EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 02014R0536-20220131
Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC (Text with EEA relevance)Text with EEA relevance
Consolidated text: Uredba (EU) br. 536/2014 Europskog parlamenta i Vijeća od 16. travnja 2014. o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ (Tekst značajan za EGP)Tekst značajan za EGP
Uredba (EU) br. 536/2014 Europskog parlamenta i Vijeća od 16. travnja 2014. o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ (Tekst značajan za EGP)Tekst značajan za EGP
02014R0536 — HR — 31.01.2022 — 001.001
Ovaj je tekst namijenjen isključivo dokumentiranju i nema pravni učinak. Institucije Unije nisu odgovorne za njegov sadržaj. Vjerodostojne inačice relevantnih akata, uključujući njihove preambule, one su koje su objavljene u Službenom listu Europske unije i dostupne u EUR-Lexu. Tim službenim tekstovima može se izravno pristupiti putem poveznica sadržanih u ovom dokumentu.
UREDBA (EU) br. 536/2014 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA od 16. travnja 2014. o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ ( L 158 27.5.2014, 1) |
Koju je izmijenila:
|
|
|||
br. |
stranica |
datum |
||
UREDBA (EU) 2022/641 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA od 12. travnja 2022. |
L 118 |
1 |
20.4.2022 |
Koju je ispravio:
UREDBA (EU) br. 536/2014 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA
od 16. travnja 2014.
o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ
(Tekst značajan za EGP)
Poglavlje I.
Opće odredbe
Članak 1.
Područje primjene
Ova se Uredba primjenjuje na sva klinička ispitivanja koja se provode u Uniji.
Ona se ne primjenjuje na neintervencijske studije.
Članak 2.
Definicije
Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se i sljedeće definicije:
„klinička studija” znači svako istraživanje u vezi s ljudima namijenjeno:
otkrivanju ili potvrđivanju kliničkih, farmakoloških ili drugih farmakodinamičkih učinaka jednog ili više lijekova;
utvrđivanju bilo kakvih nuspojava na jedan ili više lijekova; ili
proučavanju apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja jednog lijeka ili više njih;
s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti tih lijekova;
„kliničko ispitivanje” znači klinička studija koja ispunjava bilo koji od sljedećih uvjeta:
o raspoređivanju ispitanika u određeni terapijski protokol odlučuje se unaprijed i nije obuhvaćeno uobičajenom kliničkom praksom dotične države članice;
odluka o propisivanju ispitivanih lijekova donosi se zajedno s odlukom o uključivanju ispitanika u kliničku studiju; ili
dijagnostički postupci ili postupci praćenja uz uobičajenu kliničku praksu primjenjuju se na ispitanike;
„kliničko ispitivanje niskog rizika” znači kliničko ispitivanje koje ispunjava sve sljedeće uvjete:
ispitivani lijekovi, isključujući placeba, odobreni su;
prema planu kliničkog ispitivanja,
ispitivani lijekovi koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet; ili
upotreba ispitivanih lijekova temelji se na dokazima i podupiru je objavljeni znanstveni dokazi o sigurnosti i djelotvornosti tih ispitivanih lijekova u svakoj državi članici; i
dodatni dijagnostički postupci ili postupci praćenja predstavljaju samo minimalni dodatni rizik ili teret za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom u svim dotičnim državama članicama;
„neintervencijska studija” znači klinička studija koja nije kliničko ispitivanje;
„ispitivani lijek” znači lijek koji se u kliničkom ispitivanju ispituje ili upotrebljava kao referenca, uključujući i kao placebo;
„uobičajena klinička praksa” znači način liječenja koji se obično slijedi prilikom liječenja, prevencije ili dijagnoze bolesti ili poremećaja;
„ispitivani lijek za naprednu terapiju” znači ispitivani lijek koji je lijek za naprednu terapiju kao što je određeno u članku 2. stavku 1. točki (a) Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća ( 1 );
„dodatni lijek” znači lijek koji se koristi za potrebe kliničkog ispitivanja kako je opisano u planu kliničkog ispitivanja, ali ne kao ispitivani lijek;
„odobreni ispitivani lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao ispitivani lijek;
„odobreni dodatni lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao dodatni lijek;
„etički odbor” znači neovisno tijelo uspostavljeno u državi članici u skladu s pravom te države članice te je ovlašteno davati mišljenja za potrebe ove Uredbe, uzimajući u obzir stajališta laika, posebno pacijenata ili udruga pacijenata;
„dotična država članica” znači država članica u kojoj je zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja ili znatne promjene podnesen u skladu s poglavljima II. odnosno III. ove Uredbe;
„znatna promjena” znači svaka promjena u vezi s bilo kojim aspektom kliničkog ispitivanja do koje dođe nakon obavješćivanja o odluci iz članaka 8., 14., 19., 20. ili 23. koja bi vjerojatno mogla imati znatni učinak na sigurnost ili prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;
„naručitelj ispitivanja” znači pojedinac, društvo, ustanova ili organizacija koja je odgovorna za pokretanje, vođenje i financiranje kliničkog ispitivanja;
„ispitivač” znači pojedinac koji je odgovoran za provođenje kliničkog ispitivanja na ispitivačkom mjestu;
„glavni ispitivač” znači ispitivač odgovoran za vođenje tima ispitivača koji provodi kliničko ispitivanje na jednom ispitivačkom mjestu;
„ispitanik” znači pojedinac koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju, bilo da prima ispitivani lijek ili kao član kontrolne skupine;
„maloljetnik” znači ispitanik koji je u skladu sa zakonima dotične države članice mlađi od dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka;
„onesposobljeni ispitanik” znači ispitanik koji je, iz drugih razloga, a ne dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka, nesposoban dati informirani pristanak u skladu sa zakonima dotične države članice;
„zakonito imenovani zastupnik” znači fizička ili pravna osoba, tijelo vlasti ili tijelo koje u skladu s nacionalnim zakonom dotične države članice ima ovlast dati informirani pristanak uime ispitanika koji je onesposobljen ispitanik ili maloljetnik;
„informirani pristanak” znači postupak kojim ispitanik slobodno i dobrovoljno izražava svoju spremnost da sudjeluje u određenom kliničkom ispitivanju nakon što je propisno obaviješten o svim aspektima kliničkog ispitivanja koji su važni za njegovu odluku o sudjelovanju ili, u slučaju maloljetnika i onesposobljenih ispitanika, odobrenje ili suglasnost zakonito imenovanog zastupnika da ih se uključi u kliničko ispitivanje;
„plan kliničkog ispitivanja” znači dokument u kojem su opisani ciljevi, plan, metodologija, statistička razmatranja i organizacija kliničkog ispitivanja. Terminom „plan kliničkog ispitivanja” obuhvaćene su naknadne verzije plana i izmjene plana kliničkog ispitivanja.
„upute za ispitivača” znači zbirka kliničkih i nekliničkih podataka o ispitivanom lijeku ili proizvodu koji su relevantni za istraživanje lijeka ili lijekova na ljudima;
„proizvodnja” znači cjelokupna i djelomična proizvodnja, kao i razni postupci raspodjele, pakiranja i označavanja (uključujući maskiranje);
„početak kliničkog ispitivanja” znači prvi čin pronalaženja potencijalnog ispitanika za određeno kliničko ispitivanje, osim ako planom kliničkog ispitivanja nije određeno drugačije;
„završetak kliničkog ispitivanja” znači zadnji posjet zadnjeg ispitanika, ili u kasnijem trenutku kako je određeno planom kliničkog ispitivanja;
„prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja” znači prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja uzrokovan bilo čime prije nego što se ispune uvjeti utvrđeni u planu kliničkog ispitivanja;
„privremena obustava kliničkog ispitivanja” znači nepredviđeni prekid u provođenju kliničkog ispitivanja koji izvršava naručitelj ispitivanja s namjerom njegova ponovnog pokretanja;
„suspenzija kliničkog ispitivanja” znači prekid provođenja kliničkog ispitivanja koji izvršava država članica;
„dobra klinička praksa” znači skup detaljnih etičkih i znanstvenih zahtjeva za kvalitetu koji se slijede pri planiranju, provođenju, izvođenju, praćenju, reviziji, bilježenju, analiziranju i izvješćivanju o kliničkim ispitivanjima te izvješćivanje o njima kako bi se osigurala zaštita prava, sigurnosti i dobrobiti ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;
„inspekcija” znači provođenje službene revizije dokumenata, prostora, evidencije, mehanizama za osiguranje kvalitete i svih ostalih resursa za koje nadležno tijelo smatra da su povezani s kliničkim ispitivanjem i koji se mogu nalaziti na ispitivačkom mjestu, u prostorima naručitelja kliničkog ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke organizacije ili u drugim ustanovama gdje nadležno tijelo smatra da se treba provesti inspekcija, a koju izvršava nadležno tijelo;
„štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava kod ispitanika kojem je dan lijek, a koja nije nužno u uzročnoj vezi s ovim liječenjem;
„ozbiljni štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi dovodi do potrebe za bolničkim liječenjem ili produljenjem postojećeg bolničkog liječenja, uzrokuje trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju ili manu od rođenja, opasna je po život ili izaziva smrt;
„neočekivana ozbiljna nuspojava” znači ozbiljna nuspojava čija priroda, ozbiljnost ili ishod nije u skladu s referentnim sigurnosnim informacijama;
„izvješće o kliničkom ispitivanju” znači izvješće o kliničkom ispitivanju u obliku koji omogućava jednostavno pretraživanje i koje je sastavljeno u skladu s Prilogom I. dijelom I. Modula 5. Direktive 2001/83/EZ i koje je podneseno zajedno sa zahtjevom za odobrenje za stavljanje u promet.
Članak 3.
Opće načelo
Kliničko ispitivanje može se provesti samo ako:
prava, sigurnost, dostojanstvo i dobrobit ispitanika zaštićeni su te imaju prevagu nad svim drugim interesima; i
i osmišljeno je da stvara pouzdane i konzistentne podatke.
Poglavlje II.
Postupak odobravanja kliničkog ispitivanja
Članak 4.
Prethodno odobravanje
Kliničko ispitivanje podliježe znanstvenoj i etičkoj reviziji i odobrava se u skladu s ovom Uredbom.
Etičku reviziju obavlja etički odbor u skladu s pravom države članice u kojoj je uspostavljen. Revizija etičkog odbora može obuhvaćati aspekte navedene u dijelu I. izvješća o ocjeni za odobravanje kliničkog ispitivanja iz članka 6. i u dijelu II. izvješća o ocjeni iz članka 7. kako je prikladno za svaku dotičnu državu članicu.
Države članice osiguravaju da su rokovi i postupci za reviziju etičkog odbora usklađeni s rokovima i postupcima utvrđenim ovom Uredbom za ocjenu zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja.
Članak 5.
Podnošenje zahtjeva
Naručitelj ispitivanja predlaže jednu od dotičnih država članica za državu članicu izvjestiteljicu.
Ako dotična država članica osim one koja je predložena kao država izvjestiteljica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako predložena država članica izvjestiteljica ne želi to biti, o tome se obavješćuje sve dotične države članice putem portala EU-a najkasnije tri dana nakon podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
Ako samo jedna država članica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako kliničko ispitivanje uključuje samo jednu državu članicu, ta je država država članica izvjestiteljica.
Ako nema dotične države članice koja želi biti država članica izvjestiteljica ili ako postoji više njih koje to žele biti, država članica izvjestiteljica bira se dogovorom među dotičnim državama članicama uzimajući u obzir preporuke iz članka 85. stavka 2. točke (c).
Ako nema dogovora među dotičnim državama članicama, predložena država članica izvjestiteljica bit će država članica izvjestiteljica.
Država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja i dotične države članice o tome da je ona država članica izvjestiteljica, putem portala EU-a, u roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
U roku od deset dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja, putem portala EU-a, o sljedećem:
je li kliničko ispitivanje za koje je predan zahtjev obuhvaćeno područjem primjene ove Uredbe;
je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom I.
Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva u roku od sedam dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 3. prvom podstavku točkama (a) i (b).
Ako država članica izvjestiteljica ne obavijesti naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da kliničko ispitivanje za koje je podnesen zahtjev spada u područje primjene ove Uredbe i da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.
Članak 6.
Izvješće o ocjeni – aspekti obuhvaćeni dijelom I.
Država članica izvjestiteljica ocjenjuje zahtjev u pogledu sljedećih aspekata:
je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje s malom intervencijom, ako tako tvrdi naručitelj ispitivanja;
usklađenost s poglavljem V. s obzirom na sljedeće:
očekivanu terapeutsku korist i korist za javno zdravlje, uzimajući u obzir sve navedeno:
rizike i smetnje za ispitanika uzimajući u obzir sve navedeno:
usklađenost sa zahtjevima koji se odnose na proizvodnju i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova utvrđenima u poglavlju IX.;
usklađenost sa zahtjevima za označivanje utvrđenima u poglavlju X.;
potpunost i primjerenost uputa za ispitivača.
Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:
provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;
provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili
provedba kliničkog ispitivanja nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.
Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene obuhvaća tri faze:
početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 26 dana od datuma potvrđivanja;
fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana od završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice;
fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.
Tijekom početne faze ocjene država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt dijela I. izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim drugim dotičnim državama članicama.
Tijekom faze koordinirane revizije sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta dijela I. izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.
Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva ta razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačni dio I. izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim državama članicama u pitanju u roku navedenom u stavku 4.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 4. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 7.
Izvješće o ocjeni – aspekti obuhvaćeni dijelom II.
Svaka dotična država članica za vlastito državno područje ocjenjuje zahtjev u skladu sa sljedećim aspektima:
sukladnosti sa zahtjevima za informirani pristanak iz poglavlja V.;
sukladnosti mehanizama za nagrađivanje ili naknađivanje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V. te ispitivača;
sukladnosti mehanizama za pronalaženje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V.;
sukladnosti s Direktivom 95/46/EZ;
sukladnosti s člankom 49.;
sukladnosti s člankom 50.;
sukladnosti s člankom 76.;
sukladnosti s primjenjivim pravilima za prikupljanje, pohranu i buduću upotrebe bioloških uzoraka ispitanika.
Ocjena aspekata iz prvog podstavka sastavni je dio dijela II. izvješća o ocjeni.
Svaka dotična država članica iz opravdanih razloga može zatražiti od naručitelja ispitivanja dodatne informacije u vezi s aspektima iz stavka 1. samo u razdoblju navedenom u prvom podstavku.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 8.
Odluka o kliničkom ispitivanju
Obavještavanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvještavanja ili od posljednjeg dana ocjene iz članka 7., ovisno o tome koji je datum kasniji.
Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica može ne prihvatiti zaključke države izvjestiteljice u pogledu dijela I. ocjene o izvješću samo na temelju sljedećih osnova:
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u državi članici;
kršenja njezinog nacionalnog prava iz članka 90.;
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 5. ili 8. članka 6.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve dotične države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
Članak 9.
Osobe koje ocjenjuju zahtjev
Kako bi se jamčili neovisnost i transparentnost, države članice osiguravaju da osobe koje prihvaćaju i ocjenjuju zahtjev u vezi s aspektima iz dijelova I. i II. izvješća o ocjeni nemaju financijskih ili osobnih interesa koji bi mogli utjecati na njihovu nepristranost. Te osobe moraju napraviti godišnju izjavu o svojim financijskim interesima.
Članak 10.
Posebna razmatranja u vezi s osjetljivim populacijskim skupinama
Članak 11.
Podnošenje i ocjenjivanje zahtjeva ograničenih na aspekte obuhvaćene dijelom I. ili dijelom II. izvješća o ocjeni
Ako naručitelj ispitivanja to zatraži, zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja, njegovo ocjenjivanje i zaključak ograničavaju se na aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni.
Nakon obavješćivanja o zaključku o aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni, naručitelj ispitivanja može u roku od dvije godine podnijeti zahtjev za odobrenje koji je ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni. U tom zahtjevu naručitelj ispitivanja izjavljuje da nije svjestan postojanja novih bitnih znanstvenih informacija koje bi promijenile valjanost bilo kojeg elementa podnesenog u zahtjevu vezanog za aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni. U tom se slučaju zahtjev ocjenjuje u skladu s člankom 7., a dotična država članica obavješćuje o svojoj odluci o kliničkom ispitivanju u skladu s člankom 8. U onim državama članicama u kojima naručitelj kliničkog ispitivanja ne podnese zahtjev za odobrenje ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni u roku od dvije godine, zahtjev se smatra ništavnim.
