31975L0318

++++

RAADETS DIREKTIV

af 20 . maj 1975

om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske , toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af medicinske specialiteter

( 75/318/EOEF )

RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab , saerlig artikel 100 ,

under henvisning til forslag fra Kommissionen , og

ud fra foelgende betragtninger :

Det er vaesentligt dels at fortsaette den tilnaermelse , der paabegyndtes ved direktiv nr . 65/65/EOEF af 26 . januar 1965 om tilnaermelse af lovgivning om medicinske specialiteter ( 1 ) , dels at sikre , at de i dette direktiv opstillede principper anvendes ;

blandt de endnu bestaaende forskelle er de , der vedroerer kontrollen med de medicinske specialiteter , af stoerste betydning ; i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , i ovennaevnte direktiv skal der forelaegges oplysninger og dokumentation vedroerende resultaterne af forsoeg , som er udfoert med den medicinske specialitet , for hvilken der ansoeges om markedsfoeringstilladelse ;

normer og forskrifter for gennemfoerelse af forsoeg med medicinske specialiteter , som er et effektivt middel til kontrol af disse og saaledes ogsaa til beskyttelse af den offentlige sundhed , kan lette omsaetningen af medicinske specialiteter , saafremt der deri opstilles faelles regler for forsoegenes gennemfoerelse , oplysningernes og dokumentationens form samt ansoegningernes behandling ;

alle medlemsstaternes vedtagelse af de samme normer og forskrifter vil goere det muligt for de kompetente myndigheder at udtale sig paa grundlag af ensartede forsoeg og ud fra faelles kriterier og vil saaledes bidrage til at forebygge forskelle i bedoemmelsen ;

de fysisk-kemiske , biologiske eller mikrobiologiske forsoeg i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF er noeje knyttet til nr . 3 , 4 , 6 og 7 i samme stykke , og det er saaledes noedvendigt naermere at angive , hvilke oplysninger der skal gives i medfoer af disse numre ;

kvaliteten af forsoegene er afgoerende ; derfor skal de forsoeg , der foretages i overensstemmelse med disse bestemmelser , tages i betragtning , uanset hvilken nationalitet de sagkyndige , som foretager disse forsoeg , har , eller hvilket land de foretages i ;

de i artikel 5 i direktiv nr . 65/65/EOEF naevnte begreber " skadelighed " og " terapeutisk virkning " kan kun vurderes i forhold til hinanden og har kun en relativ betydning , der maa bedoemmes under hensyntagen til , hvor langt videnskaben er naaet , og hvad den medicinske specialitet skal anvendes til ; af dokumentationen og oplysningerne , som skal vedlaegges ansoegningen om markedsfoeringstilladelse , skal det fremgaa , hvorvidt der er en hensigtsmaessig balance mellem den terapeutiske virkning og de potentielle risici ; i modsat fald skal ansoegningen afvises ;

bedoemmelsen af skadelighed og terapeutisk virkning kan aendre sig som foelge af nye opdagelser , og normerne og forskrifterne skal til enhver tid tilpasses fremskridtene inden for videnskaben -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV :

Artikel 1

Medlemsstaterne traeffer alle hensigtsmaessige foranstaltninger for , at de oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 3 , 4 , 6 , 7 og 8 i direktiv nr . 65/65/EOEF om tilnaermelse af lovgivning om medicinske specialiteter skal vedlaegges ansoegningen om markedsfoeringstilladelse for en medicinsk specialitet , forelaegges af de paagaeldende i overensstemmelse med bilaget til dette direktiv .

Saafremt der forelaegges bibliografisk dokumentation i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , litra a ) eller b ) , i ovennaevnte direktiv , anvendes bestemmelserne i dette direktiv analogt .

Artikel 2

Medlemsstaterne traeffer alle hensigtsmaessige foranstaltninger for , at de kompetente myndigheder behandler de oplysninger og den dokumentation , der forelaegges til stoette for markedsfoeringstilladelsen i overensstemmelse med kriterierne i bilaget til dette direktiv , med forbehold af bestemmelserne i andre direktiver om medicinske specialiteter .

Artikel 3

Medlemsstaterne traeffer de noedvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden 18 maaneder efter dets meddelelse og underretter omgaaende Kommissionen herom .

Medlemsstaterne soerger for at meddele Kommissionen teksten til de vigtigste nationale retsforskrifter , de vedtager paa det omraade , der er omfattet af dette direktiv .

Artikel 4

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne .

Udfaerdiget i Bruxelles , den 20 . maj 1975 .

Paa Raadets vegne

R . RYAN

Formand

( 1 ) EFT nr . 22 af 9 . 2 . 1965 , s . 369/65 .

BILAG

1 . DEL

FYSISK-KEMISKE , BIOLOGISKE ELLER MIKROBIOLOGISKE FORSOEG MED MEDICINSKE SPECIALITETER

A . KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSAETNING AF BESTANDDELENE

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 3 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , forelaegges i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

1 . Ved " kvalitativ sammensaetning " af alle specialitetens bestanddele forstaas betegnelsen for eller beskrivelsen af :

- det eller de virksomme stoffer ;

- hjaelpestoffer , uanset disses art eller den anvendte maengde , herunder farvestoffer , konserveringsmidler , stabilisatorer , fortykkelsesmidler , emulgatorer , smagskorrigerende stoffer , aromastoffer osv . ;

- de bestanddele , der indgaar i den ydre dispenseringsform , og som er bestemt til at indgives oralt eller paa anden maade , saasom kapsler , herunder gelatine - og oblatkapsler , hylstre til suppositerier osv .

Disse angivelser suppleres med alle noedvendige oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkeanordning .

