ΟΔΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 20ής Μαΐου 1975 περί της προσεγγίσεως των νομοθεσιών των Κρατών μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμοκολογικές και κλινικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,

Έχοντας υπόψη:

τη συνθήκη περί ιδρύσεως της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητος, και ιδίως το άρθρο 100,

την πρόταση της Επιτροπής

Εκτιμώντας:

ότι, είναι σημαντικό αφενός να συνεχισθεί η προσέγγιση, η οποία άρχισε με την οδηγία 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 26ης Ιανουαρίου 1965 που αφορά την προσέγγιση των νομοθετικών κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων, που σχετίζονται με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα (1), και αφετέρου να διασφαλισθεί η εφαρμογή των αρχών που η οδηγία αυτή θέτει-

ότι, αφενός, μεταξύ των διαφορών που υπάρχουν εκείνες που σχετίζονται με τον έλεγχο των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων παρουσιάζουνν θεμελιώδη σπουδαιότητα και αφετέρου το άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 της ανωτέρω οδηγίας, προβλέπει την υποβολή πληροφοριακών στοιχείων και εγγράφων που αφορούν τα αποτελέσματα των δοκιμών που έχουν πραγματοποιηθεί επί του φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος το οποίο αποτελεί το αντικείμενο αιτήσεως αδείας κυκλοφορίας-

ότι, οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση των δοκιμών επί των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, που είναι ένα αποτελεσματικό μέσο για τον έλεγχο αυτών των προϊόντων και επομένως για τη διαφύλαξη της δημοσίας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν την κυκλοφορία των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων με τη θέσπιση κοινών κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιμών, τη συγκρότηση των φακέλλων και την εξέταση των αιτήσεων-

ότι η υιοθέτηση των ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων από όλα τα Κράτη μέλη θα επιτρέψει στις αρμόδιες αρχές να αποφασίζουν βάσει ομοιομόρφων δοκιμών και ενιαίων κριτηρίων, και θα συμβάλει επομένως, στο να προλαμβάνονται οι διαφορές εκτιμήσεως-

ότι οι φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές δοκιμές, που προβλέπονται στο άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ είναι στενά συνδεδεμένες με τις περιπτώσεις 3, 4, 6 και 7 της ιδίας παραγράφου και είναι επομένως αναγκαίο να ορίζονται επίσης επακριβώς τα στοιχεία που πρέπει να παρέχονται δυνάμει αυτών των περιπτώσεων-

ότι η ποιότης των δοκιμών αποτελεί ουσιώδες στοιχείο και επομένως οι δοκιμές που πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις παρούσες διατάξεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ανεξάρτητα από την ιθαγένεια των εμπειρογνωμόνων που τις διεξάγουν και τη χώρα όπου πραγματοποιούνται-

ότι οι έννοιες του "επιβλαβούς" και της "θεραπευτικής ενεργείας", που αναφέρονταικ στο άρθρο 5 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ δύνανται να εξετάζονται μόνον ως προς την αμοιβαία μεταξύ τους σχέση και έχουν μόνο σχετική σημασία, η οποία εκτιμάται σε συνάρτηση με την πρόοδο της επιστήμης, λαμβάνοντας υπόψη τον προορισμό του φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος-

ότι τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας πρέπει να καθιστούν έκδηλο το θετικό αποτέλεσμα της σταθμίσεως μεταξύ της αποτελεσματικότητος και των κινδύνων που ενυπάρχουν, ότι, σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος, η αίτηση πρέπει να απορρίπτεται-

ότι η εκτίμηση του "επιβλαβούς" και της "θεραπευτικής ενεργείας" δύναται να μεταβάλλεται κατόπιν νέων ανακαλύψεων και ότι οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα πρέπει να προσαρμόζονται περιοδικά προς την επιστημονική πρόοδο,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:

Άρθρο 1

Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας ενός φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 3, 4, 6, 7 και 8 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, να υποβάλλονται από τους ενδιαφερομένους σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσης οδηγίας.

Στην περίπτωση, που δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 υπό α) ή β) της ανωτέρω οδηγίας, υποβάλλεται βιβλιογραφική τεκμηρίωση, η παρούσα οδηγία εφαρμόζεται ανάλογα.

Άρθρο 2

Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε οι αρμόδιες αρχές να εξετάζουν τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που υποβάλλονται για την υποστήριξη της αιτήσεως αδείας κυκλοφορίας, σύμφωνα με τα κριτήρια του παραρτήματος της παρούσης οδηγίας, με την επιφύλαξη των διατάξεων άλλων οδηγιών που αφορούν φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα.

Άρθρο 3

Τα Κράτη μέλη θέτουν σε ισχύ τα μέτρα που είναι αναγκαία για να συμμορφωθούν προς την παρούσα οδηγία εντός προθεσμίας δέκα οκτώ μηνών από της κοινοποιήσεώς της και ενημερώνουν αμέσως επ' αυτού την Επιτροπή.

Τα Κράτη μέλη φροντίζουν να ανακοινώσουν στην Επιτροπή τα κείμενα των κυρίων διατάξεων εσωτερικού δικαίου, που υιοθετούν στον τομέα που διέπεται από την παρούσα οδηγία.

Άρθρο 4

Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα Κράτη μέλη.

Έγινε στις Βρυξέλλες, στις 20 Μαΐου 1975.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

R. RYAN

(1) ΕΕ αριθ. 22 της 9.2.1965, σ. 369/65.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

ΦΥΣΙΚΟ-ΧΗΜΙΚΕΣ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ Η ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΕΠΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ Α. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 3 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες.