Članak 12.
Povlačenje
Naručitelj ispitivanja može povući zahtjev bilo kada do datuma izvješćivanja. U tom slučaju zahtjev se može povući samo u odnosu na sve dotične države članice. O razlozima povlačenja izvješćuje se putem portala EU-a.
Članak 13.
Ponovno podnošenje
Ovim poglavljem ne dovodi se u pitanje mogućnost da naručitelj ispitivanja, nakon što ne dobije odobrenje ili nakon što povuče zahtjev, ponovno podnese zahtjev za odobrenje bilo kojoj dotičnoj ciljnoj državi članici. Taj se zahtjev smatra novim zahtjevom za odobrenje drugog kliničkog ispitivanja.
Članak 14.
Naknadno dodavanje dotične države članice
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom može se podnijeti samo nakon datuma obavješćivanja o prvotnoj odluci o odobrenju.
Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
Neovisno o prvom podstavku, dodatna dotična država članica može se ne složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni samo na temelju sljedećih osnova:
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 5. ili 6.
Ako se dodatna dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz prvog podstavka stavka 3. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dodatna dotična država članica zajedno sa svim dotičnim državama članicama zajednički pregledava dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuje razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se sva takva razmatranja riješila.
Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj dodatnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
Poglavlje III.
Postupak odobravanja značajne izmjene kliničkog ispitivanja
Članak 15.
Opća načela
Značajna izmjena, uključujući dodavanje mjesta ispitivanja ili promjenu glavnog istraživača na mjestu ispitivanja, može se provesti samo ako je odobrena u skladu s postupkom iz ovog poglavlja.
Članak 16.
Podnošenje zahtjeva
Za dobivanje odobrenja naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom dotičnoj državi članici putem portala EU-a.
Članak 17.
Potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene u roku od pet dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a je li:
odnosi se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni;
zahtjev potpun u skladu s Prilogom II.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 2. točkama (a) i (b).
Ako država članica izvjestiteljica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka 2., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.
Članak 18.
Ocjenjivanje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:
značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;
značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili
značajna izmjena nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.
U svrhu ovog članka i članaka 19. i 23. datum izvještavanja jest datum podnošenja konačnog izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama.
Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene značajne izmjene obuhvaća tri faze:
početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 19 dana od datuma potvrđivanja;
fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana nakon završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice; i
fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.
Tijekom početne faze ocjene, država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim dotičnim državama članicama.
Tijekom faze koordinirane revizije, sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.
Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačno izvješće o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim dotičnim državama članicama do datum izvješćivanja.
U svrhu dobivanja i revidiranja tih dodatnih informacija od naručitelja ispitivanja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 3. prvog podstavka za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana od završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 19.
Odluka o značajnoj izmjeni aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti s tim zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
Dotična država članica odbija odobriti značajnu izmjenu, ako se ne slaže sa zaključcima države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni države članice na nekom od temelja iz drugog podstavka ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje, u skladu s pravom te dotične države članice, vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje. ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dotične države članice gdje je uspostavljen vrijedi za tu cijelu državu članicu.
Članak 20.
Potvrđivanje, ocjenjivanje i odluka u vezi sa značajnom izmjenom aspekta obuhvaćenog dijelom II. izvješća o ocjeni
U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o sljedećem:
odnosi li se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni; i
je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom II.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 1. točkama (a) i (b).
Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
Obavještavanje se obavlja jednom odlukom u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja, dotična država članica može produžiti rok iz drugog podstavka stavka 5. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
Članak 21.
Značajna izmjena aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni
Članak 22.
Ocjenjivanje značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni – ocjenjivanje aspekata obuhvaćenih dijelom II. izvješća o ocjeni
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži zatražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
Članak 23.
Odluka o značajnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni
Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja ili od posljednjeg dana roka za ocjenu iz članka 22., ovisno o tome koji je datum kasniji.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u toj državi članici;
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima o znatnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
Članak 24.
Osobe koje ocjenjuju zahtjev za značajnu izmjenu
Članak 9. primjenjuje se na ocjenjivanje provedeno u skladu s ovim poglavljem.
Poglavlje IV.
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom
Članak 25.
Podaci predani u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja sadrži svu potrebnu dokumentaciju i informacije potrebne za potvrđivanje i ocjenjivanje iz poglavlja II. i u vezi s:
provođenjem kliničkog ispitivanja, uključujući znanstveni kontekst i poduzete mjere;
naručiteljem ispitivanja, ispitivačima, potencijalnim ispitanicima, ispitanicima i mjestima kliničkih ispitivanja;
ispitivanim lijekovima i, prema potrebi, dodatnim lijekovima, posebno njihovim svojstvima, označavanju, proizvodnji i kontroli;
mjerama za zaštitu ispitanika;
opravdanjem je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje niskog rizika, u slučajevima ako tako tvrdi naručitelj ispitivanja.
Popis tražene dokumentacije i informacija određen je u Prilogu I.
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom za odobrenje znatne promjene sadrži svu potrebnu dokumentaciju i informacije potrebne za potvrđivanje i ocjenjivanje iz poglavlja III.:
referenca na kliničko ispitivanje ili klinička ispitivanja koja su znatno promijenjena uz upotrebu broja ispitivanja EU-a navedenog u članku 81. stavku 1. trećem podstavku („broj ispitivanja EU-a”);
jasan opis znatne promjene, posebno prirode i razloga znatne promjene;
prikaz podataka i dodatnih informacija s ciljem potpore znatne promjene, prema potrebi;
jasan opis posljedica značajne izmjene u pogledu prava i sigurnosti ispitanika te pouzdanosti i konzistentnosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Popis tražene dokumentacije i informacija određen je u Prilogu II.
Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je započelo od datuma iz drugog podstavka članka 99. podnose se samo u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom, ako je to kliničko ispitivanje registrirano prije njegovog početka u javnom registru koji je primarni ili partnerski registar WHO ICTRP-a ili pružatelj podataka WHO ICTRP-u ili su rezultati tog kliničkog ispitivanja objavljeni u neovisnoj recenziranoj znanstvenoj publikaciji.
Članak 26.
Jezični uvjeti
Jezik dokumentacije u vezi sa zahtjevom ili njezinih dijelova određuje dotična država članica.
Prilikom primjene prvog stavka države članice razmišljaju o prihvaćanju jezika koji je općenito razumljiv u području medicine za dokumentaciju koja se ne odnosi na ispitanika.
Članak 27.
Ažuriranje delegiranim aktima
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 85. u vezi s izmjenama priloga I. i II., kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje u koje su uključene Unija ili države članice, u području kliničkih ispitivanja.
Poglavlje V.
Zaštita ispitanika i informirani pristanak
Članak 28.
Opća pravila
Kliničko ispitivanje može se provoditi samo ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
očekivana korist za ispitanike ili javnozdravstvena korist opravdavaju predvidljive rizike i smetnje, uz stalno praćenje ispunjavanja tog uvjeta;
ispitanici ili njihovi zakonito imenovani zastupnici, u slučajevima kada ispitanici nisu bili u mogućnosti dati informirani pristanak, informirani su u skladu s člankom 29. stavcima od 2. do 6.;
ispitanici ili njihovi zakonito imenovani zastupnici, u slučajevima kada ispitanici nisu bili u mogućnosti dati informirani pristanak, dali su informirani pristanak u skladu s člankom 29. stavcima 1., 7. i 8.;
prava ispitanika na fizički i mentalni integritet, privatnost i zaštitu podataka koji se odnose na njih u skladu s Direktivom 95/46/EZ zaštićena su;
kliničko ispitivanje osmišljeno je tako da bude što manje boli, neugode, straha ili drugog predvidljivog rizika za ispitanika, a prag rizika i stupanj boli posebno su određeni i stalno se promatraju;
zdravstvena skrb koja se pruža ispitanicima odgovornost je odgovarajuće kvalificiranog liječnika ili, prema potrebi, kvalificiranog doktora e medicine;
ispitanik ili, kada ispitanik nije bio u mogućnosti dati informirani pristanak, njegov zakonito imenovani zastupnik, dobio je kontaktne podatke tijela u kojem se u slučaju potrebe mogu dobiti dodatne informacije;
na ispitanike koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju nije izvršen nikakav nedopušten utjecaj, uključujući onaj financijske prirode.
Znanstveno istraživanje u kojem se koriste podaci izvan plana kliničkog ispitivanja provodi se u skladu s mjerodavnim pravom o zaštiti podataka.
Članak 29.
Informirani pristanak
Podaci dani ispitaniku ili, ako ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegovom zakonito imenovanom zastupniku u svrhu dobivanja njegovog informiranog pristanka:
omogućuju ispitaniku ili njegovom zakonito imenovanom zastupniku da razumiju:
vrstu, ciljeve, korist, posljedice, rizike i smetnje kliničkog ispitivanja;
prava ispitanika i garancije u pogledu njegove zaštite, posebno njegovo pravo na odbijanje sudjelovanja i pravo na povlačenje iz kliničkog ispitivanja u svakom trenutku bez prouzročene štete i davanja obrazloženja;
uvjete po kojima se kliničko ispitivanje treba provoditi; uključujući očekivano trajanje sudjelovanja ispitanika u kliničkom ispitivanju; i
moguće alternative liječenju, uključujući mjere praćenja ako ispitanik prestane sudjelovati u kliničkom ispitivanju;
sveobuhvatni su, koncizni, jasni, bitni i razumljivi laiku;
osiguravaju se u prethodnom razgovoru s članom istraživačkog tima koji je odgovarajuće kvalificiran prema nacionalnom pravu dotične države članice;
obuhvaćaju informacije o mjerodavnom sustavu naknade štete navedenom u članku 76. stavku 1.; i
uključuju broj ispitivanja EU-a i informacije o dostupnosti rezultata kliničkog ispitivanja u skladu sa stavkom 6.
Članak 30.
Informirani pristanak u skupnim ispitivanjima
Za klinička ispitivanja koja ispunjavaju zahtjeve iz stavka 3. smatra se da je informirani pristanak dobiven ako:
informacije koje se zahtijevaju u skladu s člankom 29. stavkom 2. točkama (a), (b), (d) i (e) daju se, u skladu s onime što je utvrđeno u planu kliničkog ispitivanja, prije uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje, a tim se informacijama posebno razjašnjava da ispitanik može odbiti sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili se može povući u svakom trenutku iz kliničkog ispitivanja bez prouzročene štete; i
nakon što je informiran, potencijalni ispitanik ne protivi se sudjelovanju u kliničkom ispitivanju.
Informirani pristanak može se dobiti na pojednostavljen način utvrđen u stavku 2. ako su ispunjeni sljedeći uvjeti:
pojednostavljen način dobivanja informiranog pristanka ne proturječi nacionalnom pravu dotične države članice;
metodologijom kliničkog ispitivanja zahtijeva se da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti ispitivani lijekovi tijekom kliničkog ispitivanja;
kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje niskog rizika, a ispitivani lijekovi koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet;
nema drugih intervencija osim standardnog liječenja dotičnog ispitanika;
u planu kliničkog ispitivanja opravdavaju se razlozi za dobivanje informiranog pristanka na pojednostavljen način i opisuje opseg informacija koje su dane ispitanicima, kao i načini davanja informacija.
Članak 31.
Klinička ispitivanja na onesposobljenim ispitanicima
U slučaju onesposobljenih ispitanika koji nisu dali informirani pristanak, ili ga nisu odbili dati, prije početka svoje nesposobnosti, kliničko ispitivanje može se provoditi samo ako su, uz uvjete utvrđene u članku 28., ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
dobiven je informirani pristanak njihovih zakonito imenovanih zastupnika;
onesposobljeni ispitanici dobili su informacije iz članka 29. stavka 2. na način koji je prikladan imajući u vidu njihovu sposobnost razumijevanja tih informacija;
ispitivač poštuje izričitu želju onesposobljenog ispitanika koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju iz članka 29. stavka 2. kako bi odbio sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili kako bi se u svakom trenutku povukao iz njega;
ispitanicima ili njihovim zakonito imenovanim zastupnicima ne daju se nikakvi financijski poticaji, osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju;
kliničko ispitivanje nužno je u odnosu na onesposobljene osobe, a podaci usporedive valjanosti ne mogu se dobiti u kliničkim ispitivanjima na osobama koje su u stanju dati informirani pristanak ili drugim metodama istraživanja;
kliničko ispitivanje izravno se odnosi na medicinsko stanje od kojeg ispitanik pati;
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje u kliničkom ispitivanju donijeti:
izravnu korist onesposobljenim ispitanicima koja premašuje rizike i uključena opterećenja; ili
određenu korist populaciji koju predstavlja onesposobljeni ispitanik kada se kliničko ispitivanje izravno odnosi na vitalno ugrožavajuće ili iscrpljujuće medicinsko stanje od kojeg ispitanik pati, a takvo će ispitivanje predstavljati minimalne rizike i izazvat će minimalno opterećenje za dotičnog onesposobljenog ispitanika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja onesposobljenog ispitanika.
Članak 32.
Klinička ispitivanja na maloljetnicima
Kliničko ispitivanje na maloljetnicima može se provoditi samo ako su, osim uvjeta navedenih u članku 28., ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
dobiven je informirani pristanak njihovih zakonito imenovanih zastupnika;
maloljetnici su dobili informacije iz članka 29. stavka 2. na način prilagođen njihovoj dobi i mentalnoj zrelosti i od ispitivača ili članova ispitivačkog tima koji su osposobljeni za rad s djecom ili imaju iskustva u tome;
ispitivač poštuje izričitu želju maloljetnika koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju iz članka 29. stavka 2. kako bi odbio sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili kako bi se u svakom trenutku povukao iz njega;
ispitaniku ili njegovom zakonito imenovanom zastupniku ne daju se nikakvi financijski poticaji osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju;
namjera kliničkog ispitivanja jest ispitati liječenja za medicinsko stanje koje se pojavljuje samo kod maloljetnika ili je kliničko ispitivanje nužno u odnosu na maloljetnike kako bi se potvrdili podaci dobiveni u kliničkim ispitivanjima na osobama koje su stanju dati informirani pristanak ili drugim metodama istraživanja;
kliničko ispitivanje izravno je povezano s medicinskim stanjem od kojeg dotični maloljetnik pati ili je takve prirode da se može provesti samo na maloljetnicima;
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje u kliničkom ispitivanju donijeti:
izravnu korist maloljetniku i premašiti rizike i uključena opterećenja; ili
će imati samo određenu korist za populaciju koju predstavlja dotični maloljetnik te će takvo kliničko ispitivanje izazvati samo minimalne rizike i minimalno opterećenje za dotičnog maloljetnika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja maloljetnika.
Članak 33.
Klinička ispitivanja na trudnicama ili dojiljama
Kliničko ispitivanje na trudnicama ili dojiljama može se provoditi samo ako su, osim uvjeta navedenih u članku 28., ispunjeni sljedeći uvjeti:
kliničko ispitivanje ima potencijala izazvati izravnu korist za trudnice ili dojilje ili njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja te premašuje rizike i uključena opterećenja; ili
ako takvo kliničko ispitivanje nema izravne koristi za dotične trudnice ili dojilje, njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja, može se provesti samo ako:
kliničko ispitivanje usporedive učinkovitosti ne može se provoditi na ženama koje nisu trudne ili koje ne doje;
kliničko ispitivanje doprinosi postizanju rezultata koji će donijeti korist trudnicama ili dojiljama ili drugim ženama u pogledu reprodukcije ili drugim zamecima, plodovima ili djeci; i
kliničko istraživanje predstavlja minimalni rizik ili opterećenje za trudnicu ili dojilju i njezin zametak, plod ili dijete nakon rođenja;
kada se istraživanje provodi na ženama koje doje, posebna se briga vodi da se izbjegne svaki negativni utjecaj na zdravlje djeteta; i
ispitaniku se ne daju nikakvi financijski poticaji osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju.
Članak 34.