2 . Ved " almindeligt benyttede betegnelser " til angivelse af specialitetens bestanddele forstaas , med forbehold af anvendelsen af de oevrige bestemmelser i artikel 4 , stk . 2 , nr . 3 , i direktiv nr . 65/65/EOEF :

- for de produkter , der er optaget i den europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé : den vigtigste benaevnelse , der er anvendt i den paagaeldende monografi med henvisning til naevnte farmakopé ,

- for andre produkter : det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale faellesnavn , samt eventuelt et andet faellesnavn eller i mangel heraf den noejagtige videnskabelige betegnelse ; produkter , for hvilke der ikke findes et internationalt faellesnavn eller en videnskabelig betegnelse , betegnes ved en angivelse af deres oprindelse og fremstilling , om fornoedent suppleret med alle relevante oplysninger ,

- for farvestoffer : angivelsen af det " E " -nummer , som de vil faa i et fremtidigt raadsdirektiv om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om stoffer , der maa tilsaettes medicinske specialiteter , med henblik paa deres farvning .

3 . For den " kvantitative sammensaetning " af specialitetens virksomme bestanddele , er det noedvendigt , afhaengigt af dispenseringsformen , for de virksomme stoffer at angive vaegtmaengde eller antal internationale enheder , enten pr . doseringsenhed eller pr . vaegt - eller rumfangsenhed .

Disse angivelser suppleres :

- for injektionspraeparater med vaegtmaengden af hvert virksomt stof pr . enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum , der kan udnyttes ,

- for medicinske specialiteter , der skal indgives draabevis , med vaegtmaengden af hvert virksomt stof indeholdt i det antal draaber , der svarer til en gennemsnitsdosis ,

- for syruper , emulsioner , granulater og andre dispenseringsformer , som skal indgives efter rumfang , med vaegten af hvert virksomt stof pr . volumenenhed .

Virksomme stoffer , som er blandinger eller derivater , betegnes kvantitativt ved deres samlede vaegt , og , saafremt det er noedvendigt eller har betydning , ved vaegten af den eller de virksomme molekyldele ( f.eks . angives for chloramphenicolpalmitat vaegten af esteren og vaegten af den tilsvarende chloramphenicol ) .

Biologiske enheder af produkter , der ikke er kemisk veldefinerede , og for hvilke der ikke foreligger tilstraekkelig bibliografisk dokumentation , beskrives saaledes , at der entydigt gives oplysning om stoffets virkning .

B . BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMAADEN

Den " korte beskrivelse af fremstillingsmaaden " , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 4 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse , skal affattes saaledes , at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer .

Den skal saaledes mindst omfatte :

- opregning af de forskellige faser i fremstillingen , der goer det muligt at vurdere , om de anvendte fremgangsmaader til fremstilling af dispenseringsformen har kunnet fremkalde aendringer i bestanddelene ,

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger , der kan sikre , at det faerdige produkt er ensartet ,

- den faktiske fremstillingsforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer , idet maengderne af hjaelpestoffer , i det omfang dispenseringsformen goer det noedvendigt , dog kan angives tilnaermelsesvis ; produkter , der forsvinder under fremstillingsprocessen , skal anfoeres ,

- angivelse af de stadier i fremstillingen , under hvilke der udtages proever med henblik paa kontrol under fremstillingsprocessen , naar disse som foelge af andre faktorer i dokumentationen forekommer noedvendige for kvalitetskontrollen af specialiteten .

C . KONTROL AF RAAVARERNE

I dette afsnit forstaas ved " raavarer " alle specialitetens og om fornoedent beholderens bestanddele , saaledes som disse er opregnet i afsnit A , punkt 1 .

Der oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 7 og 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig resultaterne af de forsoeg , som vedroerer kvalitetskontrollen af alle de anvendte bestanddele . Oplysningerne og dokumentationen skal forelaegges i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

1 . Raavarer der er opfoert i farmakopeer

Monografierne i den europaeiske farmakopé er obligatoriske for alle produkter , der er opfoert heri .

For de oevrige produkters vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive , at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter , der fremstilles paa dens omraade .

For anvendelse af artikel 4 , stk . 2 , nr . 7 , i direktiv nr . 65/65/EOEF er det tilstraekkeligt , at bestanddelene er i overensstemmelse med forskrifterne i den europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé . I dette tilfaelde kan beskrivelsen af analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning til den paagaeldende farmakopé .

Naar en raavare , der er opfoert i den europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé , er tilberedt ved anvendelse af en metode , der kan antages at efterlade urenheder , som ikke er naevnt i monografien i denne farmakopé , skal der imidlertid goeres opmaerksom paa disse urenheder med angivelse af det stoerste tilladelige indhold og en passende undersoegelsesmetode skal foreslaas .

Henvisning til tredjelandes farmakopeer kan tillades , hvis stoffet hverken er beskrevet i den europaeiske farmakopé eller i den paagaeldende nationale farmakopé ; i saa fald fremlaegges den anvendte monografi , i givet fald ledsaget af en oversaettelse , der er udfaerdiget under ansoegerens ansvar .

Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde kravene i et fremtidigt raadsdirektiv om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om stoffer , der maa tilsaettes medicinske specialiteter med henblik paa deres farvning .

Med hensyn til de rutinemaessige undersoegelser af hvert raavareparti er kun den del af farmakopeen , der vedroerer kontrol ( renhed og kvantitativt indhold ) , obligatorisk , idet identitetskendetegnene ikke noedvendigvis alle efterproeves , i det omfang de valgte kendetegn muliggoer en utvetydig karakterisering . I saa fald skal der med den i afsnittet ovenfor omtalte henvisning til farmakopeens monografi foelge naermere oplysninger herom .

Dersom en henvisning til en monografi i den europaeiske farmakopé eller i den medlemsstats nationale farmakopé ikke maatte vaere tilstraekkelig til at garantere raavarens kvalitet , kan de kompetente myndigheder kraeve mere hensigtsmaessige angivelser af den for markedsfoeringen ansvarlige person .