1. Σαν "ποιοτική σύνθεση" όλων των συστατικών του φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος, πρέπει να νοείται ο προσδιορισμός ή η περιγραφή:

- του ή των δραστικών συστατικών,

- του ή των συστατικών του εκδόχου, οποιασδήποτε φύσεως και για οποιαδήποτε ποσότητα που έχει χρησιμοποιηθεί, περιλαμβανομένων των χρωστικών υλών, των συντηρητικών, των σταθεροποιητικών, των πυκνωτικών, των γαλακτοματοποιητικών, των διορθωτικών της γεύσεως, των αρωματικών κλπ,

- των στοιχείων της φαρμακοτεχνικής διαμορφώσεως που προορίζονται για κατάποση, ή γενικά που χορηγούνται στον ασθενή, όπως κάψουλες ή κάψουλες από ζελατίνα, όστιες, περιβλήματα υποθέτων, κλπ.

Οι ενδείξεις αυτές συμπληρώνονται με κάθε χρήσιμο πληροφοριακό στοιχείο για τον περιέκτη και ενδεχομένως τον τρόπο κλεισίματός του.

2. Σαν "συνήθεις όροι" που προορίζονται για τον προσδιορισμό των συστατικών του ιδιοσκευάσματος, πρέπει να νοούνται, με την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων που προβλέπονται στο άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 3 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ:

- για τα προϊόντα που παρατίθενται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιΐα ή, ελλείψει αυτού, στην εθνική φαρμακοποιΐα ενός των Κρατών μελών, υποχρεωτικά η κύρια ονομασία που δίνει η σχετική μονογραφία, με αναφορά στην οικεία φαρμακοποιΐα,

- για τα λοιπά προϊόντα, η διεθνής κοινή ονομασία που έχει υποδειχθεί από την Παγκοσμια Οργάνωση Υγείας, δυναμένη να συνοδεύεται από άλλη κοινή ονομασία ή, ελλείψει αυτής, η ακριβής επιστημονική ονομασία. Τα προϊόντα που στερούνται κοινής διεθνούς ονομασίας ή ακριβούς επιστημονικής ονομασίας, προσδιορίζονται με περιγραφή της προελεύσεως και του τρόπου παρασκευής τους, που συμπληρώνεται, κατά περίπτωση, με κάθε χρήσιμη λεπτομέρεια,

- για τις χρωστικές ύλες, ο προσδιορισμός με τον κώδικα "Ε", που τους παρέχεται με μεταγενέστερη οδηγία του Συμβουλίου σχετικά με την προσέγγιση των νομοθεσιών των Κρατών μελών όσον αφορά τις ύλες που δύνανται να προστίθενται στα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για το χρωματισμό τους.

3. Για την παροχή της "ποσοτικής συνθέσεως" όλων των δραστικών συστατικών του ιδιοσκευάσματος, πρέπει, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή, να προσδιορίζεται, για τα δραστικά συστατικά, το βάρος ή ο αριθμός των διεθνών μονάδων, είτε ανά μονάδα λήψεως, είτε ανά μονάδα βάρους ή όγκου.

Οι ενδείξεις αυτές συμπληρώνονται:

- για τα ενέσιμα παρασκευάσματα, με το βάρος κάθε δραστικού συστατικού που περιέχεται στον περιέκτη μιας δόσεως, λαμβανομένου υπόψη του όγκου που δύναται να χρησιμοποιηθεί,

- για τα ιδιοσκευάσματα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες, με το βάρος κάθε δραστικού συστατικού που περιέχεται στον αριθμό των σταγόνων που αντιστοιχούν στη μέση λήψη,

- για τα σιρόπια, τα γαλακτώματα, τα παρασκευάσματα κοκκώδους μορφής και τις άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές που πρέπει να χορηγούνται με μετρητές δόσεως, με το βάρος κάθε δραστικού συστατικού ανά μετρητή δόσεως.

Τα δραστικά συστατικά ευρίσκονται υπό μορφή ενώσεων ή παραγώγων, προσδιορίζονται ποσοτικά με το συνολικό τους βάρος και, εφόσον αυτό είναι αναγκαίο ή έχει σημασία, με το βάρος του ή των δραστικών τμημάτων του μορίου (π.χ. για την παλμιτική χλωραμφενικόλη προσδιορίζονται αντιστοίχως το βάρος του εστέρα και το βάρος της χλωραμφενικόλης).

Οι βιολογικές μονάδες των μη χημικά καθορισμένων προϊόντων, για τις οποίες δεν υπάρχει αρκετή βιβλιογραφική τεκμηρίωση, εκφράζονται κατά τρόπο που να παρέχεται σαφής ενημέρωση επί της δραστικότητος της ουσίας.

Β. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΤΡΟΠΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ

Η "περιλιπτική περιγραφή του τρόπου παρασκευής" που συνάπτεται στην αίτηση αδείας, δυνάμη του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 4 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ διατυπούται κατά τρόπο που δίνει μία ικανοποιητική εικόνα της φύσεως των εργασιών που έχουν πραγματοποιηθή.

Για το λόγο αυτόν, αυτή περιλαμβάνει τουλάχιστον:

- αναφορά των διαφόρων σταδίων της παραγωγής που επιτρέπει να εκτιμηθεί αν οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί για την φαρμακοτεχνική διαμόρφωση, είναι δυνατόν να έχουν προκαλέσει αλλοίωση των συστατικών,

- σε περίπτωση συνεχούς παραγωγής, όλα τα πληροφοριακά στοιχεία που αφορούν τις εγγυήσεις για την ομοιογένεια του τελικού παρασκευάσματος,

- τον παραγματικό τύπο παραγωγής, με ποσοτική ένδειξη όλων των ουσιών που χρησιμοποιούνται- οι ποσότητες, εν τούτοις, των εκδόχων δύνανται, να δίνονται κατά προσέγγιση, κατά το μέτρο που απαιτεί η φαρμακοτεχνική μορφή. Γίνεται μνεία των προϊόντων που εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της παραγωγής.