Dodatne nacionalne mjere
Države članice mogu zadržati dodatne mjere u pogledu osoba koje služe obvezni vojni rok, osoba lišenih slobode, osoba koje zbog sudske odluke ne mogu sudjelovati u kliničkim ispitivanjima ili osoba koje su smještene u ustanove za zdravstvenu njegu.
Članak 35.
Klinička ispitivanja u hitnim situacijama
Odstupajući od točaka (b) i (c) članka 28. stavka 1., točaka (a) i (b) članka 31. stavka 1. i točaka (a) i (b) članka 32. stavka 1., informirani pristanak za sudjelovanje u kliničkom ispitivanju može se dobiti i mogu se dati informacije o kliničkom ispitivanju, nakon odluke da se ispitanik uključi u kliničko ispitivanje uz uvjet da je ta odluka donesena u trenutku prve intervencije na ispitaniku, u skladu s planom tog kliničkog ispitivanja i da su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
zbog hitnosti situacije izazvane iznenadnim po život opasnim ili drugim iznenadnim ozbiljnim medicinskim stanjem, ispitanik nije u mogućnosti dati prethodni informirani pristanak i dobiti prethodne informacije o kliničkom ispitivanju;
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje ispitanika u kliničkom ispitivanju imati potencijala za izazivanje izravne klinički relevantne koristi za ispitanika što će rezultirati mjerljivim zdravstvenim poboljšanjem i ublažiti patnju i/ili poboljšati zdravlje ispitanika ili dijagnozu njihova stanja;
nije moguće u okviru terapijskog prozora opskrbiti svim informacijama i dobiti prethodni informirani pristanak od njegova zakonito imenovanog zastupnika;
ispitivač potvrđuje da nije svjestan nikakvih prigovora u vezi sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju koje je prethodno izrazio ispitanik;
kliničko ispitivanje izravno se odnosi na medicinsko stanje ispitanika zbog čega u okviru terapijskog prozora nije moguće dobiti prethodni informirani pristanak od ispitanika ili njegova zakonito imenovanog zastupnika te opskrbiti dodatnim informacijama i kliničko ispitivanje takve je vrste da se može provoditi samo u hitnim situacijama;
kliničko ispitivanje predstavlja minimalni rizik ili minimalno opterećenje za ispitanika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja ispitanika.
Nakon intervencije u skladu sa stavkom 1., informirani pristanak u skladu s člankom 29. traži se za nastavak sudjelovanja ispitanika u kliničkom ispitivanju, a informacije o kliničkom ispitivanju daju se u skladu sa sljedećim zahtjevima:
u pogledu onesposobljenih ispitanika i maloljetnika, ispitivač traži informirani pristanak od njihovih zakonito imenovanih zastupnika bez nepotrebne odgode, a informacije iz članka 29. stavka 2. daju se čim prije ispitaniku i njegovu zakonito imenovanom zastupniku;
u pogledu drugih ispitanika, ispitivač traži informirani pristanak od ispitanika ili njegova zakonito imenovanog zastupnika bez nepotrebne odgode, ovisno o tome što je ranije, a informacije iz članka 29. stavka 2. daju se čim prije ispitaniku ili njegovu zakonito imenovanom zastupniku, ovisno o tome što je ranije.
U svrhu točke (b), kada je informirani pristanak dobiven od zakonito imenovanog zastupnika, informirani pristanak za nastavak sudjelovanja u kliničkom ispitivanju dobiva se od ispitanika čim je on u mogućnosti dati informirani pristanak.
Poglavlje VI.
Početak, završetak, privremena obustava i prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja
Članak 36.
Obavještavanje o početku kliničkog ispitivanja i završetku pronalaženja ispitanika
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od početka kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice.
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od početka prvog posjeta prvog ispitanika u pogledu te države članice.
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od završetka pronalaženja ispitanika. U slučaju ponovnog započinjanja pronalaženja ispitanika primjenjuje se stavak 1.
Članak 37.
Završetak kliničkog ispitivanja, privremena obustava i prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja te predočavanje rezultata
Obavijest se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice.
Obavijest se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u posljednjoj dotičnoj državi članici.
Obavješćivanje se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u posljednjoj dotičnoj državi članici i trećim zemljama u pitanju u kojima se provodilo kliničko ispitivanje.
Priložen mu je sažetak napisan tako da je razumljiv laiku. Sadržaj tog sažetka određen je u Prilogu V.
Međutim, kada iz opravdanih znanstvenih razloga navedenih u planu kliničkog ispitivanja, nije moguće predati sažetak rezultata u roku od jedne godine, sažetak rezultata predaje se čim je dostupan. U tom slučaju, u planu kliničkog ispitivanja posebno se navodi kada će rezultati biti podneseni, zajedno s opravdanjem.
Osim sažetka rezultata, kada se kliničko ispitivanje namjeravalo koristiti za dobivanje odobrenja za stavljanje ispitivanog lijeka u promet, podnositelj zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet predaje bazi podataka EU-a izvješće o kliničkom istraživanju u roku od 30 dana nakon dana izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, završen postupak za davanje odobrenja za stavljanje u promet, ili nakon što je podnositelj zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet odlučio povući zahtjev.
Za slučajeve kada naručitelj ispitivanja odluči dobrovoljno podijeliti neobrađene podatke, Komisija izrađuje smjernice za formatiranje i dijeljenje tih podataka.
Ta obavijest obavlja se u roku od 15 dana od privremene obustave kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama i obuhvaća razloge takvim mjerama.
Ta se obavijest obavlja u roku od 15 dana od ponovnog pokretanja privremeno obustavljenog kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama.
U slučaju prijevremenog završetka kliničkog ispitivanja zbog razloga koji ne utječu na ravnotežu između koristi i rizika, naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu preko portala EU-a o razlozima takvim mjerama i, prema potrebi, mjerama praćenja ispitanika.
Članak 38.
Privremena obustava ili prijevremeni završetak koji izvršava naručitelj ispitivanja radi zaštite ispitanika
Obavijest se dostavlja bez nepotrebne odgode najkasnije 15 dana od datuma privremene obustave ili prijevremenog završetka. Uključuje razloge za takve mjere i navodi daljnje korake.
Članak 39.
Ažuriranje sadržaja sažetka rezultata i sažetka za laike
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. kako bi izmijenila Prilog IV. i Prilog V. kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje, u koje su uključene Unija ili države članice, na području kliničkih ispitivanja.
Poglavlje VII.
Izvješćivanje o sigurnosti u okviru kliničkog ispitivanja
Članak 40.
Elektronička baza podataka za izvješćivanje o sigurnosti
Članak 41.
Izvješćivanje naručitelja ispitivanja od strane ispitivača o štetnim događajima i ozbiljnim štetnim događajima
Ispitivač bez nepotrebnog odlaganja i u roku od 24 sata od saznavanja izvješćuje naručitelja ispitivanja o ozbiljnim štetnim događajima, osim ako, za određene štetne događaje, planom kliničkog ispitivanja nije utvrđeno da hitno izvještavanje nije potrebno. Ako je potrebno, ispitivač naručitelju šalje izvješće praćenja kako bi se naručitelju ispitivanja omogućilo da utvrdi utječe li ozbiljni štetni događaj na odnos koristi i rizika kliničkog ispitivanja.
Članak 42.
Izvješćivanje Agencije od strane naručitelja ispitivanja o sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave
Naručitelj kliničkog ispitivanja koje se provodi u barem jednoj državi članici prijavljuje elektroničkim putem i bez odgode u bazu podataka iz članka 40. stavka 1. sve relevantne informacije o sumnji na sljedeće neočekivane ozbiljne nuspojave:
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave na ispitivane lijekove koje se dogode tijekom tog kliničkog ispitivanja, neovisno o tome je li se sumnja na neočekivane ozbiljne nuspojave pojavila na mjestu kliničkog ispitivanja u Uniji ili u trećoj zemlji;
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave koje su povezane s istom aktivnom tvari, bez obzira na farmaceutski oblik i jačinu ili indikaciju koja se istražuje, u ispitivanom lijeku i koje se pojave u kliničkom ispitivanju koje se provodi isključivo u trećoj zemlji, ako je to kliničko ispitivanje naručio:
taj naručitelj; ili
različit naručitelj koji je dio istog matičnog društva kao naručitelj kliničkog ispitivanja, ili koji s naručiteljem kliničkog ispitivanja zajednički razvija lijek na temelju službenog sporazuma. Za te potrebe, pribavljanje ispitivanog lijeka ili informacija o sigurnosnim pitanjima budućem potencijalnom nositelju odobrenja za stavljanje u promet ne smatraju se zajedničkim razvojem; i
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave ispitivanog lijeka, koje se pojavljuju kod bilo kojeg od ispitanika u kliničkom ispitivanju, koje se utvrde ili koje naručitelj uvidi na kraju kliničkog ispitivanja.
Rok za izvješće Agencije od strane naručitelja o sumnjama na neočekivane ozbiljne nuspojave uzima u obzir ozbiljnost nuspojave te iznosi:
u slučaju smrtonosnih ili po život opasnih sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave, što je prije moguće, a u svakom slučaju u roku od sedam dana nakon što naručitelj sazna za nuspojavu;
u slučaju nesmrtonosnih nuspojava ili sumnji na ozbiljne nuspojave koje nisu opasne po život, u roku od 15 dana nakon što naručitelj sazna za nuspojavu;
u slučaju sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave koje su isprva smatrane nesmrtonosnim i neopasnim po život, a za koje se ispostavi da su smrtonosne ili opasne po život, što je prije moguće, a u svakom slučaju u roku od sedam dana nakon što naručitelj sazna da je nuspojava smrtonosna ili opasna po život.
Ako je potrebno osigurati pravovremeno izvješćivanje, naručitelj ispitivanja može predati početno nepotpuno izvješće nakon kojeg će uslijediti potpuno izvješće, u skladu s odjeljkom 2.4. Priloga III.
Članak 43.
Godišnje izvješćivanje Agencije od strane naručitelja ispitivanja
Članak 44.
Ocjenjivanje koje provode države članice
Članak 45.
Tehnički aspekti
Tehnički aspekti izvješćivanja o sigurnosti u skladu s člancima 41. do 44. sadržani su u Prilogu III. Ako je to potrebno kako bi se povećala razina zaštite ispitanika, Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. kako bi izmijenila Prilog III. za sljedeće svrhe:
poboljšavanje informacija o sigurnosti lijekova;
prilagođavanje tehničkih zahtjeva tehničkom napretku;
uzimanje u obzir međunarodnih regulatornih razvoja u području sigurnosnih zahtjeva u kliničkim ispitivanjima koje podupiru tijela u kojima sudjeluju Unija ili države članice.
Članak 46.
Izvješćivanje u pogledu dodatnih lijekova
Izvješćivanje o sigurnosti u pogledu dodatnih lijekova odvija se u skladu s poglavljem 3. glave IX. Direktive 2001/83/EZ.
Poglavlje VIII.
Provođenje kliničkog ispitivanja, nadzor naručitelja ispitivanja, obuka i iskustvo, dodatni lijekovi
Članak 47.
Usklađenost s planom kliničkog ispitivanja i dobrom kliničkom praksom
Naručitelj kliničkog ispitivanja i ispitivač osiguravaju da se kliničko ispitivanje provodi u skladu s planom kliničkog ispitivanja i načelima dobre kliničke prakse.
Ne dovodeći u pitanje nijednu drugu odredbu prava Unije ili smjernice Komisije, naručitelj ispitivanja i ispitivač prilikom sastavljanja plana kliničkog ispitivanja te primjenjivanja ove Uredbe i plana kliničkog ispitivanja u obzir prikladno uzimaju i standarde za kvalitetu i ICH-ove smjernice za dobru kliničku praksu.
Komisija drži detaljne ICH-ove smjernice za dobru kliničku praksu iz drugog stavka dostupnima javnosti.
Članak 48.
Praćenje
Kako bi se utvrdilo da se štite prava, sigurnost i dobrobit ispitanika, da su dostavljeni podaci pouzdani i konzistentni te da je provođenje kliničkog ispitivanja u skladu sa zahtjevima ove Uredbe, naručitelj ispitivanja prati provođenje kliničkog ispitivanja na odgovarajući način. Naručitelj ispitivanja određuje stupanj i prirodu praćenja na temelju ocjene koja u obzir uzima sve značajke kliničkog ispitivanja, uključujući sljedeće značajke:
je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje niskog rizika;
cilj i metodologiju kliničkog ispitivanja; i
stupanj odstupanja intervencije od uobičajene kliničke prakse.
Članak 49.
Primjerenost osoba koje sudjeluju u provedbi kliničkog ispitivanja
Ispitivač je doktor medicine kako je to definirano u nacionalnom zakonodavstvu ili osoba za čiju se struku u dotičnoj državi članici smatra da obuhvaća potrebno poznavanje znanosti i iskustvo u njezi pacijenata te je time kvalificirana za ispitivača.
Drugi pojedinci koji su uključeni u provođenje kliničkog ispitivanja odgovarajuće su kvalificirani obrazovanjem, obukom i iskustvom za obavljanje svojih zadataka.
Članak 50.
Primjerenost mjesta kliničkih ispitivanja
Prostori u kojima se kliničko ispitivanje treba provoditi primjereni su izvođenju kliničkog ispitivanja u skladu sa zahtjevima ove Uredbe.
Članak 51.
Sljedivost, pohranjivanje, vraćanje i uništavanje ispitivanih lijekova
Prvi podstavak primjenjuje se i na neodobrene dodatne lijekove.
Članak 52.
Izvješćivanje o ozbiljnim kršenjima
Članak 53.
Ostale obveze izvješćivanja koje su relevantne za sigurnost ispitanika
Članak 54.
Hitne sigurnosne mjere
Obavijest se dostavlja bez nepotrebne odgode najkasnije sedam dana od datuma poduzimanja mjera.
Članak 55.
Upute za ispitivača
Članak 56.
Bilježenje i obrada informacija, rukovanje njima te njihova pohrana
Članak 57.
Glavna datoteka kliničkog ispitivanja
Naručitelj ispitivanja i ispitivač vode glavnu datoteku kliničkog ispitivanja. Glavna datoteka kliničkog ispitivanja u svakom trenutku sadržava bitne dokumente koji se odnose na to kliničko ispitivanje koji omogućuju provjeru provođenja kliničkog ispitivanja i kvalitetu prikupljenih podataka, uzimajući u obzir sve značajke kliničkog ispitivanja, uključujući i je li u pitanju kliničko ispitivanje niskog rizika. Državama članicama ona mora biti lako i izravno dostupna na zahtjev.
Sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja koju vodi ispitivač i one koju vodi naručitelj ispitivanja može se razlikovati ako to opravdava različita priroda odgovornosti ispitivača i naručitelja ispitivanja.
Članak 58.
Arhiviranje glavne datoteke kliničkog ispitivanja
Osim ako se drugim pravom Unije ne zahtijeva arhiviranje na duže razdoblje, naručitelj ispitivanja i ispitivač pohranjuju sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja barem 25 godina nakon završetka kliničkog ispitivanja. Međutim, medicinska se dokumentacija ispitanika pohranjuje u skladu s nacionalnim pravom.
Sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja pohranjuje se tako da je na zahtjev nadležnih tijela lako i izravno dostupan.
Svaki se prijenos vlasništva sadržaja glavne datoteke kliničkog ispitivanja dokumentira. Novi vlasnik preuzima odgovornosti utvrđene u ovom članku.
Naručitelj ispitivanja imenuje pojedince u svojoj organizaciji koji su odgovorni za arhive. Pristup arhivima ograničen je na te pojedince.
Mediji na kojima se pohranjuje sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja osiguravaju cjelovitost i čitljivost sadržaja tijekom cijelog razdoblja iz prvog stavka.
Svaka je izmjena sadržaja glavne datoteke kliničkog ispitivanja sljediva.
Članak 59.
Dodatni lijekovi
Poglavlje IX.
Proizvodnja i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova
Članak 60.
Područje primjene ovog poglavlja
Ovo se poglavlje primjenjuje na proizvodnju i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova.
Članak 61.