2 . Raavarer , der ikke er opfoert i en farmakopé

De bestanddele , der ikke er indeholdt i nogen farmakopé , skal beskrives i en monografi , der skal omhandle hvert af foelgende afsnit :

a ) stoffets betegnelse svarende til kravene i afsnit A , punkt 2 , skal suppleres dels med handelsmaessige , dels med videnskabelige synonymer ,

b ) beskrivelse af stoffet i overensstemmelse med den , der benyttes ved affattelsen af en artikel i den europaeiske farmakopé , ledsaget i givet fald af enhver noedvendig dokumentation , navnlig i givet fald med hensyn til molekylstrukturen ; den boer i saa fald vaere ledsaget af en kortfattet angivelse af syntesemetoden ; med hensyn til produkter , der kun kan defineres ved deres fremstillingsmaade , maa denne vaere tilstraekkelig udfoerlig til at kendetegne et produkt med konstant sammensaetning og virkning ;

c ) metoder til identificering kan opdeles i fuldstaendige forsoegsraekker , som er anvendt ved udviklingen af produktet , og i metoder , der skal anvendes rutinemaessigt ;

d ) renhedsproever beskrives i forhold til alle forventelige urenheder , og navnlig i forhold til dem , der kan have en skadelig virkning , og om noedvendigt til saadanne , som under hensyntagen til sammensaetningen af det laegemiddel , der er genstand for ansoegningen , kunne have en ugunstig virkning paa specialitetens holdbarhed eller som kunne forvanske de analytiske resultater ;

e ) analysemetode eller -metoder beskrives udfoerligt , for at de kan gentages ved den kontrol , der foretages paa de kompetente myndigheders anmodning ; saerligt udstyr , som kan anvendes , beskrives tilstraekkeligt , eventuelt vedlagt et diagram og sammensaetningen af laboratoriereagenser , om fornoedent suppleret med fremstillingsmetoden .

Metodens normale fejlgraenser , dens paalidelighed og graenserne for godkendelse af resultaterne angives noeje og begrundes eventuelt .

Med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk opridelse , maa der sondres mellem tilfaelde , hvor flere farmakologiske virkninger noedvendiggoer en kemisk , fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste bestanddele , og tilfaelde omfattende produkter , der indeholder en eller flere grupper af stoffer , der virker paa tilsvarende maade , og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades ;

f ) eventuelle saerlige forsigtighedsregler ved oplagring og om fornoedent holdbarhedsfrist for raavarerne anfoeres .

D . KONTROL MED MELLEMPRODUKTERNE VED FREMSTILLINGEN

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 7 og 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig saadanne , der angaar den kontrol , som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik paa at sikre konstante tekniske kendetegn og ensartethed i fremstillingen .

Disse proever er absolut noedvendige for at goere det muligt at kontrollere , om specialiteten er i overensstemmelse med sammensaetningen , naar ansoegeren undtagelsesvis fremlaegger en metode til analytisk proeve af det faerdige produkt , der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle de virksomme stoffer ( eller de hjaelpestoffer , som er underkastet de samme krav som de virksomme stoffer ) .

Det samme goer sig gaeldende , naar kontrollen af det faerdige produkts kvalitet afhaenger af de efterproevninger , der foretages under fremstillingen , navnlig i det tilfaelde , hvor laegemidlet i det vaesentlige defineres ved fremstillingsmaaden .

E . KONTROL AF DET FAERDIGE PRODUKT

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 7 og 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig saadanne , som angaar den kontrol , der foretages af det faerdige produkt . Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

1 . Almindelige kendetegn ved de forskellige dispenseringsformer

Bestemte former for kontrol af de almindelige kendetegn , der kan foretages under fremstillingen , indgaar i de obligatoriske proever af det faerdige produkt .

Til vejledning og med forbehold af eventuelle forskrifter i den europaeiske farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopeer anfoeres nedenfor i punkt 5 de almindelige kendetegn , som skal efterproeves for forskellige dispenseringsformer .

Denne kontrol omfatter om fornoedent bestemmelse af gennemsnitsvaegte og af maksimale afvigelser , mekaniske , fysiske eller mikrobiologiske forsoeg , organoleptiske kendetegn , saasom vaegtfylde , pH , brydningstal , osv . For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i hvert enkelt tilfaelde noeje angive normer og tolerancer .

2 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af det eller de virksomme stoffer

Beskrivelsen af metoderne til analyse af det faerdige produkt skal med tilstraekkelig noejagtighed angive de metoder , der er anvendt til identificering og kvantitativ bestemmelse af det eller de virksomme stoffer , enten i en repraesentativ gennemsnitsproeve af produktionschargen eller i en raekke doseringsenheder , der betragtes hver for sig .

Under alle omstaendigheder skal metoderne svare til de fremskridt , der goeres inden for videnskaben , og give naermere oplysninger og dokumentation baade for den analytiske metodes normale fejlgraenser og paalidelighed og for de stoerste tilladte afvigelser .

I visse undtagelsestilfaelde med saerligt komplekse blandinger , hvor kvantitativ bestemmelse af virksomme stoffer , der er tilstede i stort antal eller ringe maengde , vil noedvendiggoere besvaerlige undersoegelser , der vanskeligt kan anvendes paa hver produktionscharge , tillades det , at et eller flere virksomme stoffer i det faerdige produkt ikke bestemmes kvantitativt paa den udtrykkelige betingelse , at disse bestemmelser foretages paa mellemprodukterne ved fremstillingen ; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de naevnte stoffer . Denne forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode til kvantitativ bestemmelse , der goer det muligt for de kompetente myndigheder at efterproeve , om den specialitet , der er bragt i handelen , er i overensstemmelse med formlen .

Bestemmelse af biologisk aktivitet er obligatorisk , saafremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstraekkelige til at give oplysning om produktets kvalitet .

Saafremt angivelserne efter afsnit B viser en betydelig overdosering af virksomme stoffer ved specialitetens fremstilling , skal beskrivelsen af metoderne til kontrol af det faerdige produkt i givet fald omfatte en kemisk eller om fornoedent en toksikologisk-farmakologisk undersoegelse af den aendring dette stof er blevet udsat for , eventuelt med en karakterisering eller kvantitativ bestemmelse af nedbrydningsprodukterne .

3 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af hjaelpestofferne

For saa vidt det er noedvendigt skal hjaelpestofferne i det mindste karakteriseres .

Den fremlagte metode til identificering af farvestoffer skal i det mindste goere det muligt at efterproeve , om de er opfoert paa listen , der er knyttet som bilag til et fremtidigt raadsdirektiv om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om stoffer , der maa tilsaettes medicinske specialiteter med henblik paa deres farvning .

