjepiva, koji sadržava sve relevantne informacije o kakvoći svake od djelatnih tvari koja je dio dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Samostalni dio može biti zajednički za jedno ili više monovalentnih i/ili kombiniranih cjepiva koje dostavlja isti podnositelj zahtjeva ili nositelj odobrenja za stavljanje u promet.
Agencija donosi znanstvene smjernice za podnošenje i procjenu glavnog spisa za antigen cjepiva. U postupku za podnošenje i procjenu glavnog spisa za antigen cjepiva slijede se smjernice koje Komisija objavljuje u Pravilima o lijekovima u Europskoj uniji, svezak 6.B, Obavijest podnositeljima zahtjeva.
B. DOKUMENTACIJA ZA VIŠE SOJEVA
Za određene imunološke veterinarsko-medicinske proizvode (slinavka i šap, ptičja gripa i bolest plavog jezika) i odstupajući od odredbi glave II. dijela 2. odjeljka C o djelatnim tvarima uvodi se koncept uporabe dokumentacije za više sojeva.
Dokumentacija za više sojeva jedna je dokumentacija koja sadržava relevantne podatke za jedinstvenu i temeljitu znanstvenu procjenu različitih opcija sojeva ili kombinacija sojeva na temelju koje se može izdati odobrenje za cjepiva protiv antigeno varijabilnih virusa.
Agencija donosi znanstvene smjernice za podnošenje i procjenu dokumentacije za više sojeva. U postupku za podnošenje i procjenu dokumentacije za više sojeva slijede se smjernice koje Komisija objavljuje u Pravilima o lijekovima u Europskoj uniji, svezak 6.B, Obavijest podnositeljima zahtjeva.
2. Homeopatski veterinarsko-medicinski proizvodi
U ovom odjeljku utvrđuju se posebne odredbe za primjenu glave I. dijelova 2. i 3. na homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode kako su definirani u članku 1. točki 8.
DIO 2.
Odredbe dijela 2. primjenjuju se na dokumente podnesene u skladu s člankom 18. u postupku pojednostavljene registracije homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 17. stavka 1., kao i na dokumente za odobrenje drugih homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 19. stavka 1., sa sljedećim promjenama.
(a) Terminologija
Latinski naziv za homeopatsku izvornu tinkturu opisanu u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu je s latinskim naslovom u Europskoj farmakopeji ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice. Ako je to relevantno, daju se tradicionalni nazivi koji se upotrebljavaju u svakoj državi članici.
(b) Kontrola ishodišnih materijala
Podaci i dokumenti o ishodišnim materijalima, odnosno materijalima koji se koriste, uključujući sirove i posredne materijale sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod, a koji prate zahtjev, trebaju biti nadopunjeni dodatnim podacima o homeopatskoj tinkturi.
Opći zahtjevi u pogledu kakvoće primjenjuju se na sve ishodišne i sirove materijale kao i prijelazne faze proizvodnog procesa sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi homeopatski proizvod. Ako je prisutna toksična komponenta, potrebno ju je kontrolirati, po mogućnosti u konačnom razrjeđenju. Međutim, ako to nije moguće zbog visokog stupnja razrjeđenja, toksičnu komponentu potrebno je kontrolirati u ranijoj fazi. Svaka faza proizvodnog procesa od ishodišnih materijala do konačnog razrjeđenja koji se umješavaju u gotovi proizvod mora biti u potpunosti opisana.
U slučaju razrjeđenja te se faze razrjeđenja odvijaju u skladu s homeopatskim metodama proizvodnje utvrđenima u relevantnoj monografiji Europske farmakopeje ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice.
(c) Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda
Opći zahtjevi u pogledu kakvoće odnose se na gotove homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode. Podnositelj zahtjeva mora u potpunosti opravdati svaku iznimku.
Potrebno je provesti identifikaciju i analizu svih toksikološki značajnih sastojaka. Ako se može opravdati da identifikacija i/ili analiza svih toksikološki značajnih sastojaka nije moguća, primjerice zbog njihova razrjeđenja u gotovom proizvodu, kakvoća se dokazuje potpunom validacijom postupka proizvodnje i razrjeđivanja.
(d) Ispitivanja stabilnosti
Potrebno je dokazati stabilnost gotovog proizvoda. Podaci o stabilnosti homeopatskih izvornih tinktura općenito su prenosivi na razrjeđenja/pojačanja dobivena od njih. Ako zbog stupnja razrjeđenja nije moguća identifikacija ili analiza djelatne tvari, moguće je uzeti u obzir podatke o stabilnosti farmaceutskog oblika.
DIO 3.