Odobrenje proizvodnje i uvoza
Međutim, uvoz ispitivanih lijekova iz drugih dijelova Ujedinjene Kraljevine u Sjevernu Irsku i, do 31. prosinca 2024., u Cipar, Irsku i Maltu ne podliježe posjedovanju takvog odobrenja ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
ispitivani lijekovi podvrgnuti su izdavanju potvrde za puštanje serije u promet ili u Uniji ili u dijelovima Ujedinjene Kraljevine osim Sjeverne Irske kako bi se provjerila usklađenost sa zahtjevima iz članka 63. stavka 1.;
ispitivani lijekovi stavljaju se na raspolaganje samo ispitanicima u državi članici u koju se ti ispitivani lijekovi uvoze ili, ako se uvoze u Sjevernu Irsku, stavljaju se na raspolaganje samo ispitanicima u Sjevernoj Irskoj.
Kako bi dobio odobrenje iz stavka 1., podnositelj ispunjava sljedeće zahtjeve:
za proizvodnju ili uvoz ima na raspolaganju odgovarajući prostor, tehničku opremu i prostor za provjeru kakvoće u skladu sa zahtjevima utvrđenima u ovoj Uredbi;
trajno i neprekidno ima na raspolaganju usluge najmanje jedne kvalificirane osobe koja ispunjava uvjete kvalifikacije utvrđene u članku 49. stavcima 2. i 3. Direktive 2001/83/EZ („kvalificirana osoba”).
Stavak 1. ne primjenjuje se ni na jedan od sljedećih postupaka:
ponovno označivanje ili ponovno pakiranje, ako te postupke u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama obavljaju ljekarnici ili druge osobe koje je za to ovlastila dotična država članica i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice;
pripremu radiofarmaceutika koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi, ako taj postupak u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama obavljaju ljekarnici ili druge osobe koje je za to ovlastila dotična država članica i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice;
pripremu lijekova iz članka 3. točaka 1. i 2. Direktive 2001/83/EZ koji se upotrebljavaju kao ispitivani lijekovi, ako se taj postupak provodi u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koje je ovlastila dotična država članica za provođenje takvih postupaka i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice.
Članak 62.
Odgovornosti kvalificirane osobe
Članak 63.
Proizvodnja i uvoz
Osim toga, Komisija također donosi i objavljuje detaljne smjernice u skladu s navedenim načelima dobre proizvođačke prakse i revidira ih kada je to potrebno kako bi se u obzir uzeo tehnički i znanstveni napredak.
Članak 64.
Promjena odobrenih ispitivanih lijekova
Članci 61., 62. i 63. primjenjuju se na odobrene ispitivane lijekove samo u pogledu svake promjene takvih lijekova koja nije obuhvaćena odobrenjem za stavljanje u promet.
Članak 65.
Proizvodnja dodatnih lijekova
Ako dodatni lijek nije odobren ili ako je odobreni dodatni lijek promijenjen, no takva promjena nije obuhvaćena odobrenjem za stavljanje u promet, on se proizvodi sukladno dobroj proizvođačkoj praksi iz članka 63. stavka 1. ili barem istovjetnom standardu kako bi se osigurala odgovarajuća kvaliteta.
Poglavlje X.
Označavanje
Članak 66.
Neodobreni ispitivani i neodobreni dodatni lijekovi
Na vanjskom i unutarnjem pakiranju neodobrenih ispitivanih lijekova i neodobrenih dodatnih lijekova navode se sljedeće informacije:
informacije kojima se identificiraju osobe za kontakt ili osobe koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju;
informacije kojima se identificira kliničko ispitivanje;
informacije kojima se identificira lijek;
informacije u vezi s upotrebom lijeka.
Informacije koje se trebaju navesti na vanjskom i unutarnjem pakiranju trebaju biti jasno čitljive.
Popis informacija koje se trebaju navesti na vanjskom i unutarnjem pakiranju utvrđen je u Prilogu VI.
Članak 67.
Odobreni ispitivani i odobreni dodatni lijekovi
Odobreni ispitivani lijekovi i odobreni dodatni lijekovi označavaju se:
u skladu s člankom 66. stavkom 1.; ili
u skladu s glavom V. Direktive 2001/83/EZ.
Članak 68.
Radiofarmaceutici koji se upotrebljavaju kao ispitivani lijekovi ili dodatni lijekovi za medicinsku dijagnozu
Članci 66. i 67. ne primjenjuju se na radiofarmaceutike koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi ili dijagnostički dodatni lijekovi.
Proizvodi iz prvog stavka označavaju se na odgovarajući način kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Članak 69.
Jezik
Jezik na kojemu su informacije na oznaci određuje dotična država članica. Lijek se može označiti na nekoliko jezika.
Članak 70.
Delegirani akt
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. u vezi s izmjenama Priloga VI. kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem ili uzeo u obzir tehnički napredak.
Poglavlje XI.
Naručitelj ispitivanja i ispitivač
Članak 71.
Naručitelj ispitivanja
Kliničko ispitivanje može imati jednog ili više naručitelja.
Svaki naručitelj ispitivanja može putem pisanog ugovora delegirati bilo koju zadaću ili sve svoje zadaće pojedincu, društvu, ustanovi ili organizaciji. Takvo delegiranje ne dovodi u pitanje odgovornost naručitelja ispitivanja, posebno u pogledu sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Ispitivač i naručitelj ispitivanja mogu biti ista osoba.
Članak 72.
Više naručitelja ispitivanja
Odstupajući od stavka 1. naručitelji ispitivanja su zajednički odgovorni za određivanje:
naručitelja ispitivanja odgovornog za usklađenost s obvezama naručitelja ispitivanja u postupcima odobravanja utvrđenima u poglavljima II. i III.;
naručitelja ispitivanja odgovornog da bude kontaktna točka zaprimanja svih pitanja ispitanika, ispitivača ili svake dotične države članice u vezi s kliničkim ispitivanjem i pružanje odgovora na njih;
naručitelja ispitivanja odgovornog za provođenje mjera poduzetih u skladu s člankom 77.
Članak 73.
Glavni ispitivač
Glavni ispitivač osigurava sukladnost kliničkog ispitivanja na mjestu kliničkog ispitivanja sa zahtjevima ove Uredbe.
Glavni ispitivač dodjeljuje zadaće članovima skupine ispitivača na način koji ne ugrožava sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem na mjestu kliničkog ispitivanja.
Članak 74.
Zakonito imenovani zastupnik naručitelja ispitivanja u Uniji
Članak 75.
Odgovornost
Ovo poglavlje nema utjecaja na građanskopravnu i kaznenopravnu odgovornost naručitelja ispitivanja, ispitivača ili osoba kojima je naručitelj ispitivanja delegirao određene zadatke.
Poglavlje XII.
Naknada štete
Članak 76.
Naknada štete
POGLAVLJE XIII.
NADZOR DRžAVA ČLANICA, INSPEKCIJE I KONTROLE UNIJE
Članak 77.
Korektivne mjere koje poduzimaju države članice
Ako dotična država članica na temelju opravdanih razloga smatra da zahtjevi utvrđeni u ovoj Uredbi više nisu ispunjeni, ona može poduzeti sljedeće mjere na svom državnom području:
povući odobrenje kliničkog ispitivanja;
suspendirati kliničko ispitivanje;
zahtijevati od naručitelja da promijeni bilo koji aspekt kliničkog ispitivanja.
Članak 78.
Inspekcije države članice
Članak 79.
Kontrole Unije
Komisija može provoditi kontrole kako bi utvrdila:
nadziru li države članice usklađenost s ovom Uredbom na ispravan način;
osigurava li regulatorni sustav koji je primjenjiv na klinička ispitivanja provedena izvan Unije poštovanje točke 8. Uvoda i općih načela iz Priloga I. Direktive 2001/83/EZ;
osigurava li regulatorni sustav koji je primjenjiv na klinička ispitivanja provedena izvan Unije poštovanje članka 25. stavka 5. ove Uredbe.
Komisija priprema u suradnji s državama članicama program kontrola Unije iz stavka 1. točki (b) i (c).
Komisija izvještava o rezultatima svake provedene kontrole Unije. Ta izvješća prema potrebi sadržavaju i preporuke. Komisija ta izvješća predaje putem portala EU-a.
POGLAVLJE XIV.
INFRASTRUKTURA U PODRUČJU INFORMACIJSKE TEHNOLOGIJE
Članak 80.
Portal EU-a
Agencija za lijekove, u suradnji s državama članicama i Komisijom, uspostavlja i održava portal na razini Unije kao jedinstveno mjesto za dostavu podataka i informacija koji se odnose na klinička ispitivanja u skladu s ovom Uredbom. Portal EU-a je tehnički napredan i pristupačan korisniku kako bi se izbjegao nepotreban posao.
Podaci i informacije koji se predaju preko portala EU-a pohranjuju se u bazi podataka EU-a.
Članak 81.
Baza podataka EU-a
Baza podataka EU-a sadrži podatke i informacije podnesene u skladu s ovom Uredbom.
U ovoj se bazi podataka EU-a svako kliničko ispitivanje zavodi pod jedinstvenim brojem ispitivanja EU-a. Naručitelj ispitivanja poziva se na navedeni broj ispitivanja EU-a u svim daljnjim podnošenjima koja su povezana s tim kliničkim ispitivanjem ili se na njega pozivaju.
Podaci podneseni u skladu s prvim podstavkom, kojima se opisuju lijekovi i tvari usklađeni su s normama Unije i međunarodnim normama za identifikaciju lijekova i aktivnih tvari. Ako se ispitivani lijek koji već ima odobrenje za stavljanje na tržište u Uniji i/ili aktivna tvar koja je dio lijeka s odobrenjem za stavljanje na tržište u Uniji koriste u kliničkom ispitivanju, navedeni brojevi lijeka i aktivne tvari navode se u zahtjevu za to kliničko ispitivanje.
Baza podataka EU-a javno je dostupna osim ako je povjerljivost, za sve podatke i informacije koje sadrži ili dio njih, opravdana na temelju sljedećeg:
zaštite osobnih podataka u skladu s Uredbom (EZ) br. 45/2001;
zaštite poslovno povjerljivih informacija, posebno uzimanjem u obzir statusa odobrenja za stavljanje lijekova u promet osim ako postoji opravdani javni interes za objavu;
zaštite povjerljive komunikacije između država članica u vezi s pripremom izvješća o ocjeni;
osiguravanja djelotvornog nadzora provedbe kliničkog ispitivanja država članica.
Članak 82.
Funkcionalnost portala EU-a i baze podataka EU-a
POGLAVLJE XV.
SURADNJA MEĐU DRžAVAMA ČLANICAMA
Članak 83.
Nacionalne kontaktne točke
Članak 84.
Potpora Agencije i Komisije
Agencija pruža potporu funkcioniranju suradnje država članica u okviru postupaka odobravanja iz poglavlja II. i III. ove Uredbe i funkcioniranju suradnje određene u članku 40. stavku 2. održavanjem i ažuriranjem portala EU-a i baze podataka EU-a u skladu sa iskustvom stečenim tijekom provedbe ove Uredbe.
Komisija pruža potporu funkcioniranju suradnje država članica iz članka 44. stavka 2.
Članak 85.
Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje
Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje ima sljedeće zadatke:
pružati potporu razmjeni informacija između država članica i Komisije o stečenom iskustvu u provedbi ove Uredbe;
pomagati Komisiji u pružanju potpore iz drugog stavka članka 84.;
pripremati preporuke za uvjete u pogledu odabira države članice za podnošenje izvješća.
POGLAVLJE XVI.
NAKNADE
Članak 86.
Opće načelo
Ova Uredba ne dovodi u pitanje mogućnost država članica da naplate naknadu za aktivnosti utvrđene u ovoj Uredbi, pod uvjetom da je visina naknade određena transparentno i na temelju načela naknade troškova. Države članice mogu utvrditi smanjene naknade za nekomercijalna klinička ispitivanja.
Članak 87.
Jedno plaćanje po aktivnosti po državi članici
Za procjenu iz poglavlja II. i III. država članica ne zahtijeva višestruka plaćanja različitim tijelima uključenima u tu procjenu.
POGLAVLJE XVII.
PROVEDBENI AKTI I DELEGIRANI AKTI
Članak 88.
Postupak odbora
Ako odbor ne ponudi svoje mišljenje, Komisija ne donosi nacrt provedbenoga akta te se primjenjuje treći podstavak članka 5. stavka 4. Uredbe (EU) br. 182/2011.
Članak 89.
Izvršavanje ovlasti delegiranja
POGLAVLJE XVIII.
OSTALE ODREDBE
Članak 90.
Posebni zahtjevi za posebne skupine lijekova
Ovom se Uredbom ne utječe na primjenu nacionalnog prava kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica ili prodaja, opskrba i upotreba lijekova koji sadrže te stanice ili se sastoje ili dobivaju od njih, ili lijekova koji se koriste kao sredstva za prekidanje trudnoće, ili lijekova koji sadrže narkotike u smislu relevantnih međunarodnih konvencija na snazi, kao što je Jedinstvena konvencija Ujedinjenih naroda o opojnim drogama iz 1961. Države članice obavješćuju Komisiju o predmetnom nacionalnom.
Ne smiju se provoditi klinička ispitivanja genske terapije koja mogu uzrokovati izmjene genoma u reproduktivnim stanicama ispitanika.
Članak 91.
Odnos prema drugom zakonodavstvu Unije
Ovom se Uredbom ne dovodi u pitanje Direktiva Vijeća 97/43/Euratom ( 3 ), Direktiva Vijeća 96/29/Euratom ( 4 ), Direktiva 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 5 ), Direktiva 2004/23/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 6 ), Direktiva 2002/98/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 7 ), Direktiva 2010/53/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 8 ) te Direktiva 2009/41/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 9 ).
Članak 92.
Ispitivani lijekovi, drugi proizvodi i postupci, koji se ispitaniku ne naplaćuju
Ne dovodeći u pitanje nadležnost država članica za definiranje zdravstvene politike te organizaciju i pružanje zdravstvenih usluga i medicinske skrbi, troškove ispitivanih lijekova, dodatnih lijekova, medicinskih proizvoda korištenih za njihovu primjenu i postupaka koji se posebno zahtijevaju planom ispitivanja ne snosi ispitanik, osim ako pravom dotične države članice nije drukčije predviđeno.
Članak 93.
Zaštita podataka
Članak 94.
Sankcije
Pravila iz stavka 1. obuhvaćaju, među ostalim, sljedeće:
nepoštovanje odredbi utvrđenih u ovoj Uredbi u vezi s podnošenjem podataka koji će se staviti na raspolaganje javnosti putem baze podataka EU-a;
nepoštovanje odredbi utvrđenih u ovoj Uredbi u pogledu sigurnosti ispitanika.
Članak 95.
Građanskopravna i kaznenopravna odgovornost
Ovom se Uredbom ne dovode u pitanje nacionalni propisi i pravo Unije o građanskopravnoj i kaznenopravnoj odgovornosti naručitelja ispitivanja ili ispitivača.
POGLAVLJE XIX.
ZAVRŠNE ODREDBE
Članak 96.
Stavljanje izvan snage
Članak 97.
Preispitivanje
Pet godina nakon datuma iz drugog stavka članka 99. i svakih sljedećih pet godina, Komisija podnosi izvješće Europskom parlamentu i Vijeću, o primjeni ove Uredbe. To izvješće sadrži procjenu utjecaja koji je Uredba imala na znanstveni i tehnološki napredak, sveobuhvatne informacije o različitim vrstama kliničkih ispitivanja koja su odobrena u skladu s ovom Uredbom te mjere koje su potrebne da bi se zadržala konkurentnost europskog kliničkog istraživanja. Komisija, ako je potrebno, predstavlja zakonodavni prijedlog koji se temelji na tom izvješću kako bi ažurirala odredbe utvrđene u ovoj Uredbi.
Članak 98.
Prijelazna odredba
Članak 99.
Stupanje na snagu
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Primjenjuje se šest mjeseci nakon objave obavijesti navedene u članku 82. stavku 3., ali u svakom slučaju ne ranije od 28. svibnja 2016.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
PRILOG I.
DOKUMENTACIJA U VEZI S PRVOTNIM ZAHTJEVOM
A. UVOD I OPĆA NAČELA
1. Naručitelj ispitivanja, ako je potrebno, poziva se na bilo koji prethodni zahtjev. Ako je te zahtjeve predao drugi naručitelj ispitivanja, predočava se pisani sporazum tog naručitelja.