Bestemmelse af den overste graensevaerdi er obligatorisk for de hjaelpestoffer , der er omfattet af bestemmelserne om giftstoffer , eller som anvendes som konserveringsmiddel , mens der for bestanddele , som kan antages at indvirke paa legemsfunktionerne , skal foretages en kvantitativ bestemmelse .

4 . Forsoeg over manglende skadelighed

Uafhaengigt af de toksikologiske-farmakologiske forsoeg , der forelaegges sammen med ansoegningen om markedsfoeringstilladelse for specialiteten , skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om , at produktet er uskadeligt for ( unormal toksicitet ) eller tolereres lokalt af forsoegsdyret , hver gang en saadan kontrol skal foretages rutinemaessigt for at efterproeve produktets kvalitet .

5 . Almindelige kendetegn , der skal efterproeves systematisk for de faerdige produkter alt efter deres dispenseringsform

Disse krav er opstillet som vejledende og med forbehold af eventuelle bestemmelser i den europaeiske farmakopé eller medlemsstaternes nationale farmakopeer ; saaledes skal mikrobiologisk kontrol af praeparater , der indtages oralt , ske i overensstemmelse med forskrifterne i den europaeiske farmakopé .

Tabletter og piller : farve , vaegt og tilladte interdosisvariationer ; om fornoedent henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode .

Overtrukne tabletter : farve , henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ; de faerdige tabletters vaegt ; kernens vaegt og tilladte vaegtafvigelser pr . enhed .

Kapsler og gelatinekapsler : farve , henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ; indholdets udseende og vaegt med interdosisvariationer .

Syreresistente praeparater ( tabletter , kapsler , gelatinekapsler , granulater ) : foruden de saerlige krav til hver enkel dispenseringsform , resistenstid i kunstig mavesaft , med bestemmelsesmetode ; henfaldstid i kunstig tarmsaft , med bestemmelsesmetode .

Praeparater med saerligt beskyttelsesovertraek ( tabletter , kapsler , gelatinekapsler , granulater ) : foruden de saerlige krav til hver enkel dispenseringsform , efterproevning af overtraekkets effektivitet med henblik paa at opnaa det tilstraebte maal .

Preparater med gradvis frigoerelse af de aktive stoffer : foruden de saerlige krav til hver enkel dispenseringsform , krav vedroerende den gradvise frigoerelse med angivelse af den anvendte bestemmelsesmaade .

Pulver i kapsler , pakninger og poser : indholdets art og vaegt samt interdosisvariationer .

Injektionspraeparater : farve , nettorumfang og tilladte afvigelser fra det givne rumfang ; pH , oploesningers klarhed , tilladt partikelstoerrelse for suspensioner ; sterilitetskontrol med beskrivelse af metoder ; med undtagelse af saertilfaelde , efterproevning af pyrogenfrihed med beskrivelse af metoden for praeparater med en enkeltdosis paa 10 ml eller derover .

Toerstofampuller : maengde pr . ampul og interdosisvariationer ; krav til sterilitet og efterproevning heraf .

Drikkeampuller : farve , udseende , nettorumfang og interdosisvariationer .

Salver , cremer , m . m . : farve og konsistens ; vaegt og tilladte afvigelser ; beholderens art ; i visse tilfaelde mikrobiologisk kontrol .

Suspensioner : farve ; i tilfaelde af bundfald mulighed for genoprettelse af suspension .

Emulsioner : farve ; art ; stabilitet .

Suppositorier og vagitorier : farve , vaegt og interdosisvariationer ; smeltetemperatur eller henfaldstid , med beskrivelse af bestemmelsesmetode .

Aerosoler : beskrivelse af beholder og ventil med angivelse af ydelsen ; tilladt partikelstoerrelse , hvis produktet er bestemt til indaanding .

Oejendraaber , oejensalver , oejenbadevande : farve ; udseende ; sterilitetskontrol med beskrivelse af den anvendte metode ; eventuelt klarhed eller tilladt partikelstoerrelse i suspensionerne , bestemmelse af pH .

Syruper , vandige oploesninger m.m . : farve , udseende .

F . HOLDBARHEDSFORSOEG

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 6 og 7 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

De undersoegelser , der har sat ansoegeren i stand til at bestemme den foreslaaede holdbarhedsperiode , skal beskrives .

Saafremt der er mulighed for , at et faerdigt produkt kan danne giftige nedbrydningsprodukter , skal ansoegeren oplyse dette samt angive metoderne til karakterisering eller kvantitativ bestemmelse .

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater , der begrunder den foreslaaede holdbarhedsperiode under normale eller eventuelt saerlige opbevaringsforhold .

En undersoegelse af produktets og beholderens indvirkning paa hinanden skal forelaegges i alle tilfaelde , hvor en saadan risiko er taenkelig , navnlig hvor det drejer sig om injektionspraeparater eller aerosoler til indvortes brug .

2 . DEL

TOKSIKOLOGISKE OG FARMAKOLOGISKE FORSOEG

De oplysninger og den dokumentation , som i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med forskrifterne i kapitel I og II nedenfor .

KAPITEL I

FORSOEGENES GENNEMFOERELSE

A . INDLEDNING

De toksikologiske og farmakologiske forsoeg skal fastlaegge :

1 . toksicitetsgraenserne for produktet og dets eventuelle farlige eller uoenskede virkninger ved forskriftsmaessig brug for mennesker , idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor ;

2 . de farmakologiske egenskaber i kvalitativt og kvantitativt forhold til den anvendelse , der er anbefalet for mennesker . Alle disse resultater skal vaere paalidelige og almengyldige . Matematiske og statistiske fremgangsmaader anvendes ved udarbejdelsen af forsoegsmetoderne og ved vurderingen af resultaterne i det omfang , det er berettiget .

Desuden er det noedvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmuligheder .

B . TOKSICITET

1 . Toksicitet ved enkeltindgift ( " akut " toksicitet )

Ved proeve for akut toksicitet forstaas den kvalitative og kvantitative undersoegelse af de toksiske faenomener , som kan forekomme efter en enkelt indgift af det eller de virksomme stoffer , der er indeholdt i specialiteten i det forhold , hvori disse stoffer forekommer i selve specialiteten .

Selve dispenseringsformen underkastes , naar det er gennemfoerligt , en proeve for akut toksicitet .

Denne undersoegelse skal beskrive iagttagne symptomer , herunder lokale reaktioner , og skal saa vidt muligt give oplysning om LD50-vaerdien med paalidelighedsgraense ( 95 % ) . Observationstiden for dyrene angives naermere af den sagkyndige og maa ikke vaere under en uge .

Proeven for akut toksicitet skal foretages paa mindst to pattedyrarter af kendt stamme og normalt ved mindst to indgiftsmaader : den ene maade skal vaere den samme eller ligne den , der anbefales til brug for mennesker , den anden en maade , der kan sikre produkters resorption . Denne undersoegelse skal foretages paa et lige stort antal han - og hundyr .

I tilfaelde af kombinationer af virksomme stoffer foretages undersoegelsen for at efterproeve , om der optraeder en potenserende virkning eller nye toksiske virkninger .

2 . Toksicitet fremkaldt ved gentagen indgift ( " subakut " eller " kronisk " toksicitet )

Proeverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formaal at paavise funktionelle og/eller anatomisk-patologiske forandringer som foelge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersoegte virksomme stoffer og fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstoerrelse .

I almindelighed er det oenskeligt , at der gennemfoeres to proever : den ene af kort varighed , to til fire uger , den anden af laengere varighed afhaengigt af betingelserne for klinisk anvendelse . Sidstnaevnte proeve har til formaal ved forsoeg at fastslaa uskadelighedsgraenserne for det undersoegte produkt og varer normalt fra tre til seks maaneder .

Med hensyn til de medicinske specialiteter , der skal indgives i engangsdoser til mennesker , foretages der en enkelt proeve , der varer to til fire uger .

Saafremt den ansvarlige forsker imidlertid under hensyntagen til varigheden af den forventede anvendelse paa mennesker finder , at det kan vaere rimeligt at anvende andre forsoegstider , laengere eller kortere end de ovenfor anfoerte , er han forpligtet til at give en fyldestgoerende begrundelse .

Forskeren skal desuden begrunde de valgte doser .

Forsoegene med gentagen indgift boer foretages paa to pattedyrarter , hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne , og ved valget af en eller flere indgiftsmaader skal der tages hensyn til den paataenkte terapeutiske anvendelse og til resorptionsmulighederne . Indgiftsmaade og -hyppighed skal klart anfoeres .

Det er hensigtsmaessigt af vaelge den hoejeste dosis , saaledes at den fremkalder skadelige virkninger , idet mindre doser da goer det muligt at bestemme dyrets tolerance over for produktet .

Forsoegsbetingelserne og kontrolforanstaltningerne skal fastlaegges under hensyntagen til problemets stoerrelse og , naar det er muligt , i det mindste for saa vidt angaar de smaa gnavere , muliggoere en vurdering af paalidelighedsgraenserne .

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa grundlag af en undersoegelse af adfaerd , vaekst , blodbillede og funktionsproever , navnlig saadanne , der angaar ekskretionsorganerne , samt paa grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersoegelser . Valget af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er afhaengigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade .

I tilfaelde af nye kombinationer af stoffer , der allerede er kendt og undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv , vil de langvarige proever kunne forenkles paa passende maade efter dokumentation fra forskerens side undtagen i tilfaelde , hvor undersoegelsen af den akutte og subakutte toksicitet har paavist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger . Stoffer , der under en udstrakt terapeutisk anvendelse paa mennesker i mindst tre aar og efter kontrollerede undersoegelser har vist sig at vaere uskadelige , ligestilles med stoffer , der allerede er kendt og undersoegt efter disse normer .

Et hjaelpestof , der anvendes for foerste gang paa det farmaceutiske omraade , betragtes som et virksomt stof .

C . TOKSISK VIRKNING PAA FOSTRET

Denne proeve bestaar i undersoegelse af de toksiske , navnlig de teratogene virkninger , som kan iagttages i fostret , naar laegemidlet indgives hunnen under svangerskabsperioden .

Selvom disse forsoeg indtil nu kun har begraenset prognostisk vaerdi , for saa vidt angaar resultaternes overfoersel til mennesker , menes de dog at give vigtige oplysninger , naar resultaterne viser virkninger , saasom resorption , anomalier osv .

Manglende gennemfoerelse af disse forsoeg , enten fordi den medicinske specialitet almindeligvis ikke indtages af kvinder , der kan faa boern , eller af andre grunde , skal begrundes paa passende maade .

De paagaeldende forsoeg foretages paa mindst to dyrearter : kaniner ( af en race , der er foelsom over for stoffer , der antages at vaere toksiske over for fostret ) og rotter eller mus ( med angivelse af stamme ) eller eventuelt en anden dyreart .

Tilrettelaeggelsen af forsoeget ( antal dyr , doser , tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne ) bestemmes under hensyntagen til den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt , hvor ansoegningen indgives , og til den grad af statistisk signifikans , der tilsigtes med resultaterne .

D . UNDERSOEGELSE AF FORPLANTNINGSFUNKTIONEN

Hvis resultaterne af andre forsoegsraekker afsloerer faktorer , der giver formodning om skadelige virkninger for efterkommere eller aendringer i den mandlige eller kvindelige frugtbarhed , boer forplantningsfunktionen kontrolleres paa passende maade .

E . KRAEFTFREMKALDENDE VIRKNING

Forsoeg , der kan afsloere kraeftfremkaldende virkninger , er absolut noedvendige :

1 . for produkter , der frembyder en naer kemisk analogi med forbindelser , der er erkendt som kraeftfremkaldende eller som medvirkende til kraeftfremkaldelse :

2 . for produkter , som ved langvarige toksikologiske proever har fremkaldt mistaenkelige symptomer .