- τον προσδιορισμό των σταδίων της παραγωγής στα οποία πραγματοποιείται δειγματοληψία με σκοπό τις δοκιμές, κατά τη διάρκεια της παραγωγής, όσες φορές προκύπτει από τα λοιπά στοιχεία του φακέλου ότι αυτές είναι ανακγαίες για τον έλεγχο της ποιότηττος του ιδιοσκευάσματος.

Γ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ

Για την εφαρμογή της παρούσης παραγράφου, σαν "πρώτες ύλες" πρέπει να νοούνται όλα τα συστατικά του ιδιοσκευάσματος και, αν είναι ανάγκη, ο περιέκτης καθώς αυτά αναφέρονται στο κεφάλαιο A περίπτωση 1.

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 και 8, της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, περιλαμβάνουν ιδίως τα αποτελέσματα των δοκιμών που αναφέρονται στον έλεγχο της ποιότητας όλων των συστατικών που έχουν χρησιμοποιηθεί. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες:

1. Πρώτες ύλες εγγεγραμμένες στις φαρμακοποιΐες

Οι μονογραφίες της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας, επιβάλλονται για όλα τα παρατιθέμενα σ' αυτή προϊόντα.

Για τα λοιπά προϊόντα, κάθε Κράτος μέλος δύναται να επιβάλλει για τις παραγωγές που πραγματοποιούνται στην επικράτειά του, την τήρηση της εθνικής του φαρμακοποιΐας.

Η συμφωνία των συστατικών με τις προδιαγραφές της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας ή της φαρμακοποιΐας ενός από τα Κράτη μέλη αρκεί για την εφαρμογή του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 7 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ. Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των μεθόδων αναλύσεως δύναται να αντικαθίσταται από τη λεπτομερή αναφορά στην υπόψη φαρμακοποιΐα.

Πάντως, όταν μία πρώτη ύλη εγγεγραμμένη στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιΐα ή στη φαρμακοποιΐα ενός Κράτους μέλους έχει παρασκευασθεί σύμφωνα με μέθοδο που ενδέχεται να καταλείπει προσμίξεις οι οποίες δεν μνημονεύονται στη μονογραφία αυτής της φαρμακοποιΐας, οι προσμίξεις αυτές πρέπει να δηλώνονται μαζί με την ένδειξη του μέγιστου επιτρεπτού ποσοστού και πρέπει να προτείνεται κατάλληλη μέθοδος ερεύνης.

Η αναφορά σε οποιαδήποτε φαρμακοποιΐα τρίτων χωρών δύναται να επιτρέπεται αν η ουσία δεν περιγράφεται ούτε στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιΐα ούτε στη σχετική εθνική φαρμακοποιΐα. Στην περίπτωση αυτή υποβάλλεται το κείμενο της μονογραφίας που χρησιμοποιείται, συνοδευόμενο, εφόσον συντρέχει λόγος, από μετάφραση που έγινε με ευθύνη του αιτούντος.

Ο χρωστικές ύλες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις μελλοντικής οδηγίας του Συμβουλίου σχετικά με την προσέγγιση των νομοθεσιών των Κρατών μελών όσον αφορά τις ύλες που δύνανται να προστίθενται στα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για το χρωματισμό τους.

Για τις συνηθισμένες δοκιμές κάθε παρτίδας πρώτης ύλης, είναι υποχρεωτικό μόνο το μέρος της φαρμακοποιΐας, το σχετικό με τους ελέγχους (καθαρότης και ποσοτικός προσδιορισμός), ενώ τα χαρακτηριστικά της ταυτότητος δεν επαληθεύονται όλα αναγκαίως, εφόσον εκείνα τα οποία έχουν επιλεγεί επιτρέπουν το σαφή χαρακτηρισμό. Η αναφορά στη μονογραφία της φαρμακοποιΐας, για την οποία γίνεται μνεία ανωτέρω, συνοδεύεται τότε από λεπτομέρειες στο θέμα αυτό.

Σε περίπτωση που μία προδιαγραφή μιας μονογραφίας της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας ή της εθνικής φαρμακοποιΐας Κράτους μέλους δεν αρκεί για την εγγύηση της ποιότητος του προϊόντος, οι αρμόδιες αρχές δύνανται να απαιτήσουν από την υπεύθυνο της κυκλοφορίας του προϊόντος καταλληλότερες προδιαγραφές.

2. Πρώτες ύλες μη εγγεγραμμένες σε φαρμακοποιΐα

Τα συστατικά που δεν παρατίθενται σε καμμία φαρμακοποιΐα αποτελούν αντικείμενο μονογραφίας που αναφέρεται σε κάθε ένα από τους ακόλουθους τίτλους:

α) Η ονομασία της ουσίας, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του κεφαλαίου A περίπτωση 2, συμπληρώνεται είτε με τα εμπορικά είτε με τα επιστημονικά συνώνυμα.

β) Η περιγραφή της ουσίας, σύμφωνη προς εκείνη που έχει επιλεγεί για τη σύνταξη ενός άρθρου της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας, συνοδεύεται από όλα τα αναγκαία δικαιολογητικά, ιδίως εφόσον συντρέχει λόγος σε ό,τι αφορά τη μοριακή δομή, οπότε αυτή πρέπει τότε να συνοδεύεται από περιληπτική ένδειξη του τρόπου συνθετικής παραγωγής. Όσον αφορά τα προϊόντα που δύνανται να προσδιορίζονται μόνον από τον τρόπο παρασκευής τους, η περιγραφή του τρόπου αυτού πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζει ένα προϊόν, ως σταθερό, τόσο ως προς τη σύνθεσή του, όσο και ως προς τις ενέργειές του.