2. Ako kliničko ispitivanje ima više od jednog naručitelja, detaljne informacije o odgovornostima svakog od naručitelja podnose se u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom.
3. Zahtjev potpisuje naručitelj ispitivanja ili predstavnik naručitelja. Potpis potvrđuje da je naručitelj ispitivanja utvrdio sljedeće:
navedene su informacije potpune;
priloženi dokumenti sadrže točan prikaz dostupnih informacija;
kliničko ispitivanje treba provesti u skladu s planom kliničkog ispitivanja; i
kliničko ispitivanje treba provesti u skladu s ovom Uredbom.
4. Dokumentacija u vezi sa zahtjevom za zahtjev koji je ograničen na dio I. izvješća o ocjeni iz članka 11. ograničena je na odjeljke od B do J te Q ovog Priloga.
5. Ne dovodeći u pitanje članak 26., dokumentacija u vezi sa zahtjevom za zahtjev koji je ograničen na dio II. izvješća o ocjeni iz članka 11. te dokumentacija u vezi sa zahtjevom za zahtjev iz članka 14. ograničena je na odjeljke od K. do R. ovog Priloga.
B. POPRATNO PISMO
6. U popratnom pismu navode se broj ispitivanja EU-a i univerzalni broj ispitivanja te skreće pozornost na osobitosti kliničkog ispitivanja.
7. Međutim, u popratnom pismu nije nužno ponovno navoditi informacije koje su već sadržane u obrascu zahtjeva EU-a, uz sljedeće iznimke:
posebne značajke populacije kliničkog ispitivanja, poput ispitanika koji nisu u mogućnosti dati informirani pristanak, maloljetnika te trudnica ili dojilja;
uključuje li kliničko ispitivanje prvu primjenu nove aktivne tvari na ljudima;
je li znanstveno mišljenje u vezi s kliničkim ispitivanjem ili ispitivanim lijekom dala Agencija, država članica ili treća zemlja;
je li kliničko ispitivanje dio plana pedijatrijskog istraživanja (PPI) iz glave II., poglavlja 3. Uredbe (EZ) br. 1901/2006 (ako je Agencija već donijela odluku o PPI-ju, popratno pismo sadrži poveznicu na odluku Agencije na njezinim internetskim stranicama);
jesu li ispitivani lijekovi ili dodatni lijekovi narkotici, psihotropne tvari ili radiofarmaceutici;
sastoje li se ispitivani lijekovi od genetski modificiranog organizma ili organizama ili ih sadrže;
je li naručitelju ispitivanja za ispitivani lijek za rijetku bolest odobren status za liječenje rijetkih bolesti;
sveobuhvatan popis, uključujući regulatorni status svih lijekova i popis svih dodatnih lijekova; i
popis medicinskih proizvoda na koje će se odnositi ispitni postupak u kliničkom ispitivanju, ali koji nisu dio lijeka ili lijekova, zajedno s izjavom o tome posjeduje li medicinski proizvod oznaku CE za planiranu upotrebu.
8. U popratnom se pismu navodi gdje se u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom nalaze informacije navedene u stavku 7.
9. U popratnom se pismu navodi smatra li naručitelj ispitivanja da kliničko ispitivanje zahtijeva malenu intervenciju i sadrži detaljno obrazloženje istoga.
10. U popratnom se pismu navodi zahtijeva li metodologija kliničkog ispitivanja da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti lijekovi tijekom kliničkog ispitivanja te dobiva li se stoga pristanak na pojednostavljen način.
11. U popratnom se pismu navodi gdje se u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom nalaze potrebne informacije za ocjenjivanje toga je li nuspojava sumnja na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu, odnosno referentne sigurnosne informacije.
12. U slučaju ponovnog podnošenja zahtjeva, u popratnom pismu navodi se broj ispitivanja EU-a za prethodno podnošenje zahtjeva za kliničko ispitivanje, naglašavaju se promjene u odnosu na prethodno podnošenje zahtjeva te prema potrebi navodi način na koji su se riješila sva neriješena pitanja iz prvog zahtjeva.
C. OBRAZAC ZAHTJEVA EU-a
13. Propisno ispunjen obrazac zahtjeva EU-a.
D. PLAN KLINIČKOG ISPITIVANJA
14. Plan kliničkog ispitivanja opisuje cilj, plan, metodologiju, statistička razmatranja, svrhu i organizaciju kliničkog ispitivanja.
15. Plan kliničkog ispitivanja određuje se sljedećim:
naslovom kliničkog ispitivanja;
brojem ispitivanja EU-a;
naručiteljevim kodnim brojem plana kliničkog ispitivanja koji je specifičan za svaku njegovu inačicu (ako je relevantan);
datumom i brojem inačice, koji se ažuriraju nakon svake izmjene;
kratkim naslovom ili nazivom koji je dodijeljen planu ispitivanja; i
imenom i adresom naručitelja, kao i imenom i funkcijom predstavnika ili predstavnikâ naručitelja ovlaštenih za potpisivanje plana ili svih znatnijih promjena plana.
16. Plan kliničkog ispitivanja napisan je u lako dostupnom formatu koji se može pretraživati, a ne u obliku skeniranih slika.
17. Plan kliničkog ispitivanja navodi barem:
izjavu o tome da kliničko ispitivanje treba provoditi u skladu s planom, ovom Uredbom i načelima dobre kliničke prakse;
sveobuhvatan popis svih ispitivanih lijekova i svih pomoćnih lijekova;
sažetak rezultata nekliničkih studija koji potencijalno mogu biti od kliničke važnosti i rezultata drugih kliničkih ispitivanja relevantnih za to kliničko ispitivanje;
sažetak poznatih i potencijalnih rizika i koristi, uključujući procjenu očekivane koristi i rizika da bi se dopustila ocjena u skladu s člankom 6., a za ispitanike u kliničkom ispitivanju u izvanrednoj situaciji dokumentira se znanstvena utemeljenost očekivanja da sudjelovanje ispitanika ima potencijal za stvaranje izravne klinički relevantne koristi;
ako su pacijenti bili uključeni u osmišljavanje kliničkog ispitivanja, opis njihova sudjelovanja;
opis i razlozi korištenog doziranja, režima doziranja, puteva i načina primjene te vremena liječenja za sve lijekove i pomoćne lijekove;
izjavu o tome jesu li ispitivani lijekovi i pomoćni lijekovi korišteni u kliničkom ispitivanju odobreni; ako su odobreni, hoće li se u kliničkom ispitivanju koristiti u skladu s uvjetima njihovih odobrenja za stavljanje u promet i, ako nisu odobreni, obrazloženje za upotrebu neodobrenih pomoćnih lijekova u kliničkom ispitivanju;
opis skupina i podskupina ispitanika koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju, uključujući, ako je primjenjivo, skupine ispitanika s posebnim potrebama, na primjer dob, spol, sudjelovanje zdravih dobrovoljaca i ispitanika s rijetkim i izrazito rijetkim bolestima;
upućivanje na literaturu i podatke koji se odnose na kliničko ispitivanje i popratne informacije o kliničkom ispitivanju;
raspravu o važnosti kliničkog ispitivanja kako bi se omogućila procjena u skladu s člankom 6.;
opis vrste kliničkog ispitivanja koje se provodi i raspravu o planu projekta (uključujući shematski prikaz plana, postupaka i faza projekta, po potrebi);
specifikaciju primarnih i sekundarnih pokazatelja, ako postoje, koje treba mjeriti tijekom kliničkog ispitivanja;
opis poduzetih mjera za smanjivanje pristranosti, uključujući, po potrebi, postupak slučajnog odabira i maskiranje;
opis očekivanog trajanja sudjelovanja ispitanika i opis redoslijeda i trajanja svih razdoblja kliničkog ispitivanja, uključujući izvješće praćenja, po potrebi;
jasnu i nedvosmislenu definiciju završetka predmetno kliničkog ispitivanja te, ako se ne radi o datumu zadnjeg posjeta zadnjeg ispitanika, navođenje procijenjenog datuma završetka uz obrazloženje;
opis kriterija za obustavu dijelova kliničkog ispitivanja ili cijelog kliničkog ispitivanja;
mehanizme za održavanje kodova slučajnog odabira kliničkog ispitivanja i postupke za razbijanje kodova, po potrebi;
opis postupaka za utvrđivanje podataka koje je potrebno izravno zabilježiti u formularima za izvješće o slučaju koji se smatraju podacima o izvorima;
opis mehanizama za usklađivanje s primjenjivim pravilima za prikupljanje, pohranu i buduće korištenje bioloških uzoraka prikupljenih od ispitanika kliničkog istraživanja, ako je to primjenjivo, osim ako su sadržani u odvojenom dokumentu;
opis mehanizama za slijeđenje, pohranjivanje, uništavanje i vraćanje ispitivanog lijeka i neodobrenog dodatnog lijeka u skladu s člankom 51.;
opis statističkih metoda koje će se koristiti, uključujući, ako je potrebno:
opis kriterija za uključenje i isključenje ispitanika, uključujući kriterije za povlačenje pojedinih ispitanika iz liječenja ili kliničkog ispitivanja;
opis postupaka koji se odnose na povlačenje ispitanika iz liječenja ili iz kliničkog ispitivanja, uključujući postupke za prikupljanje podataka o povučenim ispitanicima, postupcima za zamjenu ispitanika i praćenju ispitanika koji su se povukli iz liječenja ili kliničkog ispitivanja;
opravdanje za uključivanje ispitanika koji nisu sposobni dati informirani pristanak ili drugih posebnih populacija, kao što su maloljetnici;
obrazloženje za odabir spola ili dobi ispitanika te, ako je posebna spolna ili dobna skupina isključena iz kliničkih ispitivanja ili nije dovoljno zastupljena u njemu, objašnjenje razloga i obrazloženje za te kriterije isključenja;
detaljan opis postupka pronalaženja ispitanika i davanja informiranog pristanka, posebno ako ispitanici nisu sposobni dati informirani pristanak;
opis postupaka liječenja, uključujući lijekove, koji su dopušteni ili nisu dopušteni, prije ili tijekom kliničkog ispitivanja;
opis postupaka odgovornosti za opskrbu i primjenu lijekova na ispitanike, uključujući održavanje maskiranja, po potrebi;
opis postupaka za praćenje sukladnosti ispitanika, po potrebi;
opis mehanizama za praćenje izvođenja kliničkog ispitivanja;
opis mehanizama za njegu ispitanika nakon što njihovo sudjelovanje u kliničkom ispitivanju završi ako je takva dodatna njega nužna zbog sudjelovanja ispitanika u kliničkom ispitivanju i ako se razlikuje od one koja se obično očekuje za medicinsko stanje u pitanju;
specifikacija parametara djelotvornosti i neškodljivosti, kao i metode i vremenski okvir za procjenu, bilježenje i analizu tih parametara;
opis etičkih razmatranja koja se odnose na kliničko ispitivanje ako nisu drugdje opisana;
izjava naručitelja ispitivanja (bilo u planu kliničkog ispitivanja ili posebnom dokumentu) kojom se potvrđuje da ispitivači i ustanove uključene u kliničko ispitivanje trebaju dopustiti praćenje vezano uz kliničko ispitivanje, revizije i regulatorne inspekcije, uključujući pružanje izravnog pristupa podacima o izvorima i dokumentima;
opis politike objavljivanja;
propisno obrazložene razloge za predaju sažetka rezultata kliničkih ispitivanja nakon više od jedne godine;
opis mehanizama za usklađivanje s primjenjivim pravilima za zaštitu osobnih podataka; organizacijske i tehničke mjere koje će se provesti kako bi se izbjegao neovlašteni pristup obrađenim informacijama i osobnim podacima ili njihovo otkrivanje, širenje, izmjena ili gubitak;
opis mjera koje će se provesti kako bi se osigurala povjerljivost evidencije i osobnih podataka ispitanika;
opis mjera koje će se provesti u slučaju povrede sigurnosti podataka kako bi se ublažili mogući negativni učinci.
18. Ako se kliničko ispitivanje provodi s aktivnom tvari koja je u Uniji dostupna pod različitim trgovačkim nazivima u više odobrenih lijekova, u planu kliničkog ispitivanja liječenje se može definirati samo u pogledu aktivne tvari ili anatomsko-terapijsko-kemijske klasifikacije lijekova (oznaka ATK) (3.–5. razina) i ne navesti trgovački naziv svakog proizvoda.
19. U pogledu obavješćivanja o štetnim događajima, u planu kliničkog ispitivanja navode se sljedeće kategorije:
štetni događaji ili laboratorijske nepravilnosti koje su ključne za ocjenjivanje sigurnosti i o kojima ispitivač mora izvijestiti naručitelja ispitivanja;
ozbiljni štetni događaji o kojima ispitivač ne treba hitno izvijestiti naručitelja.
20. Plan kliničkog ispitivanja opisuje postupke:
izazivanja i bilježenja štetnih događaja koje provodi ispitivač i izvješćivanja od strane naručitelja o relevantnim štetnim događajima koje podnosi ispitivač;
izvješćivanja ispitivača od strane naručitelja o onim ozbiljnim štetnim događajima za koje je planom kliničkog ispitivanja utvrđeno da ne zahtijevaju hitno izvještavanje;
izvješćivanja od strane naručitelja ispitivanja bazi podataka Eudravigilance o sumnjama na neočekivane ozbiljne nuspojave; i
izvješćivanja o praćenju ispitanika nakon nuspojava, uključujući vrstu i trajanje praćenja.
21. U slučaju da naručitelj namjerava podnijeti jedinstveno izvješće o sigurnosti o svim ispitivanim lijekovima korištenima u kliničkom ispitivanju u skladu s člankom 43. stavkom 2., u planu kliničkog ispitivanja navode se razlozi za to.
22. Pitanja koja se odnose na označivanje i otkrivanje identiteta ispitivanih lijekova po potrebi se rješavaju u planu kliničkog ispitivanja.
23. Planu kliničkog ispitivanja prilaže se Povelja Odbora za praćenje sigurnosti podataka, po potrebi.
24. Planu kliničkog ispitivanja prilaže se sažetak plana.
E. UPUTE ZA ISPITIVAČA (UI)
25. Dostavljaju se upute za ispitivača, pripremljene u skladu sa stupnjem znanstvenih saznanja i međunarodnim smjernicama.
26. Svrha uputa za ispitivača jest pružanje informacija ispitivačima i ostalim osobama koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju kako bi se olakšalo njihovo razumijevanje razloga za ključne značajke plana kliničkog ispitivanja, kao što su doza, učestalost/vremenski razmak doze, načini primjene i postupci praćenja sigurnosti, te njihova usklađenost s njima.
27. Informacije u uputama za ispitivača iznose se u konciznom, jednostavnom, objektivnom, uravnoteženom i nepromotivnom obliku koji kliničaru ili ispitivaču omogućuje njihovo razumijevanje i nepristrano ocjenjivanje primjerenosti predloženog kliničkog ispitivanja u pogledu odnosa rizika i koristi. Pripremaju se na temelju svih dostupnih informacija i dokaza koji podržavaju razloge za predloženo kliničko ispitivanje i sigurnu upotrebu ispitivanog lijeka u kliničkom ispitivanju te se iznose u obliku sažetaka.
28. Ako je ispitivani lijek odobren i upotrebljava se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet, upute za ispitivača jesu odobreni sažetak karakteristika proizvoda (SKP). Ako se uvjeti upotrebe u kliničkom ispitivanju razlikuju od onih koji su odobreni, sažetak karakteristika proizvoda dopunjava se sažetkom relevantnih nekliničkih i kliničkih podataka koji podržavaju upotrebu ispitivanog lijeka u kliničkom ispitivanju. Ako je ispitivani lijek u planu kliničkog ispitivanja naveden samo prema svojoj aktivnoj tvari, naručitelj ispitivanja odabire jedan sažetak karakteristika proizvoda koji predstavlja upute za ispitivača za sve lijekove koji sadrže tu aktivnu tvar i upotrebljavaju se na bilo kojem ispitivačkom mjestu.