Saadanne forsog kan ligeledes kraeves foretaget for produkter , som eventuelt skal indtages regelmaessigt i en betragtelig del af patientens levetid .

F . FARMAKODYNAMIK

Ved farmakodynamik forstaas de af laegemidlet fremkaldte variationer i de fysiologiske funktioner , hvad enten disse er normale eller eksperimentelt aendrede .

Denne undersoegelse boer udfoeres efter to saerskilte principper .

Paa den ene side skal undersoegelsen paa passende maade beskrive de virkninger , som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse , idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form ( kurver over dosis/virkning , tid/virkning eller andet ) og , for saa vidt som det er muligt , sammenlignet med et produkt , hvis virkning er kendt . Hvis et produkt haevdes at have en hoejere terapeutisk virkning , skal forskellen paavises ved hjaelp af paalidelighedsgraenser .

Paa den anden side skal forsoegslederen give en almindelig karakteristik af produktet med specielt sigte paa muligheden for , at det har sekundaere virkninger . Generelt boer de vigtigste funktioner i de fysiologiske systemer undersoeges ; denne undersoegelse boer vaere saa meget mere tilbundsgaaende , saafremt de doseringer , der kan fremkalde sekundaere virkninger , naermer sig dem , der giver de terapeutiske virkninger , for hvilke produktet er bestemt .

Forsoegsteknikken skal , naar den ikke er saedvanemaessig , beskrives paa en saadan maade , at den kan gentages , og forskeren maa paavise dens vaerdi . Forsoegsresultaterne skal fremstilles udfoerligt og , for visse typer af forsoeg , med angivelse af deres statistiske signifikans .

En eventuel kvantitativ aendring af virkningerne som foelge af gentagen dosering skal ligeledes undersoeges . Undtagelse herfra skal behoerigt begrundes .

Stofkombinationerne kan vaere resultatet enten af farmakologiske forudsaetninger eller af kliniske indikationer .

I foerste tilfaelde skal den farmakodynamiske undersoegelse klart paavise de interaktioner , som goer selve stofkombinationen anbefalelsesvaerdig til klinisk brug .

I andet tilfaelde , hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen soeges gennem kliniske forsoeg , skal det undersoeges , om stofkombinationens forventede virkninger kan paavises hos dyr , og forsoegslederen skal under alle omstaendigheder kontrollere omfanget af de sekundaere virkninger .

Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof , maa dette stof foerst have vaeret genstand for en tilbundsgaaende undersoegelse .

G . FARMAKOKINETIK

Ved farmakokinetik forstaas laegemidlets skaebne i organismen . Farmakokinetikken omfatter studiet af resorption , fordeling , biokemisk omsaetning og udskillelse .

Undersoegelsen af disse forskellige faser kan udfoeres ved fysiske , kemiske eller biologiske metoder samt ved iagttagelse af selve produktets farmakodynamiske egenskaber .

Oplysninger om fordeling og udskillelse er noedvendige for kemoterapeutika ( antibiotika osv . ) og for produkter , hvis brug hviler paa ikke-farmakodynamiske virkninger ( navnlig talrige diagnostiske midler osv . ) og i alle de tilfaelde , hvor saadanne oplysninger er noedvendige for anvendelse paa mennesker .

For produkter med farmakodynamiske virkninger er en farmakokinetisk undersoegelse oenskelig .

I tilfaelde af nye kombinationer af allerede kendte og efter disse normer undersoegte stoffer kan farmakokinetiske undersoegelser undlades , hvis de toksikologiske forsoeg og de kliniske proever berettiger dertil . Stoffer , som har vist sig virksomme og uskadelige ved en udstrakt anvendelse gennem mindst tre aar ved sygdomsbehandling af mennesker og ved kontrollerede undersoegelser , ligestilles med allerede kendte stoffer , som er undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv .

H . PRODUKTER TIL LOKAL BRUG

Dersom en medicinsk specialitet er bestemt til lokal brug , boer resorptionen undersoeges , idet der ligeledes tages hensyn til eventuel anvendelse af produktet paa beskadiget hud . Kun saafremt det paavises , at resorptionen under disse omstaendigheder er ubetydelig , kan toksikologiske forsoeg ved gentagen almindelig indgift , forsoeg med henblik paa toksisk virkning paa fostret og kontrol af forplantningsfunktionen undlades .

Hvis der imidlertid ved kliniske forsoeg paavises resorption , skal der gennemfoeres toksikologiske forsoeg paa dyr og i giver fald ogsaa forsoeg med henblik paa toksisk virkning paa fostret .

Under alle omstaendigheder maa forsoeg med henblik paa lokal tolerance ved gentagen anvendelse gennemfoeres saerlig omhyggeligt og indbefatte histologisk kontrol ; undersoegelser af muligheden for sensibilisering boer tages i betragtning og den kraeftfremkaldende virkning maa undersoeges i de i afsnit E omhandlede tilfaelde .

KAPITEL II

FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde maa materialet vedroerende toksikologiske og farmakologiske forsoeg omfatte :

a ) en indledning til afgraensning af emnet , eventuelt ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger ;

b ) en udfoerligt beskrevet forsoegsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor naevnte forsoeg , en beskrivelse af anvendte metoder , apparatur og materiel , af forsoegsdyrenes art , race , stamme , oprindelse , antal , miljoebetingelser og anvendt foder samt , saerligt fremhaevet , oplysninger om , hvorvidt dyrene er specifikt patogenfri ( SPF ) eller almindelige forsoegsdyr ;

c ) alle vigtige opnaaede resultater , gunstige som ugunstige , originaldata , beskrevet saa udfoerligt , at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhaengigt af den af ophavsmanden givne fortolkning ; til forklaring og eksemplificering kan resultaterne ledsages af kymogrammer , mikrofotografier osv . ;

d ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar forsoegsprogrammet og variabiliteten kraever det ;

e ) en objektiv diskussion af de opnaaede resultater , der foerer til konklusioner med hensyn til produktets toksikologiske og farmakologiske egenskaber , dets sikkerhedsmargener hos dyr og dets eventuelle bivirkninger , dets anvendelsesomraader , de virksomme doseringer og mulige uforligeligheder ;

f ) alle noedvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslaaede produkt ; diskussionen suppleres med forslag til muligheder for behandling af akutte forgiftninger og eventuelle bivirkninger hos mennesket ;

g ) et resumé og noejagtige bibliografiske henvisninger .