γ) Οι μέθοδοι προσδιορισμού δύνανται να διαχωρισθούν σε πλήρεις τεχνικές, όπως εκείνες που έχουν χρησιμοποιηθεί κατά την ανάπτυξη του προϊόντος, και σε δοκιμές που πρέπει να διεξάγονται συνήθως.

δ) Οι δοκιμές καθαρότητος περιγράφονται σε συνάρτηση με το σύνολο των προβλεψίμων προσμίξεων, ιδίως εκείνων που δύνανται να έχουν επιβλαβή ενέργεια και, αν είναι ανάγκη, εκείνων που, λαμβανομένου υπόψη του φαρμακευτικού συνδυασμού ο οποίος αποτελεί το αντικείμενο της αιτήσεως, θα ηδύνατο να επηρεάσουν δυσμενώς τη σταθερότητα του ιδιοσκευάσματος ή να διαταράξουν τα αναλυτικά αποτελέσματα.

ε) Η τεχνική ή οι τεχνικές του ποσοτικού προσδιορισμού περιγράφονται λεπτομερώς ώστε να δύνανται να αναπαράγονται κατά τους ελέγχους που διενεργούνται κατόπιν αιτήσεως των αρμοδίων αρχών. Ο ειδικός εξοπλισμός που θα ηδύνατο να χρησιμοποιηθεί, αποτελεί αντικείμενο επαρκούς περιγραφής συνοδευομένης ενδεχομένως από διάγραμμα και ο τύπος των εργαστηριακών αντιδραστηρίων συμπληρώνεται, εφόσον είναι αναγκαίο, με τον τρόπο παρασκευής τους.

Το σταθερό σφάλμα της μεθόδου, η αξιοπιστία της και τα όρια αποδοχής των αποτελεσμάτων καθορίζονται επακριβώς και, ενδεχομένως, επεξηγούνται.

Ως προς τα σύνθετα προϊόντα φυτικής ή ζωϊκής προελεύσεως, πρέπει να γίνεται διάκριση μεταξύ της περιπτώσεως όπου πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις καθιστούν αναγκαίο το χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κυρίων συστατικών, και της περιπτώσεως προϊόντων που περιέχουν μία ή περισσότερες ομάδες στοιχείων αναλόγου δράσεως, για τις οποίες δύναται να γίνει δεκτή μία συνολική μεθοδος ποσοτικού προσδιορισμού.

στ) Παρέχονται οι τυχόν ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την εναποθήκευση, καθώς και, εφόσον είναι αναγκαίο, τα χρονικά όρια διατηρήσεως της πρώτης ύλης.

Δ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΤΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 και 8 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν ιδίως τα σχετιζόμενα με τους ελέγχους οι οποίοι δύνανται να διεξάγονται στα ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής, με σκοπό την πιστοποίηση της σταθερότητος των τεχνολογικών χαρακτηριστικών και της ομαλότητος της παραγωγής.

Οι δοκιμές αυτές είναι απαραίτητες για τον έλεγχο της συμφωνίας του ιδιοσκευάσματος με τη σύνθεση, όταν κατ' εξαίρεση ο αιτών υποβάλλει μία τεχνική αναλυτικής δοκιμής του τελικού προϊόντος η οποία δεν περιλαμβάνει τον ποσοτικό προσδιορισμό του συνόλου των δραστικών συστατικών (ή των συστατικών του εκδόχου που υπόκεινται στις ίδιες με τα δραστικά συστατικά απαιτήσεις).

Το ίδιο εφαρμόζεται όταν ο έλεγχος της ποιότητος του τελικού προϊόντος εξαρτάται από τις επαληθεύσεις που πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της παραγωγής, ιδίως στην περίπτωση που το προϊόν καθορίζεται βασικά από τη μέθοδο παρασκευής του.

Ε. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΤΕΛΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα, που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 και 8 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν ιδίως τα σχετιζόμενα με τους ελέγχους που διεξάγονται στο τελικό προϊόν. Υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες:

1. Γενικά χαρακτηριστικά των διαφόρων φαρμακοτεχνικών μορφών

Ορισμένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών που δύνανται να διεξάγονται κατά τη διάρκεια της παραγωγής περιλαμβάνονται υποχρεωτικά στις δοκιμές του τελικού προϊόντος.

Ενδεικτικά, και με την επιφύλαξη των ενδεχομένων διατάξεων της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας ή των εθνικών φαρμακοποιϊών των Κρατών μελών, τα γενικά χαρακτηριστικά που πρέπει να πιστοποιούνται για ποικίλες φαρμακοτεχνικές μορφές παρέχονται κατωτέρω στην περίπτωση 5.

Οι έλεγχοι αυτοί αφορούν, κάθε φορά που συντρέχει λόγος, τον καθορισμό των μέσων βαρών και των μέγιστων αποκλίσεων, επί των μηχανικών, φυσικών ή μικροβιολογικών δοκιμών, επί των οργανοληπτικών χαρακτηριστικών όπως η διαύγεια, το χρώμα, η γεύση, επί των φυσικών χαρακτηριστικών όπως η πυκνότης, το PH, ο δείκτης διαθλάσεως κλπ. Για κάθε ένα από τα χαρακτηριστικά αυτά οι προδιαγραφές και τα όρια πρέπει να καθορίζονται, σε κάθε ειδική περίπτωση, από τον αιτούντα.

2. Προσδιορισμός της ταυτότητος και ποσοτικός προσδιορισμός του ή των δραστικών συστατικών

Η έκθεση της τεχνικής της αναλύσεως του τελικού προϊόντος περιγράφει με επαρκώς λεπτομερή τρόπο, ώστε να δύνανται να αναπαράγονται αμέσως, τις μεθόδους που έχουν χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της ταυτότητος και τον ποσοτικό προσδιορισμό του ή των δραστικών συστατικών, είτε σε αντιπροσωπευτικό δείγμα από την παρτίδα παραγωγής, είτε σε ορισμένο αριθμό μονάδων λήψεως που εξετάζονται μεμονωμένα.