29. Za multinacionalna klinička ispitivanja u kojima je lijek koji će se upotrebljavati u svakoj dotičnoj državi članici odobren na nacionalnoj razini, a sažetak karakteristika proizvoda razlikuje se među dotičnim državama članicama, naručitelj ispitivanja odabire jedan sažetak karakteristika proizvoda za cjelokupno kliničko ispitivanje. Sažetak karakteristika proizvoda jest onaj koji je najprimjereniji kako bi se osigurala sigurnost pacijenata.
30. Ako upute za ispitivača nisu sažetak karakteristika proizvoda, one sadrže jasno prepoznatljiv odjeljak pod nazivom „referentne sigurnosne informacije” (RSI). U skladu sa stavcima 10. i 11. Priloga III., RSI sadrži informacije o proizvodu ispitivanog lijeka i o tome kako se određuje koje se nuspojave treba smatrati očekivanim nuspojavama i informacije o učestalosti i prirodi tih nuspojava.
F. DOKUMENTACIJA KOJA SE ODNOSI NA USKLAĐENOST S DOBROM PROIZVOĐAČKOM PRAKSOM (DPP) ZA ISPITIVANI LIJEK
31. U pogledu dokumentacije koja se odnosi na usklađenost s dobrom proizvođačkom praksom primjenjuje se sljedeće.
32. Ne treba se podnijeti nikakva dokumentacija ako je ispitivani lijek odobren i nije izmijenjen, bez obzira na to je li proizveden u Uniji.
33. Ako ispitivani lijek nije odobren, nema odobrenje za stavljanje u promet treće zemlje koja je sudionica Međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za prijavu farmaceutskih proizvoda za ljudsku uporabu (ICH) i nije proizveden u Uniji, predaje se sljedeća dokumentacija:
primjerak odobrenja iz članka 61.; i
potvrda kvalificirane osobe u Uniji da je proizvodnja u skladu s dobrom proizvođačkom praksom koja je barem jednaka dobroj proizvođačkoj praksi u Uniji, osim ako ne postoje određeni mehanizmi predviđeni sporazumima o međusobnom priznavanju između Unije i trećih zemalja.
34. U svim se drugim slučajevima predaje primjerak odobrenja iz članka 61.
35. Za postupke vezane uz ispitivane lijekove iz članka 61. stavka 5. koji ne podliježu odobrenju u skladu s člankom 61. predaje se dokumentacija kojom se dokazuje usklađenost sa zahtjevima iz članka 61. stavka 6.
G. DOSJE ISPITIVANOG LIJEKA (DIL)
36. Dosje ispitivanog lijeka pruža informacije o kvaliteti ispitivanog lijeka, proizvodnji i kontroli ispitivanog lijeka te podatke iz nekliničkih studija i njegove kliničke upotrebe.
1.1. Podaci koji se odnose na ispitivani lijek
Uvod
37. U pogledu podataka, dosje ispitivanog lijeka može se zamijeniti drugom dokumentacijom koja se može podnijeti samostalno ili s pojednostavljenim dosjeom ispitivanog lijeka. Taj „pojednostavljeni dosje ispitivanog lijeka” detaljnije je uređen odjeljkom 1.2. „Pojednostavljenje dosjea ispitivanog lijeka pozivanjem na drugu dokumentaciju”.
38. Na početku svakog odjeljka dosjea ispitivanog lijeka nalaze se detaljan sadržaj i pojmovnik.
39. Informacije u dosjeu ispitivanog lijeka koncizne su. Dosje ispitivanog lijeka ne smije biti nepotrebno opsežan. Preporučljivo je podatke iznijeti u tablici i priložiti kratak opis u kojem se ističu glavne točke.
Podaci o kvaliteti
40. Podaci o kvaliteti predaju se strukturirani na logičan način kao što je 3. modul ICH formata zajedničkog tehničkog dokumenta.
Neklinički farmakološki i toksikološki podaci
41. Dosje ispitivanog lijeka sadrži i sažetke nekliničkih farmakoloških i toksikoloških podataka za sve ispitivane lijekove koji se upotrebljavaju u kliničkom ispitivanju u skladu s međunarodnim smjernicama. Sadrži popis referenci na provedene studije i odgovarajuću literaturu. Kada je to moguće, preporučljivo je podatke iznijeti u tablici i priložiti kratak opis u kojem se ističu glavne točke. Sažeci provedenih studija omogućuju ocjenjivanje primjerenosti studije i je li studija provedena u skladu s prihvatljivim planom.
42. Neklinički farmakološki i toksikološki podaci predaju se strukturirani na logičan način, kao što je 4. modul formata ICH zajedničkog tehničkog dokumenta.
43. Dosje ispitivanog lijeka pruža kritičku analizu podataka, uključujući opravdanje za izostavljanje podataka, i ocjenu sigurnosti proizvoda u okviru predloženog kliničkog ispitivanja, a ne samo činjenični sažetak provedenih studija.
44. Dosje ispitivanog lijeka sadrži izjavu o statusu dobre laboratorijske prakse ili istovjetnim standardima iz članka 25. stavka 3.
45. Testni materijal upotrijebljen u studijama toksičnosti predstavlja onaj upotrijebljen u kliničkom ispitivanju u pogledu kvalitativnih i kvantitativnih profila onečišćenja. Priprema testnog materijala podliježe kontrolama koje su nužne kako bi se to osiguralo te na taj način pružila potpora valjanosti studije.
Podaci o prethodnim kliničkim ispitivanjima i ljudskom iskustvu
46. Podaci o kliničkim ispitivanjima i ljudskom iskustvu predaju se strukturirani na logičan način, kao što je 5. modul formata ICH zajedničkog tehničkog dokumenta.
47. Ovaj odjeljak pruža sažetke svih dostupnih podataka iz prethodnih kliničkih ispitivanja i o ljudskom iskustvu s ispitivanim lijekovima.
On također sadrži izjavu o usklađenosti s dobrom kliničkom praksom tih prethodnih kliničkih ispitivanja, kao i uputu na njihov unos u javnom registru iz članka 25. stavka 6.
Ukupna ocjena rizika i koristi
48. Ovaj odjeljak pruža kratki integrirani sažetak s kritičkom analizom nekliničkih i kliničkih podataka u vezi s mogućim rizicima i koristima lijeka ispitivanog u predloženom kliničkom ispitivanju, osim ako te informacije nisu već navedene u planu kliničkog ispitivanja. U potonjem slučaju on upućuje na relevantni odjeljak u planu kliničkog ispitivanja. U tekstu se navode sve studije koje su prijevremeno završene i raspravlja se o razlozima. Prilikom svakog ocjenjivanja predvidljivih rizika i očekivanih koristi za studije na maloljetnicima ili onesposobljenim odraslim osobama u obzir se uzimaju specifične odredbe utvrđene u ovoj Uredbi.
49. Ako je potrebno, o granicama sigurnosti raspravlja se u pogledu relativnog sustavnog izlaganja ispitivanom lijeku, po mogućnosti na temelju podataka o „površini pod krivuljom” (AUC) ili podataka o vršnoj koncentraciji (Cmax), ovisno o tome koji se smatraju relevantnijima, a ne u pogledu primijenjene doze. Raspravlja se i o kliničkoj relevantnosti svih rezultata nekliničkih i kliničkih studija, kao i o svim preporukama za daljnje praćenje učinaka i sigurnosti u kliničkim ispitivanjima.
1.2. Pojednostavljenje dosjea ispitivanog lijeka pozivanjem na drugu dokumentaciju
50. Podnositelj se može pozvati na drugu dokumentaciju koja je predana samostalno ili s pojednostavljenim dosjeom ispitivanog lijeka.
Mogućnost pozivanja na upute za ispitivača
51. Podnositelj može predati samostalni dosje ispitivanog lijeka ili se pozvati na upute ispitivača za referentne sigurnosne informacije i sažetke pretkliničkih i kliničkih dijelova dosjea ispitivanog lijeka. U potonjem slučaju sažeci pretkliničkih i kliničkih informacija uključuju podatke, po mogućnosti u tablicama, koji pružaju dovoljno podataka kako bi ocjenitelji mogli donijeti odluku o mogućoj toksičnosti ispitivanog lijeka i sigurnosti njegove upotrebe u predloženom kliničkom ispitivanju. Ako postoji neki posebni aspekt pretkliničkih ili kliničkih podataka koji zahtijeva detaljno objašnjenje stručnjaka ili raspravu koja izlazi iz okvira onoga što bi obično bilo uključeno u upute za ispitivača, pretkliničke i kliničke informacije predaju se kao dio dosjea ispitivanog lijeka.
Mogućnost pozivanja na sažetak karakteristika proizvoda
52. Podnositelj može podnijeti inačicu sažetka karakteristika proizvoda valjanu u trenutku podnošenja zahtjeva, kao dosje ispitivanog lijeka ako je ispitivani lijek odobren. Točni zahtjevi navedeni su u tablici 1. Ako se dostavljaju novi podaci, to treba biti jasno naznačeno.
Tablica 1.: Sadržaj pojednostavljenog dosjea ispitivanog lijeka
Vrste prethodnog ocjenjivanja |
Podaci o kvaliteti |
Neklinički podaci |
Klinički podaci |
Ispitivani lijek je odobren ili ima odobrenje za stavljanje u promet u zemlji ICH-a i u kliničkom ispitivanju se upotrebljava: |
|
|
|
— unutar uvjeta SKP-a |
SKP |
||
— izvan uvjeta SKP-a |
SKP |
Ako je primjenjivo |
Ako je primjenjivo |
— nakon promjene (na primjer maskiranja) |
L+D |
SKP |
SKP |
Odobren je drugi farmaceutski oblik ili jačina ispitivanog lijeka-a ili on ima odobrenje za stavljanje u promet u zemlji ICH-a te ispitivani lijek dobavlja nositelj odobrenja za stavljanje u promet |
SKP+L+D |
Da |
Da |
Ispitivani lijek nije odobren i nema odobrenje za stavljanje u promet u zemlji ICH-a, ali aktivna tvar nalazi se u odobrenom lijeku i |
|
|
|
— dobavlja je isti proizvođač |
SKP+L+D |
Da |
Da |
— dobavlja je drugi proizvođač |
SKP+T+L+D |
Da |
Da |
Ispitivani lijek je bio podložan prethodnom zahtjevu za kliničko ispitivanje i odobren u dotičnoj državi članici te nije bio mijenjan i |
|
|
|
— od zadnje izmjene zahtjeva za kliničko ispitivanje nema novih dostupnih podataka, |
Pozivanje na prethodno podnošenje zahtjeva |
||
— od zadnje izmjene zahtjeva za kliničko ispitivanje ima novih dostupnih podataka, |
Novi podaci |
Novi podaci |
Novi podaci |
— upotrebljava se pod drugim uvjetima |
Ako je primjenjivo |
Ako je primjenjivo |
Ako je primjenjivo |
(T: podaci koji se odnose na aktivnu tvar; L: podaci koji se odnose na ispitivani lijek; D: dodatne informacije o prostorima i opremi, procjeni sigurnosti kontaminacije stranim tvarima, novim pomoćnim tvarima te otapalima za rekonstituciju i sredstvima za razrjeđivanje) |
53. Ako je ispitivani lijek u planu kliničkog ispitivanja definiran u pogledu aktivne tvari ili oznake ATK (vidjeti gore, stavak 18.), podnositelj može zamijeniti dosje ispitivanog lijeka jednim reprezentativnim sažetkom karakteristika proizvoda za svaku aktivnu tvar/aktivnu tvar koja pripada toj grupi ATK. Umjesto toga, podnositelj može podnijeti dokument sastavljen od informacija koje su istovjetne onima u reprezentativnom sažetku karakteristika proizvoda za svaku aktivnu tvar koja bi se u kliničkom ispitivanju mogla upotrebljavati kao ispitivani lijek.
1.3. Dosje ispitivanog lijeka u slučajevima placeba
54. Ako je ispitivani lijek placebo, zahtjevi u vezi s informacijama ograničeni su na podatke o kvaliteti. Ako placebo ima isti sastav kao testirani ispitivani lijek (s iznimkom aktivne tvari), ako ga proizvodi isti proizvođač i ako nije sterilan, nije potrebna nikakva dodatna dokumentacija.
H. DOSJE DODATNOG LIJEKA
55. Ne dovodeći u pitanje članak 65., zahtjevi u vezi s dokumentacijom utvrđeni u odjeljcima F i G primjenjuju se i na dodatne lijekove. Međutim, ako je dodatni lijek odobren u dotičnoj državi članici, ne zahtijevaju se nikakve dodatne informacije.
I. ZNANSTVENO MIŠLJENJE I PLAN PEDIJATRIJSKOG ISTRAŽIVANJA (PPI)
56. Ako je dostupan, podnosi se primjerak sažetka znanstvenog mišljenja Agencije ili bilo koje države članice ili treće zemlje u pogledu kliničkog ispitivanja.
57. Ako je kliničko ispitivanje dio dogovorenog plana pedijatrijskog istraživanja, podnosi se primjerak odluke Agencije o sporazumu o planu pedijatrijskog istraživanja i mišljenje pedijatrijskog odbora, osim ako ti dokumenti nisu u potpunosti dostupni putem interneta. U potonjem slučaju dovoljno je u popratnom pismu navesti poveznicu na tu dokumentaciju (vidjeti odjeljak B).
J. SADRŽAJ OZNAKA ISPITIVANIH LIJEKOVA
58. Dostavlja se opis sadržaja oznaka ispitivanih lijekova u skladu s Prilogom VI.
K. MEHANIZMI ZA PRONALAŽENJE ISPITANIKA (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
59. Ako nisu opisani u planu kliničkog ispitivanja, u zasebnom se dokumentu detaljno opisuju postupci za uključivanje ispitanika te jasno navodi koji je prvi korak pronalaženja ispitanika.
60. Ako se pronalaženje ispitanika vrši putem oglasa, podnose se primjerci oglasnog materijala, uključujući sav tiskani materijal te audiosnimke ili vizualne snimke. Izlažu se predloženi postupci za rješavanje odgovora na oglas. To uključuje preslike komunikacija koje se koriste za pozivanje ispitanika na sudjelovanje u kliničkom ispitivanju i mehanizme za davanje informacija ili savjeta kandidatima za koje se smatra da nisu prikladni za uključivanje u kliničko ispitivanje.
L. INFORMACIJE ZA ISPITANIKA,OBRAZAC ZA INFORMIRANI PRISTANAK I POSTUPAK DOBIVANJA INFORMIRANOG PRISTANKA (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
61. Sve informacije dane ispitanicima (ili, po potrebi, njihovim zakonito imenovanim zastupnicima) prije njihove odluke o tome hoće li ili neće sudjelovati u ispitivanju podnose se zajedno s obrascem za pisani informirani pristanak ili drugim alternativnim sredstvima u skladu s člankom 29 stavkom 1. za bilježenje informiranog pristanka.
62. Opis postupaka u vezi s informiranim pristankom za sve ispitanike, a posebno:
u kliničkim ispitivanjima s maloljetnicima ili onesposobljenim ispitanicima opisuju se postupci za dobivanje informiranog pristanka od zakonito imenovanih zastupnika te sudjelovanje maloljetnika ili onesposobljenog ispitanika;
ako se upotrebljava postupak s pristankom kojemu je svjedočio nepristrani svjedok, navode se relevantne informacije o razlogu za korištenje nepristranog svjedoka, odabiru nepristranog svjedoka i postupku za dobivanje informiranog pristanka;
u slučaju kliničkih ispitivanja u hitnim situacijama iz članka 35. opisuje se postupak za dobivanje informiranog pristanka ispitanika ili zakonito imenovanog zastupnika kako bi se kliničko ispitivanje nastavilo;
u slučaju kliničkih ispitivanja u hitnim situacijama navedenih u članku 35., opisuju se postupci koji su poduzeti kako bi se hitnost situacije utvrdila i dokumentirala;
u slučaju kliničkih ispitivanja kada njihova metodologija zahtijeva da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti ispitivani lijekovi, kako je navedeno u članku 30., tijekom kliničkog ispitivanja te ako se, kao posljedica, pristanak dobiva na pojednostavljen način, taj se pojednostavljeni način opisuje.
63. U slučajevima navedenim u stavku 62., podnose se informacije dane ispitaniku i roditeljima ili zakonito imenovanom zastupniku.
M. PRIMJERENOST ISPITIVAČA (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
64. Podnosi se popis planiranih ispitivačkih mjesta, ime i funkcija glavnih ispitivača i planirani broj ispitanika na tim mjestima.