3 . DEL

KLINISKE FORSOEG

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I og II .

KAPITEL I

UDFOERELSE AF FORSOEGENE

1 . Forud for kliniske og eksperimentalterapeutiske forsoeg skal altid gaa tilstraekkelige farmakologiske og toksikologiske dyreforsoeg , ifoelge de derfor i dette direktiv fastsatte forskrifter . Klinikeren skal goere sig bekendt med konklusionerne af den farmakologiske og toksikologiske undersoegelse , og ansoegeren skal afgive den samlede rapport til klinikeren .

2 . Det er noedvendigt , at de kliniske forsoeg udfoeres som " controlled clinical trials " ( kontrollerede forsoeg ) . Maaden , paa hvilken de gennemfoeres , kan variere i hvert enkelt tilfaelde og kan ligeledes afhaenge af etiske hensyn . Det kan saaledes undertiden vaere mere relevant at sammenligne den terapeutiske virkning af en ny specialitet med virkningen af et laegemiddel , der allerede anvendes , og hvis terapeutiske vaerdi er almindelig kendt , end med virkningen af et placebopraeparat .

3 . Saavidt muligt og saerlig naar det drejer sig om forsoeg , hvor virkningen af produktet ikke kan maales objektivt , er det noedvendigt at goere brug af kontrollerede forsoeg , der udfoeres efter " double blind " metoden .

4 . Hvis statistiske metoder skal tages i anvendelse for at bestemme den terapeutiske virkning , er det vigtigt , at de kriterier , der anvendes under forsoeget , er tilstraekkelig noejagtige til at goere en statistisk behandling mulig . Anvendelsen af et stort antal patienter under et forsoeg maa ikke kunne betragtes som en adaekvat erstatning for et godt udfoert kontrolleret forsoeg .

KAPITEL II

FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

1 . De kliniske oplysninger , der skal meddeles i henhold til artikel 4 , stk . 2 , nr . 8 , i direktiv nr . 65/65/EOEF , skal muliggoere dannelsen af en tilstraekkeligt begrundet og videnskabeligt paalidelig mening om , hvorvidt specialiteten svarer til kriterierne for udstedelse af markedsfoeringstilladelse . Det er derfor en hovedbetingelse , at alle resultater af de kliniske forsoeg , gunstige som ugunstige , meddeles .

2 . Forsoegsresultaterne skal forelaegges efter foelgende opdeling .

A . FARMAKOLOGISK-KLINISKE OPLYSNINGER

( Klinisk farmakologi )

1 . Saafremt det er muligt , skal der gives oplysninger om resultaterne af

a ) forsoeg , der viser de farmakologiske virkninger ;

b ) forsoeg , der viser den farmakodynamiske mekanisme , der ligger til grund for den terapeutiske virkning ;

c ) forsoeg , der viser den biokemiske omsaetning og de vaesentlige farmakokinetiske faktorer .

Hvis disse data helt eller delvis mangler , skal dette begrundes .

Saafremt der optraeder uforudsete virkninger under forsoegene , skal de oprindelige toksikologiske og farmakologiske dyreforsoeg genoptages og udvides tilsvarende .

2 . Hvis den medicinske specialitet er bestemt til anvendelse gennem laengere tid , skal der gives oplysning om eventuelle indtrufne aendringer i den farmakologiske virkning efter gentagen anvendelse .

3 . Hvis produktet saedvanligvis skal anvendes samtidig med andre laegemidler , skal der gives oplysning om , hvilke forsoeg med samtidig anvendelse , der er udfoert til paavisning af eventuelle aendringer i den farmakologiske virkning .

4 . Alle bivirkninger , der konstateres under disse forsoeg , skal meddeles saerskilt .

B . KLINISKE OPLYSNINGER

1 . Kliniske oplysninger af individuel art - kliniske journaler

De oplysninger , der gives vedroerende kliniske og eksperimentalterapeutiske forsoeg , skal vaere tilstraekkelig detaljerede til at muliggoere en objektiv bedoemmelse . Principielt boer disse forsoeg udfoeres paa et hospital eller en klinik .

Formaalet med forsoegene og bedoemmelseskriterierne , positive saavel som negative , skal angives .

Foelgende oplysninger skal indsamles for hver patient for sig af hver af de personer , der foretager forsoeg , idet disse opgiver navn , adresse , stilling , universitetsgrad og virksomhed paa hospitalet og naevner det sted , hvor behandlingen har fundet sted :

1 . identifikationen af patienten ( f.eks . ved angivelse af nummeret paa sygejournalen ) ;

2 . de kriterier , ifoelge hvilke patienten er blevet inddraget i forsoegene ;

3 . patientens alder ;

4 . patientens koen ;

5 . diagnose og de indikationer , paa hvilke laegemidler er anvendt , samt patientens tidligere sygdomsforloeb . Alle relevante oplysninger om patientens eventuelle andre sygdomme angives ;

6 . dosering og den maade , paa hvilken laegemidlet er administreret ;

7 . anvendelseshyppigheden og de forsigtighedsforanstaltninger , der er truffet ved anvendelsen ;

8 . behandlingens varighed og den foelgende observationsperiode ;

9 . naermere angivelse af , hvilke laegemidler der er anvedt tidligere eller samtidigt , dvs . under hele undersoegelsesperioden ;

10 . eventuel diaet ;

11 . alle resultater af kliniske forsoeg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstaendig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersoegelser ( radiologiske og elektriske , som f.eks . elektroencefalogram eller elektrocardiogram , laboratorieanalyser , funktionsproever osv . ) , der er noedvendige ved bedoemmelsen af ansoegningen ; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse lagttagne afvigelser ( variationer i metoden , individuelle variationer og behandlingens indflydelse ) ;

12 . alle oplysninger om de konstaterede sekundaere virkninger , hvad enten disse er skadelige eller ikke , samt om de foranstaltninger , der er truffet som foelge heraf ; forholdet mellem aarsag og virkning skal undersoeges med samme omhu , som den der saedvanligvis anvendes ved identificeringen af en terapeutisk virkning ;

13 . en konklusion i hvert enkelt tilfaelde .