Σε κάθε περίπτωση, οι μέθοδοι πρέπει να ανταποκρίνονται στην κατάσταση της επιστημονικής προόδου, και να παρέχουν ακριβή στοιχεία και επεξηγήσεις για τα σταθερά σφάλματα, την αξιοπιστία της αναλυτικής μεθόδου και τις μέγιστες ανεκτές αποκλίσεις.

Σε ορισμένες εξαιρετικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα συνθέτων μειγμάτων, όπου ο ποσοτικός προσδιορισμός των δραστικών συστατικών, πολυαρίθμων ή περιχομένων σε πολύ μικρές ποσότητες, θα απαιτούσε ευαίσθητες έρευνες δυσχερώς εφαρμοσμένες σε κάθε παρτίδα παραγωγής, γίνεται ανεκτό ότι ο ποσοτικός προσδιορισμός ενός ή περισσοτέρων δραστικών συστατικών στο τελικό προϊόν δύναται να παραλείπεται, υπό το ρητό όρο ότι οι ποσοτικοί προσδιορισμοί διενεργούνται σε ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής. Η εξαίρεση αυτή δεν δύναται να εκτείνεται στο χαρακτηρισμό των εν λόγω ουσιών. Η απλοποιημένη αυτή τεχνική συμπληρώνεται τότε με μέθοδο ποσοτικού υπολογισμού, που επιτρέπει στις αρμόδιες αρχές να επαληθεύουν αν το ιδιοσκεύασμα που έχει τεθεί σε κυκλοφορία, συμφωνεί με τη σύνθεση.

Η τιτλοδότηση της βιολογικής δραστικότητος είναι υποχρεωτική εφόσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι είναι ανεπαρκείς για την παροχή πληροφοριακών στοιχείων για την ποιότητα του προϊόντος.

Όταν οι παρεχόμενες στην παράγραφο Β ενδείξεις εμφαίνουν σημαντική περίσσεια δραστικού συστατικού για την παραγωγή του ιδιοσκευάσματος, η περιγραφή των μεθόδων ελέγχου του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, τη χημική και, ακόμη, την τοξικοφαρμακολογική μελέτη της αλλοιώσεως που έχει υποστεί η ουσία αυτή, και ενδεχομένως το χαρακτηρισμό ή τον ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων αποικοδομήσεως.

3. Προσδιορισμός της ταυτότητος και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου

Εφόσον είναι αναγκαίο, τα συστατικά του εκδόχου αποτελούν τουλάχιστον αντικείμενο χαρακτηρισμού.

Η προτεινόμενη μέθοδος για τον προσδιορισμό της ταυτότητος των χρωστικών υλών πρέπει να καθιστά δυνατή την επαλήθευση ότι αυτές παρατίθενται στον κατάλογο, που προσαρτάται σε μέλλουσα οδηγία του Συμβουλίου σχετικά με την προσέγγιση των νομοθεσιών των Κρατών μελών, όσον αφορά τις ύλες που δύνανται να προστίθενται στα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για το χρωματισμό τους.

Αποτελούν υποχρεωτικά αντικείμενο δοκιμής για το ανώτατο όριο, τα συστατικά του εκδόχου που υπάγονται στις διατάξεις περί τοξικών ουσιών ή που χρησιμοποιούνται σαν συντηρητικά- εξάλλου αποτελούν αντικείμενο ποσοτικού προσδιορισμού τα συστατικά που ενδέχεται να έχουν επίδραση στις οργανικές λειτουργίες.

4. Δοκιμές αβλαβείας

Ανεξάρτητα από τις τοξικοφαρμακολογικές δοκιμές που υποβάλλονται με την αίτηση αδείας κυκλοφορίας, στον αναλυτικό φάκελλο, περιλαμβάνονται δοκιμές αβλαβείας ή τοπικής ανοχής σε ζώα, κάθε φορά που τέτοιες δοκιμές πρέπει να διενεργούνται ως συνήθης διαδικασία για να εξακριβώνεται η ποιότης του προϊόντος.

5. Γενικά χαρακτηριστικά που πρέπει συστηματικά να επαληθεύονται στα τελικά προϊόντα σύμφωνα με τη φαρμακοτεχνική μορφή που παρουσιάζουν

Οι ακόλουθες απαιτήσεις αναφέρονται ενδεικτικά και με την επιφύλαξη των ενδεχομένων προδιαγραφών της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας ή των εθνικών φαρμακοποιϊών των Κρατών μελών- παραδείγματος χάριν, ο μικροβιολογικός έλεγχος των παρασκευασμάτων που χορηγούνται από το στόμα, θα εκτελείται σύμφωνα με τις προδιαγραφές της ευρωπαϊκής φαρμακοποιΐας.

Δισκία και καταπότια: χρώμα, βάρος και ανεκτές αποκλίσεις του μοναδιαίου βάρους- εφόσον είναι αναγκαίο, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού.

Επικαλυμμένα δισκία: χρώμα, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού- βάρος των τελικών δισκίων, βάρος του πυρήνα και ανεκτές αποκλίσεις του μοναδιαίου βάρους.

Κάψουλες και κάψουλες από ζελατίνα: χρώμα, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού- όψη και βάρος του περιεχομένου με ανεκτές αποκλίσεις του μοναδιαίου βάρους.

Παρασκευάσματα οξυανθεκτικά (δισκία, κάψουλες από ζελατίνα, κοκκώδη παρασκευάσματα): εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής, χρόνος αντοχής σε τεχνητό γαστρικό περιβάλλον με μέθοδο προσδιορισμού- χρόνος αποσαθρώσεως σε τεχνητό εντερικό περιβάλλον με μέθοδο προσδιορισμού.