65. Podnosi se opis kvalifikacija ispitivača u aktualnom životopisu te ostali relevantni dokumenti. Opisuje se prethodna obuka u vezi s načelima dobre kliničke prakse ili iskustvo iz rada vezanog uz klinička ispitivanja i njegu pacijenata.
66. Navode se uvjeti, kao što je ekonomski interes i pripadnost ustanovi, koji bi mogli utjecati na nepristranost ispitivača.
N. PRIMJERENOST PROSTORA (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
67. Podnosi se propisno opravdana pisana izjava osobe na čelu klinike/institucije na mjestu kliničkog ispitivanja ili druge odgovorne osobe, u skladu sa sustavom dotične države članice, o primjerenosti mjesta kliničkih ispitivanja prilagođenih prirodi i korištenju ispitivanih lijekova, uključujući opis primjerenosti objekata, opreme, ljudskih resursa i opis stručnosti.
O. DOKAZ O OSIGURANJU ILI NAKNADI ŠTETE (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
68. Podnosi se dokaz o osiguranju, jamstvo ili sličan aranžman, po potrebi.
P. FINANCIJSKI I DRUGI DOGOVORI (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
69. Kratak opis financiranja kliničkog ispitivanja.
70. Podnose se informacije o financijskim transakcijama i naknadi štete isplaćenoj ispitanicima i ispitivaču/ispitivačkom mjestu za sudjelovanje u kliničkom ispitivanju.
71. Podnosi se opis svakog drugog dogovora između naručitelja ispitivanja i ispitivačkog mjesta.
Q. DOKAZ O PLAĆANJU NAKNADE (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
72. Po potrebi se podnosi dokaz o isplati.
R. DOKAZ DA SE PODACI OBRAĐUJU U SKLADU S PRAVOM UNIJE O ZAŠTITI PODATAKA
73. Podnosi se izjava naručitelja ili njegova predstavnika o tome da će se podaci prikupljati i obrađivati u skladu s Direktivom 95/46/EEZ.
PRILOG II.
DOKUMENTACIJA U VEZI SA ZAHTJEVOM ZA ZNAČAJNU IZMJENU
A. UVOD I OPĆA NAČELA
1. Ako se značajna izmjena odnosi na više kliničkih ispitivanja istog naručitelja i istog ispitivanog lijeka, naručitelj ispitivanja može podnijeti jedan zahtjev za odobrenje značajne izmjene. Popratno pismo sadrži popis svih kliničkih ispitivanja na koja se odnosi zahtjev za značajnu izmjenu s njihovim brojevima ispitivanja EU-a i pripadajućim kodnim brojevima promjena svakog od tih kliničkih ispitivanja.
2. Zahtjev potpisuje naručitelj ispitivanja ili predstavnik naručitelja. Potpis potvrđuje da je naručitelj ispitivanja utvrdio sljedeće:
navedene su informacije potpune;
priloženi dokumenti sadrže točan prikaz dostupnih informacija; i
kliničko ispitivanje provest će se u skladu s izmijenjenom dokumentacijom.
B. POPRATNO PISMO
3. Popratno pismo sa sljedećim informacijama:
u retku predmeta, brojem ispitivanja EU-a s naslovom kliničkog ispitivanja i kodnim brojem značajne izmjene koji omogućuje jedinstvenu identifikaciju značajne izmjene i koji se dosljedno koristi u cijeloj dokumentaciji u vezi sa zahtjevom;
podacima o podnositelju;
podacima o značajnoj izmjeni (naručiteljev kodni broj značajne izmjene i datum), pri čemu se izmjena može odnositi na nekoliko promjena u planu kliničkog ispitivanja ili priloženim znanstvenim dokumentima;
istaknutom napomenom o posebnim pitanjima koja se odnose na izmjenu i napomena o tome gdje se u izvornoj dokumentaciji u vezi sa zahtjevom nalaze relevantne informacije ili tekst;
informacijama koje nisu sadržane u obrascu zahtjeva za izmjenu, a koje bi mogle utjecati na rizik za ispitanike;
po potrebi, popisom svih kliničkih ispitivanja koja su značajno izmijenjena s brojevima ispitivanja EU-a i pripadajućim kodnim brojevima izmjena.
C. OBRAZAC ZAHTJEVA ZA IZMJENU
4. Propisno ispunjen obrazac zahtjeva za izmjenu.
D. OPIS PROMJENE
5. Izmjena je predstavljena i opisana na sljedeći način:
izvadak iz dokumenata koji se mijenjaju koji prikazuje prethodni i novi tekst pomoću funkcije praćenja izmjena, kao i izvadak koji prikazuje samo novi tekst i objašnjenje izmjena; i
neovisno o točki (a), ako su izmjene toliko rasprostranjene ili dalekosežne da opravdavaju sasvim novu inačicu dokumenta, nova inačica cijelog dokumenta (u takvim se slučajevima u dodatnoj tablici navode dopune dokumenata, pri čemu se identične izmjene mogu grupirati).
6. Nova se inačica dokumenta identificira prema datumu i ažuriranom broju inačice.
E. POPRATNE INFORMACIJE
7. Po potrebi, dodatne popratne informacije uključuju barem:
sažetke podataka;
ažuriranu ukupnu ocjenu rizika i koristi;
moguće posljedice za ispitanike koji već sudjeluju u kliničkom ispitivanju;
moguće posljedice za procjenu rezultata;
dokumente koji se odnose na sve promjene podataka koje su pružili ispitanici ili njihovi zakonito imenovani zastupnici, postupak dobivanja informiranog pristanka, obrasce za dobivanje informiranog pristanka, informativne obrasce ili pozivna pisma; i
obrazloženje promjena koje se traže u zahtjevu za značajnu izmjenu.
F. AŽURIRANJE OBRASCA ZAHTJEVA EU-a
8. Ako značajna izmjena uključuje promjene navoda na obrascu zahtjeva EU-a iz Priloga I., podnosi se revidirana inačica tog obrasca. Polja koja su zahvaćena značajnom izmjenom ističu se na revidiranom obrascu.
G. DOKAZ O PLAĆANJU NAKNADE (INFORMACIJE PO POJEDINOJ DOTIČNOJ DRŽAVI ČLANICI)
9. Po potrebi se podnosi dokaz o isplati.
PRILOG III.
IZVJEŠTAVANJE O SIGURNOSTI
1. IZVJEŠTAVANJE ISPITIVAČA NARUČITELJU ISPITIVANJA O OZBILJNIM ŠTETNIM DOGAĐAJIMA
1. Ispitivač nakon završetka kliničkog ispitivanja ne treba aktivno pratiti ispitanike koje je liječio u pogledu štetnih događaja, osim ako u planu kliničkog ispitivanja nije određeno drukčije.
2. IZVJEŠTAVANJE NARUČITELJA ISPITIVANJA AGENCIJI O SUMNJI NA NEOČEKIVANE OZBILJNE NUSPOJAVE (SNON) U SKLADU S ČLANKOM 42.
2.1. Štetni događaji i uzročnost
2. Pogreške u davanju lijeka, trudnoće te uporabe lijeka izvan okvira onoga što je predviđeno u planu kliničkog ispitivanja, uključujući pogrešnu upotrebu i zloupotrebu proizvoda, podložne su istoj obvezi izvještavanja o nuspojavama.
3. Prilikom određivanja je li štetni događaj nuspojava, razmatra se postoji li opravdana mogućnost uspostavljanja uzročne veze između događaja i ispitivanog lijeka na temelju analize dostupnih dokaza.
4. U nedostatku informacija koje ispitivač izvjestitelj pruža o uzročnosti, naručitelj ispitivanja savjetuje se s ispitivačem izvjestiteljem i potiče ga da izrazi svoje mišljenje o tom pitanju. Naručitelj ispitivanja ne umanjuje vrijednost ocjene uzročnosti koju daje ispitivač. Ako se naručitelj ispitivanja ne slaže s ispitivačevom ocjenom uzročnosti, u izvješću se navodi mišljenje obojice.
2.2. „Očekivanost”/„neočekivanost” i referentne sigurnosne informacije
5. Prilikom određivanja je li štetan događaj neočekivan, razmatra se dodaje li događaj značajne informacije o specifičnosti, porastu učestalosti ili ozbiljnosti poznate ozbiljne nuspojave koja je već dokumentirana.
6. Očekivanost nuspojave utvrđuje naručitelj ispitivanja u referentnim sigurnosnim informacijama. Očekivanost se određuje na temelju prethodno uočenih događaja s aktivnom tvari, a ne na temelju očekivanih farmakoloških svojstava lijeka ili događaja povezanih s ispitanikovom bolešću.
7. Referentne sigurnosne informacije navedene su u SKP-u ili uputama za ispitivača. Popratno pismo upućuje na mjesto gdje se referentne sigurnosne informacije nalaze unutar dokumentacije u vezi sa zahtjevom. Ako je ispitivani lijek odobren u nekoliko dotičnih država članica s različitim sažetkom karakteristika proizvoda, naručitelj ispitivanja kao referentne sigurnosne informacije odabire onaj sažetak karakteristika proizvoda koji je najprikladniji s obzirom na sigurnost ispitanika.
8. Referentne sigurnosne informacije mogu se promijeniti tijekom provođenja kliničkog ispitivanja. Za potrebe izvješćivanja o SNON-u primjenjuje se ona inačica referentnih sigurnosnih informacija koja je važeća u trenutku pojave SNON-a. Stoga, promjena referentnih sigurnosnih informacija utječe na broj nuspojava o kojima se treba izvijestiti kao o sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave. U pogledu primjenjivih referentnih sigurnosnih informacija za potrebe godišnjeg izvješća o sigurnosti, vidjeti odjeljak 3. ovog Priloga.
9. Ako je ispitivač izvjestitelj osigurao informacije o očekivanosti, naručitelj ispitivanja uzima ih u obzir.
2.3. Informacije za izvješćivanje o SNON-u
10. Informacije uključuju barem sljedeće:
valjan broj ispitivanja EU-a;
naručiteljev broj studije;
prepoznatljivog ispitanika pod kodnim imenom;
prepoznatljivog ispitivača;
sumnju na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu;
mogući ispitivani lijek (uključujući ime-kodni broj aktivne tvari);
procjenu uzročnosti.
11. Osim toga, kako bi se izvješće obrađivalo na pravilan način u elektroničkom obliku, osiguravaju se sljedeći administrativni podaci:
pošiljateljeva jedinstvena identifikacijska oznaka izvješća o nuspojavama lijeka;
datum primitka početnih informacija iz primarnih izvora;
datum primitka najnovijih informacija;
globalni jedinstveni identifikacijski broj predmeta;
identifikacijski broj pošiljatelja.
2.4. Izvješća praćenja o SNON-u
12. Ako je početno izvješće o sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave iz članka 42. stavka 2. točke (a) (smrtonosna ili opasna po život) nepotpuno, na primjer ako naručitelj ispitivanja nije dao sve informacije u roku od sedam dana, naručitelj ispitivanja u roku od dodatnih osam dana podnosi potpuno izvješće na temelju početnih informacija.
13. Odbrojavanje za predaju početnog izvješća (dan 0 = Di 0) počinje čim naručitelj ispitivanja dobije informacije koje sadrže minimalne kriterije izvještavanja.
14. Ako naručitelj ispitivanja dobije značajne nove informacije o već zabilježenom slučaju, odbrojavanje opet kreće od nultog dana, odnosno od datuma primitka novih informacija. Te se informacije navode u izvješću praćenja u roku od 15 dana.
15. Ako je početno izvješće o sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu iz članka 42. stavka 2. točke (c) za koju se na početku smatralo da nije smrtonosna ili opasna po život, no za koju se ispostavi da je smrtonosna ili opasna po život) nepotpuno, o njoj se izvješćuje što je prije moguće, ali u roku od sedam dana od saznanja da je nuspojava smrtonosna ili opasna po život Naručitelj ispitivanja podnosi ispunjeno izvješće unutar dodatnih osam dana.
16. U slučajevima kada se za SNON za koju se na početku smatralo da nije smrtonosna ili opasna po život ispostavi da je smrtonosna ili opasna po život, sastavlja se objedinjeno izvješće ako početno izvješće još nije predano.
2.5. Otkrivanje identiteta dodijeljenog liječenja
17. Ispitivač otkriva identitet dodijeljenog liječenja ispitanika tijekom provedbe kliničkog ispitivanja samo ako je otkrivanje identiteta relevantno za sigurnost ispitanika.
18. Prilikom izvješćivanja Agencije o SNON-u, naručitelj otkriva identitet liječenja dodijeljenog ispitanicima na koje se SNON odnosi.
19. Ako je riječ o mogućoj sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu, samo naručitelj ispitivanja otkriva identitet samo za tog ispitanika. Lijek i dalje ostaje maskiran za druge osobe koje su odgovorne za kontinuiranu provedbu kliničkog ispitivanja (kao što su uprava, monitori, ispitivači) i one osobe koje su odgovorne za analizu podataka i tumačenje rezultata nakon završetka kliničkog ispitivanja, kao što je biometrijsko osoblje.
20. Otkrivene informacije dostupne su samo onim osobama koje trebaju sudjelovati u izvješćivanju o sigurnosti Agenciji, odborima za praćenje sigurnosti podataka („OPSP”) ili osobama koje kontinuirano provode ocjenjivanje sigurnosti tijekom kliničkog ispitivanja.
21. Međutim, ako je za klinička ispitivanja koja se provode kod bolesti s visokim morbiditetom ili visokim mortalitetom, gdje bi krajnji pokazatelji učinkovitosti mogli biti i sumnja na neočekivane ozbiljne nuspojave ili kad je krajnji pokazatelj učinkovitosti kliničkog ispitivanja smrt ili drugi „ozbiljni” ishod (o kojem bi se potencijalno moglo izvijestiti kao o sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu), sustavnim otkrivanjem identiteta ispitivanog lijeka moglo bi se ugroziti integritet kliničkog ispitivanja. U tim i sličnim okolnostima naručitelj ispitivanja u planu kliničkog ispitivanja ističe koje ozbiljne događaje treba liječiti kao povezane s bolešću i nisu podložni sustavnom otkrivanju identiteta ispitivanog lijeka i ubrzanom izvješćivanju.
22. Ako se nakon otkrivanja identiteta ispitivanog lijeka za događaj ispostavi da se radi o SNON-u, primjenjuju se pravila izvješćivanja o sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu određena člankom 42. i odjeljkom 2. ovog Priloga.
3. GODIŠNJE IZVJEŠĆIVANJE O SIGURNOSTI NARUČITELJA ISPITIVANJA
23. Izvješće u dodatku sadrži referentne sigurnosne informacije koje su na snazi na početku razdoblja o kojem se izvješćuje.
24. Referentne sigurnosne informacije koje su na snazi na početku razdoblja o kojem se izvješćuje služe kao referentne sigurnosne informacije tijekom razdoblja o kojem se izvješćuje.
25. Ako se referentne sigurnosne informacije tijekom razdoblja o kojem se izvješćuje znatno promijene, te se promjene navode u godišnjem izvješću o sigurnosti. Štoviše, u tom se slučaju revidirane referentne sigurnosne informacije podnose kao dodatak izvješću, uz referentne sigurnosne informacije koje su na snazi na početku razdoblja o kojem se izvješćuje. Unatoč promjeni referentnih sigurnosnih informacija, referentne sigurnosne informacije koje su na snazi na početku razdoblja o kojem se izvješćuje služe kao referentne sigurnosne informacije tijekom razdoblja o kojem se izvješćuje.
PRILOG IV.