Hvis en eller flere af oplysningerne under punkt 1-13 maengler , skal det begrundes .

De ovenfor omhandlede oplysninger skal fremsendes til de kompetente myndigheder .

Disse myndigheder kan helt eller delvist give afkald paa disse oplysninger , hvis det drejer sig om en meget omfangsrig dokumentation , eller hvis andre tilsvarende grunde berettiger dette , dog kun dersom der ikke er tvivl om det velbegrundede i resumeet og konklusionerne , der er omhandlet nedenfor under efterfoelgende punkt 2 .

Den ansvarlige for markedsfoeringen af den medicinske specialitet traeffer alle de noedvendige foranstaltninger til sikring af , at de originale dokumenter , der har tjent som grundlag for de givne oplysninger , samt koden , der goer det muligt at forbinde disse dokumenter med de paagaeldende patienter , opbevares i mindst fem aar at regne fra datoen for fremsendelsen af sagen til den kompetente myndighed .

2 . Resumé og konklusioner

1 . De kliniske og eksperimentalterapeutiske iagttagelser , der er omhandlet under stk . 1 , punkt 1-13 , skal sammenfattes , idet der gives en oversigt over forsoegene og deres resultater med saerlig angivelse af :

a ) antal behandlede patienter fordelt efter koen ;

b ) udvaelgelse og sammensaetning ( efter alder ) af de grupper , der har vaeret genstand for undersoegelse og sammenlignende forsoeg ;

c ) det antal patienter , der er udgaaet af foersoegene foer tiden samt aarsagerne til denne afbrydelse ;

d ) hvorvidt kontrolforsoegsgruppen , naar der er udfoert kontrollerede forsoeg paa ovennaevnte betingelser ,

- ikke har vaeret genstand for terapi ,

- har faaet et placebopraeparat ,

- har faaet et laegemiddel med kendt virkning ;

e ) hyppigheden af konstaterede bivirkninger ;

f ) angivelse af hvilke personer der er saerligt modtagelige ( aeldre , boern , gravide eller menstruerende kvinder ) , eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand boer tages i betragtning .

g ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar tilrettelaeggelsen af forsoegene og varialbe faktorer kraever en saadan .

2 . Endelig skal den person , der foretager forsoeget , uddrage generelle konklusioner , idet han paa grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om foelgende : uskadelighed ved forskriftsmaessig brug , tolerans , produktets terapeutiske virkning med alle formaalstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer , dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt eventuelt saerlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske tegn paa overdosering .

C . ALMINDELIGE BETRAGTNINGER

1 . Den kliniske specialist skal altid goere opmaerksom paa foretagne iagttagelser , for saa vidt angaar :

a ) eventuel optraeden af tilvaenning , afhaengighed eller vanskelighed ved afvaenning .

b ) de interaktioner , der konstateres i forbindelse med samtidig anvendelse af andre laegemidler ;

c ) de kriterier , der er lagt til grund for visse patienters udelukkelse fra forsoegene .

2 . Oplysninger om en ny kombination af laegemidler skal vaere lig med dem , der er foreskrevet for et nyt laegemiddel , og begrunde denne kombinations uskadelighed og terapeutiske virkning .

KAPITEL III

BEHANDLING AF ANSOEGNINGER OM MARKEDSFOERINGSTILLADELSE FOR EN MEDICINSK SPECIALITET

Ved behandling af en ansoegning , der fremsaettes i henhold til artikel 4 i direktiv nr . 65/65/EOEF , skal medlemsstaternes kompetente myndigheder gaa ud fra foelgende principper :

1 . Bedoemmelsen af ansoegningen om markedsfoeringstilladelse skal bygge paa kliniske eller eksperimentalterapeutiske forsoeg over terapeutisk virkning og uskadelighed ved normal forskriftsmaessig brug af det paagaeldende praeparat under hensyntagen til de terapeutiske indikationer for anvendelse paa mennesker . Terapeutiske fordele skal have overvaegt over for potentielle risici .

2 . Kliniske erklaeringer om terapeutisk virkning og uskadelighed ved normal forskriftsmaessig brug af en specialitet , som ikke er videnskabeligt underbygget , kan ikke godkendes som gyldige beviser .

3 . Paavisningen af den farmakodynamiske virkning hos mennesket er ikke i sig selv tiltraekkelig til at berettige konklusioner vedroerende en eventuel terapeutisk virkning .

4 . Vaerdien af oplysninger om terapeutisk virkning og uskadelighed ved normal forskriftsmaessig brug af en specialitet oeges vaesentligt , saafremt disse oplysninger stammer fra flere kompetente og af hinanden uafhaengige forskere .

5 . Naar ansoegeren med hensyn til visse terapeutiske indikationer kan paavise , at han ikke er i stand til at fremskaffe fuldstaendige oplysninger om terapeutisk virkning og uskadelighed ved normal forskriftsmaessig brug , fordi :

a ) de for de paagaeldende laegemidler angivne indikationer optraeder saa sjaeldent , at ansoegeren ikke med rimelighed kan vaere pligtig til at fremskaffe fuldstaendige oplysninger ,

b ) videnskabens udviklingstrin ikke goer det muligt at fremskaffe fuldstaendige oplysninger ,

c ) det vil stride mod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente saadanne oplysninger ,

kan markedsfoeringstilladelsen gives med foelgende forbehold :

a ) den paagaeldende specialitet kan kun udleveres mod laegerecept , og dens anvendelse kan i visse tilfaelde kun tillades under streng laegelig kontrol , eventuelt kun paa hospitaler :

b ) indlaegssedlen og enhver form for medicinsk litteratur skal henlede laegens opmaerksomhed paa , at der i visse udtrykkeligt angivne henseender endnu ikke findes tilstraekkelige oplysninger om den paagaeldende specialitet .