Παρασκευάσματα με ειδικό προστατευτικό επικάλυμα (δισκία, κάψουλες, κάψουλες από ζελατίνα, κοκκώδη παρασκευάσματα): εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής, επαλήθευση της αποτελεσματικότητος του επικαλύμματος για τον επιδιωκόμενο σκοπό.

Παρασκευάσματα προοδευτικής απελευθερώσεως του δραστικού συστατικού: εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής, απαιτήσεις που αφορούν την προοδευτική απελευθέρωση με μέθοδο προσδιορισμού.

Ενάζυμα, πακετάκια και φακελίσκοι: φύση και βάρος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις του μοναδιαίου βάρους.

Ενέσιμα παρασκευάσματα: χρώμα, όγκος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις του όγκου αυτού- PH, διαύγεια του διαλύματος, όρια μεγέθους των σωματιδίων προκειμένου περί εναιωρημάτων- έλεγχος αποστειρώσεως, με περιγραφή της μεθόδου- εκτός ειδικών περιπτώσεων, δοκιμή για την απουσία πυρετογόνων με περιγραφή της μεθόδου για τα παρασκευάσματα μοναδιαίας δόσεως ίσης ή μεγαλύτερης των 10 ml.

Φύσιγγες στερερού περιεχομένου: ποσότης προϊόντος κατά φύσιγγα και επιτρεπόμενα όρια κυμάνσεως βάρους- δοκιμές και απαιτήσεις βάρους- δοκιμές και απαιτήσεις αποστειρώσεως.

Πόσιμες φύσιγγες: χρώμα, όψη, όγκος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις.

Αλοιφές, κρέμες, κλπ: χρώμα και σύσταση- βάρος και ανεκτά όρια- φύση του περιέκτη- μικροβιολογικός έλεγχος σε ορισμένες περιπτώσεις.

Εναιωρήματα: χρώμα- σε περίπτωση καθιζήσεως, ευχέρεια επαναφοράς σε εναιώρημα.

Γαλάκτωμα: χρώμα, τύπος, σταθερότης.

Υπόθετα και κολπικά υπόθετα: χρώμα, βάρος και ανεκτές αποκλίσεις του μοναδιαίου βάρους- θερμοκρασία τήξεως ή χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού.

Αερολύματα: περιγραφή του δοχείου και της βαλβίδας, με ακριβή στοιχεία για την παρεχόμενη ποσότητα- όρια μεγέθους των σωματιδίων όταν το προϊόν προορίζεται για εισπνοή.

Κολλύρια, οφθαλμικές αλοιφές, υγρά για οφθαλμικές πλύσεις: χρώμα, όψη- έλεγχος αποστειρώσεως με περιγραφή της μεθόδου- κατά περίπτωση, διαύγεια ή όρια μεγέθους των σωματιδίων για τα εναιωρήματα, καθορισμός του PH.

Σιρόπια, διαλύματα, κλπ: χρώμα, όψη.

ΣΤ. ΔΟΚΙΜΕΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΟΣ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 6 και 7 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες.

Ο αιτών υποχρεούται να περιγράφει τις έρευνες οι οποίες επέτρεψαν τον προσδιορισμό της προτεινομένης διαρκείας ισχύος.

Όταν ένα τελικό προϊόν ενδέχεται να δημιουργήσει τοξικά προϊόντα αποικοδομήσεως, ο αιτών πρέπει να τα δηλώνει και να υποδεικνύει μεθόδους χαρακτηρισμού ή ποσοτικού προσδιορισμού.

Τα συμπεράσματα πρέπει να περιέχουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων που δικαιολογούν τη προτεινόμενη διάρκεια ισχύος υπό κανονικές συνθήκες ή, κατά περίπτωση, υπό ειδικές συνθήκες διατηρήσεως.

Υποβάλλεται μελέτη της αλληλοεπιδράσεως μεταξύ του προϊόντος και του περιέκτη σε κάθε περίπτωση που τέτοιος κίνδυνος θεωρείται πιθανός, ιδίως όταν πρόκειται για ενέσιμα παρασκευάσματα ή αερολύματα εσωτερικής χρήσεως.

ΜΕΡΟΣ 2 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τους κανόνες των κεφαλαίων Ι και ΙΙ.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ I

ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι τοξικολογικές και φαρμακολογικές δοκιμές πρέπει να εμφαίνουν:

1. Τα όρια τοξικότητος του προϊόντος και τις τυχόν επικίνδυνες ή ανεπιθύμητες ενέργειες, υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες χρήσεως, για τον άνθρωπο. Αυτές, πρέπει να υπολογίζονται σε συνάρτηση με την σοβαρότητα της παθολογικής καταστάσεως-

2. τις φαρμακολογικές του ιδιότητες, σε ποιοτική και ποσοτική σχέση με την προτεινόμενη χρήση στον άνθρωπο. Όλα τα αποτελέσματα πρέπει να είναι αξιόπιστα και να δύνανται να γενικεύονται. Εφόσον ενδείκνυται, χρησιμοποιούνται μαθηματικές και στατιστικές διαδικασίες κατά την εκπόνηση των πειραματικών μεθόδων και κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων.

Επί πλέον, είναι αναγκαίο να γίνεται ενημέρωση των κλινικών ιατρών όσον αφορά τη δυνατότητα της χρησιμοποιήσεως του προϊόντος στη θεραπευτική.