Odredbe dijela 3. primjenjuju se na pojednostavljenu registraciju homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 17. stavka 1. ove Direktive sa sljedećom specifikacijom, ne dovodeći u pitanje odredbe Uredbe (EEZ) br. 2377/90 za tvari koje su uključene u homeopatske izvorne tinkture namijenjene primjeni na životinjskim vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane.
Potrebno je opravdati bilo kakvu izostavljenu informaciju, npr. potrebno je opravdati zašto je moguće odobriti prihvatljivu razinu neškodljivosti iako neke studije nedostaju.
PRILOG III.
POPIS OBVEZA IZ ČLANKA 136. STAVKA 1.
obveza podnositelja zahtjeva da pruži točne informacije i dokumentaciju, kako je navedeno u članku 6. stavku 4.;
obveza pružanja, u zahtjevu podnesenom u skladu s člankom 62., podataka iz stavka 2. točke (b) tog članka;
obveza usklađenosti s uvjetima iz članaka 23. i 25.;
obveza usklađenosti s uvjetima uključenima u odobrenje za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet, kako je navedeno u članku 36. stavku 1.;
obveza uvođenja svih potrebnih izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet kako bi se u obzir uzeo tehnički i znanstveni napredak te kako bi se omogućilo da se veterinarsko-medicinski proizvodi proizvode i provjeravaju s pomoću opće prihvaćenih znanstvenih metoda, kako je predviđeno u članku 58. stavku 3.;
obveza održavanja ažurnim sažetka opisa svojstava proizvoda, upute o proizvodu i označivanja u skladu s aktualnim znanstvenim spoznajama, kako je predviđeno u članku 58. stavku 4.;
obveza evidentiranja u bazi podataka o proizvodima datuma stavljanja njegovih odobrenih veterinarsko-medicinskih proizvoda u promet i informacija o dostupnosti za svaki veterinarsko-medicinski proizvod u svakoj relevantnoj državi članici te, ovisno o slučaju, datuma eventualne suspenzije ili ukidanja dotičnih odobrenja za stavljanje u promet, kao i podataka o opsegu prodaje proizvoda, kako je predviđeno u članku 58. stavku 6. odnosno stavku 11.;
obveza da se u određenom roku na zahtjev nadležnog tijela ili Agencije dostave svi podaci kojima se pokazuje da je omjer koristi i rizika i dalje pozitivan, kako je predviđeno u članku 58. stavku 9.;
obveza pružanja svih novih informacija koje bi mogle dovesti do izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet, obveza obavješćivanja o svim zabranama ili ograničenjima koje odrede nadležna tijela bilo koje zemlje u kojoj je veterinarsko-medicinski proizvod stavljen u promet, ili obveza pružanja svih informacija koje bi mogle utjecati na ocjenu rizika i koristi proizvoda, kako je predviđeno u članku 58. stavku 10.;
obveza stavljanja veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet u skladu sa sadržajem sažetka opisa svojstava proizvoda i označivanjem te uputom o proizvodu, kako je navedeno u odobrenju za stavljanje u promet;
obveza evidentiranja i izvješćivanja o sumnjama na štetne događaje za njihove veterinarsko-medicinske proizvode, u skladu s člankom 76. stavkom 2.;
obveza prikupljanja posebnih farmakovigilancijskih podataka uz podatke navedene u članku 73. stavku 2. i provođenja studija o praćenju nakon stavljanja u promet, u skladu s člankom 76. stavkom 3.;
obveza osiguravanja da su javne objave koje se odnose na farmakovigilancijske informacije objektivne i da ne dovode u zabludu te da se o njima obavješćuje Agenciju, kako je predviđeno u članku 77. stavku 11.;
obveza vođenja farmakovigilancijskog sustava za ispunjavanje zadaća farmakovigilancije, uključujući održavanje glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu u skladu s člankom 77.;
obveza da se na zahtjev Agencije dostavi preslika glavnog spisa o sustavu farmakovigilancije, kako je predviđeno u članku 79. stavku 6;
obveza provođenja postupka upravljanja signalima i bilježenja rezultata i ishoda tog postupka u skladu s člankom 81. stavcima 1. i 2.;
obveza pružanja Agenciji svih dostupnih informacija koje se odnose na upućivanje radi zaštite interesa Unije, kako je navedeno u članku 82. stavku 3.
PRILOG IV.