SADRŽAJ SAŽETKA REZULTATA KLINIČKOG ISPITIVANJA
Sažetak rezultata kliničkog ispitivanja sadržava informacije o sljedećim elementima:
A. INFORMACIJE O KLINIČKOM ISPITIVANJU:
identifikacijski broj kliničkog ispitivanja (uključujući naslov ispitivanja i broj protokola);
podaci za identifikaciju (uključujući broj ispitivanja EU-a i druge podatke za identifikaciju);
detalji o naručitelju ispitivanja (uključujući znanstvene i javne kontaktne točke);
regulatorne pojedinosti u području pedijatrije (uključujući informacije o tome je li kliničko ispitivanje dio plana pedijatrijskog istraživanja);
faza analize rezultata (uključujući informacije o datumu prijelazne analize podataka, privremene ili konačne faze analize, datumu opće obustave kliničkog ispitivanja). Za klinička ispitivanja koja ponavljaju studije o lijekovima koji su već odobreni i koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje lijeka u promet, sažetak rezultata također bi morao naznačiti nedostatke utvrđene u ukupnim rezultatima kliničkog ispitivanja u vezi s relevantnim aspektima učinkovitosti dotičnog lijeka;
opće informacije o kliničkom ispitivanju (uključujući podatke o glavnim ciljevima ispitivanja, planu projekta, znanstvenoj utemeljenosti i obrazloženju razloga za ispitivanje; datumu početka ispitivanja, poduzetim mjerama zaštite ispitanika, pozadinskoj terapiji; i korištenim statističkim metodama);
populacija ispitanika (uključujući informacije o stvarnom broju ispitanika koji su uključeni u kliničko ispitivanje u dotičnoj državi članici, Uniji i trećim zemljama; podjelu po dobnoj skupini, podjelu po spolu).
B. INFORMACIJE O ISPITANICIMA:
pronalaženje ispitanika (uključujući informacije o broju ispitanika koji su razmotreni, pronađeni i povučeni; kriterije uključenja i isključenja; detalje postupka slučajnog odabira i maskiranja; korištenim ispitivanim lijekovima);
razdoblje koje je prethodilo nalogu;
razdoblja nakon naloga.
C. TEMELJNE ZNAČAJKE:
temeljne značajke (obvezno) dobi;
temeljne značajke (obvezno) spola;
temeljne značajke (neobvezno) posebne značajke studije.
D. KRAJNJE TOČKE:
Definicije krajnjih točaka ( *1 )
Krajnja točka #1
Statističke analize
Krajnja točka #2
Statističke analize
E. ŠTETNI DOGAĐAJI:
informacije o štetnim događajima;
skupina za obavješćivanje o štetnim događajima;
ozbiljni štetni događaj;
štetni događaji koji nije ozbiljan.
F. DODATNE INFORMACIJE:
opće znatne izmjene;
opći prekidi i ponovno započinjanje;
ograničenja, razmatranje izvora mogućih pristranosti i nepreciznosti te upozorenja;
izjava stranke koja podnosi zahtjev o točnosti podnesenih informacija.
PRILOG V.
SADRŽAJ SAŽETKA REZULTATA KLINIČKOG ISPITIVANJA ZA LAIKE
Sažetak rezultata kliničkog ispitivanja za laike sadržava sljedeće informacije:
identifikacijski broj kliničkog ispitivanja (uključujući naslov ispitivanja, broj protokola, broj ispitivanja EU-a i druge podatke za identifikaciju);
ime i kontaktne podatke naručitelja ispitivanja;
opće informacije o kliničkom ispitivanju (uključujući informacije o mjestu i vremenu ispitivanja, glavnim ciljevima ispitivanja i obrazloženje razloga za njegovo provođenje);
populaciju ispitanika (uključujući informacije o broju ispitanika koji su uključeni u ispitivanje u dotičnoj državi članici, Uniji i trećim zemljama; podjelu po dobnoj skupini i podjelu po spolu; kriterije uključenja i isključenja);
korištene ispitivane lijekove;
opis nuspojava i njihove učestalosti;
ukupne rezultate kliničkog ispitivanja;
napomene o ishodu kliničkog ispitivanja;
naznaku o predviđenom praćenju kliničkog ispitivanja;
naznaku o tome gdje se mogu pronaći dodatne informacije.
PRILOG VI.
OZNAČIVANJE ISPITIVANIH LIJEKOVA I DODATNIH LIJEKOVA
A. NEODOBRENI ISPITIVANI LIJEKOVI
A.1. Opća pravila
1. Na unutarnjem i vanjskom pakiranju navode se sljedeće pojedinosti:
ime, adresa i telefonski broj glavnog kontakta za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i hitnom otkrivanju identiteta ispitivanog lijeka; to može biti naručitelj ispitivanja, ugovorna istraživačka organizacija ili ispitivač (za potrebe ovog Priloga naziva se „glavni kontakt”);
naziv tvari i njezina jačina ili snaga, a u slučaju slijepih kliničkih ispitivanja, naziv tvari treba navesti s nazivom lijeka usporedbe ili placeba na pakiranju neovlaštenog ispitivanog lijeka i lijeka usporedbe ili placeba;
farmaceutski oblik, put primjene, količina doznih jedinica;
serijski ili kodni broj kojim se identificira sadržaj i postupak pakiranja;
referentni broj kliničkog ispitivanja koji omogućuje identifikaciju ispitivanja, ispitivačkog mjesta, ispitivača i naručitelja ispitivanja ako nisu drugdje navedeni;
identifikacijski broj ispitanika i/ili broj liječenja i, po potrebi, broj posjeta;
ime ispitivača (ako nije navedeno pod točkom (a) ili (e));
upute za upotrebu (može se uputiti na uputu o lijeku ili drugi dokument s objašnjenjima koji je namijenjen ispitaniku ili osobi koja daje proizvod);
„samo za upotrebu u kliničkim ispitivanjima” ili slična formulacija;
uvjeti pohrane;
razdoblje upotrebu (datum isteka roka valjanosti ili datum ponovnog testiranja, po potrebi) u formatu mjesec i godina te na način kojim se izbjegava svaka dvosmislenost; i
„držati izvan dohvata djece”, osim ako proizvod nije namijenjen upotrebi u ispitivanjima u kojima ispitanici proizvod ne odnose kući.
2. Mogu se navesti simboli ili piktogrami kako bi se pojasnile određene informacije koje su prethodno navedene. Mogu se prikazati dodatne informacije, upozorenja ili upute za rukovanje.
3. Ne zahtjeva se da se adresa i telefonski broj glavnog kontakta navode na oznaci ako su ispitanicima dane upute o lijeku ili karton u kojem se nalaze ti podaci te im je dana uputa da ga drže uza sebe u svakom trenutku.
A.2. Ograničeno označivanje unutarnjeg pakiranja
A.2.1. Unutarnje i vanjsko pakiranje zajedno
4. Ako se proizvod ispitaniku ili osobi koja daje lijek daje u unutarnjem i vanjskom pakiranju koje bi trebalo ostati zajedno, a na vanjskom pakiranju nalaze se pojedinosti navedene u odjeljku A.1., na unutarnjem pakiranju (ili zatvorenom dozirnom priboru koji sadrži unutarnje pakiranje) navode se sljedeće pojedinosti:
ime glavnog kontakta;
farmaceutski oblik, put primjene (može se izostaviti za krute oblike lijekova koji se uzimaju oralno), količina doznih jedinica te, u slučaju kliničkih ispitivanja koji ne uključuju maskiranje oznake, naziv/identifikator i jačina/snaga;
serijski i/ili kodni broj kojim se identificira sadržaj i postupak pakiranja;
referentni broj kliničkog ispitivanja koji omogućuje identifikaciju ispitivanja, ispitivačkog mjesta, ispitivača i naručitelja ispitivanja ako nisu drugdje navedeni;
identifikacijski broj ispitanika i/ili broj liječenja i, po potrebi, broj posjeta; i
razdoblje upotrebe (datum isteka roka valjanosti ili datum ponovnog testiranja, po potrebi) u formatu mjesec i godina te na način kojim se izbjegava svaka dvosmislenost.
A.2.2. Malo unutarnje pakiranje
5. Ako je unutarnje pakiranje u obliku blistera ili malenih jedinica kao što su ampule na kojima se pojedinosti iz odjeljka A.1. ne mogu prikazati, oznaka s tim pojedinostima stavlja se na vanjsko pakiranje. Unutarnje pakiranje sadrži sljedeće:
ime glavnog kontakta;
put primjene (može se izostaviti za krute oblike lijekova koji se uzimaju oralno) te, u slučaju kliničkih ispitivanja koji ne uključuju maskiranje oznake, naziv/identifikator i jačinu/snagu;
serijski ili kodni broj kojim se identificira sadržaj i postupak pakiranja;
referentni broj kliničkog ispitivanja koji omogućuje identifikaciju ispitivanja, ispitivačkog mjesta, ispitivača i naručitelja ispitivanja ako nisu drugdje navedeni;
identifikacijski broj ispitanika/broj liječenja i, po potrebi, broj posjeta; i
razdoblje upotrebe (datum isteka roka valjanosti ili datum ponovnog testiranja, po potrebi) u formatu mjesec i godina te na način kojim se izbjegava svaka dvosmislenost.
B. NEODOBRENI DODATNI LIJEKOVI
6. Na unutarnjem i vanjskom pakiranju navode se sljedeće pojedinosti:
ime glavnog kontakta;
naziv lijeka, njegova jačina i farmaceutski oblik;
kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih tvari izražen po doznoj jedinici;
serijski ili kodni broj kojim se identificira sadržaj i postupak pakiranja;
referentni broj kliničkog ispitivanja koji omogućuje identifikaciju mjesta kliničkog ispitivanja, ispitivača i ispitanika;
upute za upotrebu (može se uputiti na uputu o lijeku ili drugi dokument s objašnjenjima koji je namijenjen ispitaniku ili osobi koja daje proizvod);
„samo za upotrebu u kliničkim ispitivanjima” ili slična formulacija;
uvjeti pohrane; i
razdoblje upotrebe (datum isteka roka valjanosti ili datum ponovnog testiranja, po potrebi).
C. DODATNO OZNAČIVANJE ODOBRENIH ISPITIVANIH LIJEKOVA
7. U skladu s člankom 67. stavkom 2., na vanjskom i unutarnjem pakiranju nalaze se sljedeće pojedinosti:
ime glavnog kontakta;
referentni broj kliničkog ispitivanja koji omogućuje identifikaciju mjesta kliničkog ispitivanja, ispitivača, naručitelja ispitivanja i ispitanika;
„samo za upotrebu u kliničkim ispitivanjima” ili slična formulacija.
D. ZAMJENA INFORMACIJA
8. Pojedinosti koje su navedene u odjeljcima A, B i C, osim onih pojedinosti navedenih u stavku 9., mogu se izostaviti s oznake proizvoda i učiniti dostupnima na drugi način, na primjer upotrebom centraliziranog elektroničkog sustava randomizacije, upotrebom centraliziranog informacijskog sustava, pod uvjetom da sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka nisu ugroženi. To se opravdava u planu kliničkog ispitivanja.
9. Pojedinosti iz sljedećih točaka ne smiju se izostaviti s oznake proizvoda:
stavka 1. točaka (b), (c), (d), (f), (j) i (k);
stavka 4. točaka (b), (c), (e) i (f);
stavka 5. točaka (b), (c), (e) i (f);
stavka 6. točaka (b), (d), (e), (h) i (i).
PRILOG VII.
KORELACIJSKA TABLICA
Direktiva 2001/20/EZ |
Ova Uredba |
Članak 1. stavak 1. |
Članak 1., članak 2. stavak 1. i stavak 2. točke 1., 2. i 4. |
Članak 1. stavak 2. |
Članak 2. stavak 2. točka 30. |
Članak 1. stavak 3. prvi podstavak |
– |
Članak 1. stavak 3. drugi podstavak |
Članak 47. treći podstavak |
Članak 1. stavak 4. |
Članak 47. drugi podstavak |
Članak 2. |
Članak 2. |
Članak 3. stavak 1. |
– |
Članak 3. stavak 2. |
Članci 4., 28., 29. i 76. |
Članak 3. stavak 3. |
Članak 28. stavak 1. točka (f) |
Članak 3. stavak 4. |
Članak 28. stavak 1. točka (g) |
Članak 4. |
Članak 10. stavak 1., članci 28., 29. i 32. |
Članak 5. |
Članak 10. stavak 2., članci 28., 29. i 31. |
Članak 6. |
Članci od 4. do 14. |
Članak 7. |
Članci od 4. do 14. |
Članak 8. |
– |
Članak 9. |
Članci od 4. do 14. |
Članak 10. točka (a) |
Članci od 15. do 24. |
Članak 10. točka (b) |
Članak 54. |
Članak 10. točka (c) |
Članci 37. i 38. |
Članak 11. |
Članak 81. |
Članak 12. |
Članak 77. |
Članak 13. stavak 1. |
Članak 61. stavci od 1. do 4. |
Članak 13. stavak 2. |
Članak 61. stavak 2. |
Članak 13. stavak 3. prvi podstavak |
Članak 62. stavak 1. i članak 63. stavci 1. i 3. |
Članak 13. stavak 3. drugi podstavak |
Članak 63. stavak 1. |
Članak 13. stavak 3. treći podstavak |
– |
Članak 13. stavak 4. |
Članak 62. |
Članak 13. stavak 5. |
– |
Članak 14. |
Članci od 66. do 70. |
Članak 15. stavak 1. |
Članak 78. stavci 1., 2. i 5. |
Članak 15. stavak 2. |
Članak 78. stavak 6. |
Članak 15. stavak 3. |
– |
Članak 15. stavak 4. |
– |
Članak 15. stavak 5. |
Članci 57., 58. i 78. stavak 7. |
Članak 16. |
Članak 41. |
Članak 17. stavak 1. točke od (a) do (c) |
Članak 42. |
Članak 17. stavak 1. točka (d) |
– |
Članak 17. stavak 2. |
Članak 43. |
Članak 17. stavak 3. točka (a) |
– |
Članak 17. stavak 3. točka (b) |
Članak 44. stavak 1. |
Članak 18. |
– |
Članak 19. prvi stavak, prva rečenica |
Članak 75. |
Članak 19. prvi stavak, druga rečenica |
Članak 74. |
Članak 19. drugi stavak |
Članak 92. |
Članak 19. treći stavak |
– |
Članak 20. |
– |
Članak 21. |
Članak 88. |
Članak 22. |
– |
Članak 23. |
– |
Članak 24. |
– |
( 1 ) Uredba (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća od 13. studenoga 2007. o lijekovima za naprednu terapiju i o izmjeni Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (SL L 324, 10.12.2007., str. 121.).
( 2 ) Uredba (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća od 12. prosinca 2006. o lijekovima za pedijatrijsku upotrebu i izmjeni Uredbe (EEZ) br. 1768/92, Direktive 2001/20/EZ, Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (SL L 378, 27.11.2006., str. 1.).
( 3 ) Direktiva Vijeća 97/43/Euratom od 30. lipnja 1997. o zaštiti zdravlja pojedinaca od opasnosti od ionizirajućeg zračenja u vezi s medicinskim izlaganjem i o stavljanju izvan snage Direktive 84/466/Euratom (SL L 180, 9.7.1997., str. 22.).
( 4 ) Direktiva Vijeća 96/29/Euratom od 13. svibnja 1996. o utvrđivanju osnovnih sigurnosnih normi za zaštitu zdravlja radnika i stanovništva od opasnosti od ionizirajućeg zračenja (SL L 159, 29.6.1996., str. 1.).
( 5 ) Direktiva 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 12. ožujka 2001. o namjernom ispuštanju genetski modificiranih organizama u okoliš i o stavljanju izvan snage Direktive Vijeća 90/220/EEZ (SL L 106, 17.4.2001., str. 1.).
( 6 ) Direktiva 2004/23/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju standarda kvalitete i sigurnosti za postupke darivanja, prikupljanja, testiranja, obrade, čuvanja, skladištenja i distribucije tkiva i stanica (SL L 102, 7.4.2004., str. 48.).
( 7 ) Direktiva 2002/98/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 27. siječnja 2003. o utvrđivanju standarda kvalitete i sigurnosti za postupke darivanja, prikupljanja, testiranja, obrade, čuvanja, skladištenja i distribucije tkiva i stanica i izmjeni Direktive 2001/83/EZ (SL L 33, 8.2.2003., str. 30.).
( 8 ) Direktiva 2010/53/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 7. srpnja 2010. o standardima kvalitete i sigurnosti ljudskih organa namijenjenih transplantaciji (SL L 207, 6.8.2010., str. 14.).
( 9 ) Direktiva 2009/41/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. svibnja 2009. o ograničenoj uporabi genetski modificiranih mikroorganizama (SL L 125, 21.5.2009., str. 75.).
( *1 ) Informacije se daju za onoliko krajnjih točaka koliko ih je definirano u planu kliničkog ispitivanja.