Β. ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ

1. Τοξικότης δι' εφάπαξ χορηγήσεως (οξεία τοξικότης)

Σαν δοκιμασία οξείας τοξικότητος νοείται η ποιοτική και ποσοτική μελέτη των τοξικών φαινομένων που δύνανται να εμφανισθούν από μία εφάπαξ χορήγηση της ή των δραστικών ουσιών που περιέχονται στο ιδιοσκεύασμα, στις αναλογίες που οι εν λόγω ουσίες υπάρχουν εντός αυτού του ιδίου ιδιοσκευάσματος.

Κάθε φορά που είναι πραγματοποιήσιμο, το προϊόν υπό τη φαρμακοτεχνική μορφή του, υποβάλλεται το ίδιο σε δοκιμασία οξείας τοξικότητος.

Η μελέτη αυτή περιγράφει τα παρατηρηθέντα συμπτώματα, περιλαμβανομένων των τοπικών φαινομένων, και παρέχει, εφόσον είναι δυνατό, την ένδειξη της DL 50 με τα όρια εμπιστοσύνης αυτής (95 %). Η περίοδος κατά την οποία τα πειραματόζωα ευρίσκονται υπό παρατήρηση καθορίζεται από τον εμπειρογνώμονα και δεν είναι μικρότερη της εβδομάδος.

Η δοκιμασία οξείας τοξικότητος πρέπει να διεξάγεται σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών καθορισμένης καταγωγής και, κανονικά, να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον δύο οδοί χορηγήσεως: μία που είναι ίδια ή όμοια με εκείνη που προτείνεται για χρήση στον άνθρωπο και μία άλλη ικανή να εξασφαλίσει την απορρόφηση της ουσίας. Ο προσδιορισμός αυτός πρέπει να διεξάγεται σε ισάριθμα αρσενικά και θηλυκά ζώα.

Στην περίπτωση συνδυασμών δραστικών ουσιών η μελέτη διεξάγεται κατά τρόπο ώστε να επαληθεύεται η ύπαρξη ή μη φαινομένων επαυξήσεως της τοξικότητος ή νέων τοξικών ενεργειών.

2. Τοξικότης δι' επανειλημμένης χορηγήσεως (υποξεία και χρονία τοξικότης)

Οι δοκιμασίες τοξικότητος δι' επανειλημμένης χορηγήσεως αποσκοπούν στο να αποκαλύψουν τις λειτουργικές και/ή ανατομο-παθολογικές αλλοιώσεις, που επέρχονται από τις επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή του συνδυασμού δραστικών ουσιών, και στο να καθορίσουν τις συνθήκες εμφανίσεως αυτών των αλλοιώσεων σε συνάρτηση με την δοσολογία.

Γενικά είναι ευκταίο να γίνονται δύο δοκιμασίες: μία βραχυχρόνια, διαρκείας δύο έως τεσσάρων εβδομάδων, και μία άλλη μακροχρόνια, της οποίας η διάρκεια εξαρτάται από τις συνθήκες της κλινικής εφαρμογής. Σκοπός αυτής της τελευταίας δοκιμασίας είναι η επαλήθευση των ορίων της πειραματικής αβλαβείας του εξεταζομένου προϊόντος και η συνήθης διάρκεια αυτής είναι τρεις έως έξι μήνες.

Για τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που πρέπει να χορηγούνται εφάπαξ στον άνθρωπο, εκτελείται μία μοναδική δοκιμασία, διαρκείας δύο έως τεσσάρων εβδομάδων.

Αν, πάντως, λαμβανομένης υπόψη της προβλεπομένης διαρκείας χρήσεως στον άνθρωπο, ο υπεύθυνος πειραματιστής κρίνει πρόσφορο να υιοθετήσει διαφορετικές διάρκειες πειραματισμού μεγαλύτερες ή μικρότερες από τις αναφερόμενες ανωτέρω, υποχρεούται να δικαιολογήσει αυτό καταλλήλως.

Επί πλέον ο πειραματιστής πρέπει να δικαιολογήσει τις επιλεγείσες δόσεις.

Οι δοκιμασίες δι' επανειλημμένων δόσεων πρέπει να διεξάγονται σε δύο είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα δεν πρέπει να ανήκει στην τάξη των τρωκτικών.

Η εκλογή της ή των οδών χορηγήσεως πρέπει να λαμβάνει υπόψη αυτές που προβλέπονται για τη θεραπευτική χρήση και τις δυνατότητες απορροφήσεως. Ο τρόπος και η συχνότης των χορηγήσεων πρέπει να αναφέρονται σαφώς.

Αρμόζει να επιλέγεται η μέγιστη δόση, ώστε να εμφανίζονται οι επιβλαβείς ενέργειες- οι μικρότερες δόσεις επιτρέπουν, τότε, τον καθορισμό των ορίων ανοχής του προϊόντος στο ζώο.

Οι πειραματικές συνθήκες και οι ασκούμενοι έλεγχοι πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τη σπουδαιότητα του αντιμετωπιζόμενου προβλήματος και να καθιστούν δυνατή την εκτίμηση των ορίων εμπιστοσύνης, κάθε φορά που αυτό είναι δυνατό και τουλάχιστον σε ό,τι αφορά τα μικρά τρωκτικά.

Η αξιολόγηση των τοξικών αποτελεσμάτων βασίζεται στην εξέταση της συμπεριφοράς, της αναπτύξεως, του τύπου αίματος και των λειτουργικών δοκιμασιών, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με τα όργανα απεκκρίσεως, καθώς και σε εκθέσεις νεκροψίας συνοδευόμενες από ιστολογικές εξετάσεις. Ο τύπος και η έκταση κάθε κατηγορίας εξετάσεων εκλέγονται λαμβάνοντας υπόψη το είδος του ζώου που χρησιμοποιείται και την κατάσταση των επιστημονικών γνώσεων.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ήδη ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσης οδηγίας, οι μακροχρόνιες δοκιμές δύνανται, με αιτιολόγηση από τον πειραματιστή, να απλοποιούνται καταλλήλως, πλην των περιπτώσεων όπου οι εξετάσεις οξείας και υποξείας τοξικότητος καταδεικνύουν επαύξηση της τοξικότητος ή νέες τοξικές ενέργειες. Σύμφωνα με τις παρούσες διατάξεις, εξομοιώνονται προς τις ουσίες οι οποίες ήδη είναι γνωστές και έχουν μελετηθεί, ουσίες που έχουν αποδειχθεί αβλαβείς μετά από πολύ ευρεία χρήση τουλάχιστον τριών ετών σε κλινική θεραπεία ανθρώπων και μετά από ελεγμένες εξετάσεις.