KORELACIJSKA TABLICA
Direktiva 2001/82/EZ |
Ova Uredba |
Članak 1. |
Članak 4. |
Članak 2. stavak 1. |
Članak 2. stavak 1. |
Članak 2. stavak 2. |
Članak 3. |
Članak 2. stavak 3. |
Članak 2. stavci 2., 3., i 4. |
Članak 3. |
Članak 2. stavak 4. |
Članak 4. stavak 2. |
Članak 5. stavak 6. |
Članak 5. |
Članak 5. |
Članak 5. stavak 1. druga rečenica |
Članak 38. stavak 3. |
Članak 5 stavak 2. |
Članak 58. stavak 1. |
Članak 6. stavci 1. i 2. |
Članak 8. stavak 3. |
Članak 6. stavak 3. |
Članak 8. stavak 4. |
Članak 7. |
Članak 116. |
Članak 8. |
Članak 116. |
Članak 8. treća rečenica |
|
Članak 9. |
Članak 9. |
Članak 10. |
Članak 112. |
Članak 11. |
Članci 113., 114. i 115. |
Članak 12. |
Članak 8. |
Članak 13. stavak 1. |
Članak 18. |
Članak 13. stavak 2. |
Članak 4. stavci 8. i 9. |
Članak 13. stavci 3. i 4. |
Članak 19. |
Članak 13. stavak 5. |
Članci 38., 39. i 40. |
Članak 13. stavak 6. |
Članak 41. |
Članak 13.a |
Članak 22. |
Članak 13.b |
Članak 20. |
Članak 13.c |
Članak 21. |
Članak 14. |
Članak 35. |
Članak 16. |
Članak 85. |
Članak 17. |
Članak 86. |
Članak 18. |
Članak 87. |
Članak 19. |
Članak 85. |
Članak 20. |
Članak 85. |
Članak 21. stavak 1. |
Članak 47. |
Članak 21. stavak 2. |
Članak 46. |
Članak 22. |
Članak 48. |
Članak 23. |
Članci 28. i 29. |
Članak 24. |
Članak 30. |
Članak 25. |
Članak 33. |
Članak 26. stavak 3. |
Članci 25. i 26. |
Članak 27. |
Članak 58. |
Članak 27.a |
Članak 58. stavak 6. |
Članak 27.b |
Članak 60. |
Članak 28. |
Članak 5. stavak 2. |
Članak 30. |
Članak 37. |
Članak 31. |
Članci 142. i 143. |
Članak 32. |
Članci 49. i 52. |
Članak 33. |
Članak 54. |
Članak 35. |
Članak 82. |
Članak 36. |
Članak 83. |
Članak 37. |
Članak 84. |
Članak 38. |
Članak 84. |
Članak 39. |
Članak 60. |
Članak 40. |
Članak 129. |
Članak 44. |
Članak 88. |
Članak 45. |
Članak 89. |
Članak 46. |
Članak 90. |
Članak 47. |
Članak 90. |
Članak 48. |
Članak 92. |
Članak 49. |
Članak 90. |
Članak 50. |
Članci 93. i 96. |
Članak 50.a |
Članak 95. |
Članak 51. |
Članak 89. |
Članak 52. |
Članak 97. |
Članak 53. |
Članak 97. |
Članak 55. |
Članak 97. |
Članak 56. |
Članak 97. |
Članak 58. |
Članci 10. i 11. |
Članak 59. |
Članak 12. |
Članak 60. |
Članak 11. stavak 4. |
Članak 61. |
Članak 14. |
Članak 64. |
Članak 16. |
Članak 65. |
Članci 99. i 100. |
Članak 66. |
Članak 103. |
Članak 67. |
Članak 34. |
Članak 68. |
Članak 103. |
Članak 69. |
Članak 108. |
Članak 70. |
Članak 111. |
Članak 71. |
Članak 110. |
Članak 72. |
Članak 73. |
Članak 73. |
Članci 73. i 74. |
Članak 74. |
Članak 78. |
Članak 75. |
Članak 77. |
Članak 76. |
Članak 79. |
Članak 78. stavak 2. |
Članak 130. |
Članak 80. |
Članak 123. |
Članak 81. |
Članak 127. |
Članak 82. |
Članak 128. |
Članak 83. |
Članci 129. i 130. |
Članak 84. |
Članak 134. |
Članak 85. stavci 1. i 2. |
Članak 133. |
Članak 85. stavak 3. |
Članci 119. i 120. |
Članak 87. |
Članak 79. stavak 2. |
Članak 88. |
Članak 146. |
Članak 89. |
Članak 145. |
Članak 90. |
Članak 137. |
Članak 93. |
Članak 98. |
Članak 95. |
Članak 9. stavak 2. |
Članak 95.a |
Članak 117. |
( 1 ) Uredba (EZ) br. 1831/2003 Europskog parlamenta i Vijeća od 22. rujna 2003. o dodacima hrani za životinje (SL L 268, 18.10.2003., str. 29.).
( 2 ) Uredba (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 22. svibnja 2012. o stavljanju na raspolaganje na tržištu i uporabi biocidnih proizvoda (SL L 167, 27.6.2012., str. 1.).
( 3 ) Uredba (EU) 2016/429 Europskog parlamenta i Vijeća od 9. ožujka 2016. o prenosivim bolestima životinja te o izmjeni i stavljanju izvan snage određenih akata u području zdravlja životinja („Zakon o zdravlju životinja”) (SL L 84, 31.3.2016., str. 1.).
( 4 ) Direktiva 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 12. ožujka 2001. o namjernom uvođenju u okoliš genetski modificiranih organizama i o stavljanju izvan snage Direktive Vijeća 90/220/EEZ (SL L 106, 17.4.2001., str. 1.).
( 5 ) Direktiva Vijeća 96/22/EZ od 29. travnja 1996. o zabrani primjene određenih tvari hormonskog ili tireostatskog učinka i beta-agonista na farmskim životinjama i stavljanju izvan snage direktiva 81/602/EEZ, 88/146/EEZ i 88/299/EEZ (SL L 125, 23.5.1996., str. 3.).
( 6 ) Provedbena odluka Komisije 2013/652/EU оd 12. studenoga 2013. o praćenju otpornosti zoonotskih i komenzalnih bakterija na antimikrobna sredstva i izvješćivanju o tom praćenju (SL L 303, 14.11.2013., str. 26.).
( 7 ) Direktiva (EU) 2015/1535 Europskog parlamenta i Vijeća od 9. rujna 2015. o utvrđivanju postupka pružanja informacija u području tehničkih propisa i pravila o uslugama informacijskog društva (SL L 241, 17.9.2015., str. 1.).
( 8 ) Direktiva 2000/31/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 8. lipnja 2000. o određenim pravnim aspektima usluga informacijskog društva na unutarnjem tržištu, posebno elektroničke trgovine (Direktiva o elektroničkoj trgovini) (SL L 178, 17.7.2000., str. 1.).
( 9 ) Odluka Vijeća 94/358/EZ od 16. lipnja 1994. o prihvaćanju Konvencije o izradi europske farmakopeje u ime Europske zajednice (SL L 158, 25.6.1994., str. 17.).
( 10 ) Uredba (EU) 2016/679 Europskog parlamenta i Vijeća od 27. travnja 2016. o zaštiti pojedinaca u vezi s obradom osobnih podataka i o slobodnom kretanju takvih podataka te o stavljanju izvan snage Direktive 95/46/EZ (Opća uredba o zaštiti podataka) (SL L 119, 4.5.2016., str. 1.).
( 11 ) Uredba (EU) 2018/1725 Europskog parlamenta i Vijeća od 23. listopada 2018. o zaštiti pojedinaca u vezi s obradom osobnih podataka u institucijama, tijelima, uredima i agencijama Unije i o slobodnom kretanju takvih podataka te o stavljanju izvan snage Uredbe (EZ) br. 45/2001 i Odluke br. 1247/2002/EZ (SL L 295, 21.11.2018., str. 39.).
( 12 ) Uredba Komisije (EZ) br. 1234/2008 od 24. studenoga 2008. o razmatranju izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijekova za humanu primjenu i veterinarsko-medicinskih proizvoda (SL L 334, 12.12.2008., str. 7.).
( 13 ) Uredba Komisije (EZ) br. 658/2007 od 14. lipnja 2007. o novčanim kaznama u slučaju kršenja određenih obveza vezanih uz odobrenja za stavljanje u promet dana u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 155, 15.6.2007., str. 10.).
( *1 ) Komisija će izmijeniti ovaj Prilog u skladu s člankom 146. i člankom 153. Sva upućivanja na članke ili na „ovu Direktivu” u ovom Prilogu, ako nije drukčije navedeno, tumače se kao upućivanja na Direktivu 2001/82/EZ.
( 14 ) SL L 228, 17.8.1991., str. 70.
( 15 ) SL L 50, 20.2.2004., str 44.
( 16 ) SL L 50, 20.2.2004., str. 28.
( 17 ) SL L 358, 18.12.1986., str. 1.
( 18 ) SL L 159, 27.6.2003., str. 1.
( 19 ) SL L 159, 27.6.2003., str. 24.
( 20 ) SL L 106, 17.4.2001., str. 1.
( 21 ) SL L 136, 30.4.2004., str. 1.
( 22 ) SL L 311, 28.11.2001., str. 67.
( 23 ) SL L 11, 14.1.1978., str. 18.
( 24 ) SL L 226, 22.9.1995., str. 1.
( 25 ) SL C 24, 28.1.2004., str. 6.
( 26 ) SL L 224, 2.4.1990., str. 1.
( 27 ) SL L 325, 12.12.2003., str. 31.