Έκδοχο που χρησιμοποιείται για πρώτη φορά στο φαρμακευτικό τομέα θεωρείται δραστικό συστατικό.

Γ. ΕΜΒΡΥΑΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ

Η έρευνα αυτή συνίσταται στην εξέταση των τοξικών φαινομένων, ιδίως των τερατογεννητικών, που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν στο προϊόν της συλλήψεως, όταν το εξεταζόμενο φάρμακο χορηγείται στο θήλυ κατά τη διάρκεια της κυήσεως.

Αν και μέχρι του παρόντος οι δοκιμές αυτές έχουν περιορισμένη μόνο προγνωστική αξία όσον αφορά την εφαρμογή των αποτελεσμάτων στον άνθρωπο, εντούτοις θεωρείται ότι επιτρέπουν τη συλλογή σημαντικών πληροφοριών όταν τα αποτελέσματα εμφανίζουν τέτοια συμπτώματα όπως απορροφήσεις, ανωμαλίες κλπ.

Η μη πραγματοποίηση των δοκιμών αυτών, είτε για τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που συνήθως δεν χρησιμοποιούνται από γυναίκες που ενδέχεται να τεκνοποιήσουν, είτε για άλλες περιπτώσεις, πρέπει να δικαιολογείται επαρκώς.

Οι εν λόγω δοκιμές διεξάγονται τουλάχιστον σε δύο είδη ζώων: στο κουνέλι (ευαίσθητη φυλή σε ουσίες ανεγνωρισμένης εμβρυακής τοξικότητος) και στον αρουραίο ή τον ποντικο (καθορίζοντας την καταγωγή), ή ενδεχομένως, σε ένα άλλο είδος ζώου.

Οι λεπτομέρειες του πειράματος (αριθμός ζώων, δόσεις χρονική στιγμή χορηγήσεως και κριτήρια υπολογισμού των αποτελεσμάτων) καθορίζονται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση των επιστημονικών γνώσεων, κατά τη στιγμή της καταθέσεως του φακέλλου, και τη στατιστική σημασία που πρέπει να έχουν τα αποτελέσματα.

Δ. ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Αν τα αποτελέσματα των άλλων διεξαχθέντων πειραμάτων εμφανίζουν στοιχεία που δύνανται να δημιουργούν υπόνοια επιβλαβών ενεργειών στους γόνους ή αλλοιώσεις της ανδρικής ή γυναικείας αναπαραγωγικής ικανότητος, η αναπαραγωγική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται καταλλήλως.

Ε. ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ

Πειραματισμοί για την αποκάλυψη καρκινογόνων ενεργειών είναι απαραίτητοι:

1. για τα προϊόντα που παρουσιάζουν στενή χημική αναλογία με ανεγνωρισμένες καρκινογόνες ή συγκαρκινογόνες ενώσεις-

2. για τα προϊόντα που έχουν προκαλέσει ύποπτες εκδηλώσεις, κατά τη διάρκεια των μακροχρονίων τοξικολογικών δοκιμασιών.

Τέτοιοι πειραματισμοί δύνανται επίσης να απαιτούνται για τις ουσίες που περιλαμβάνονται στην σύνθεση των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που ενδέχεται να χορηγούνται τακτικά για μακρά περίοδο της ζωής.

ΣΤ. ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ

Με τον όρο φαρμακοδυναμική νοείται η μελέτη των μεταβολών που προκαλούνται από το φάρμακο στις λειτουργίες των οργανισμών, είτε οι λειτουργίες αυτές είναι κανονικές είτε πειραματικά τροποποιημένες.

Η μελέτη αυτή πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με δύο ξεχωριστές αρχές.

Αφενός, η μελέτη αυτή πρέπει να περιγράφει με κατάλληλο τρόπο τις δράσεις επί των οποίων βασίζονται οι προτεινόμενες πρακτικές εφαρμογές, εκφράζοντας τα αποτελέσματα ποσοτικά (καμπύλες δόσεως-ενεργείας, χρόνου ενεργείας, κλπ.) και, όσο είναι δυνατόν, σε σύγκριση με προϊόν του οποίου η δραστικότης είναι πολύ γνωστή. Αν ένα προϊόν εμφανίζεται ως έχον μεγαλύτερο θεραπευτικό συντελεστή, η διαφορά πρέπει να καταδεικνύεται με την βοήθεια των ορίων εμπιστοσύνης.

Αφετέρου, ο πειραματιστής πρέπει να παρέχει ένα γενικό χαρακτηρισμό του προϊόντος, με ειδική αναφορά της δυνατότητος παρενεργειών. Γενικά, αμρόζει να διευρευνούνται οι κύριες λειτουργίες των φυσιολογικών συστημάτων και το βάθος της διερευνήσεως αυτής πρέπει να αυξάνεται στο μέτρο που οι δόσεις, που δύνανται να προκαλέσουν αυτές τις παρενέργειες προσεγγίζουν εκείνες που παράγουν τις κύριες δράσεις για τις οποίες το προϊόν προτείνεται.

Οι πειραματικές τεχνικές, όταν δεν είναι συνήθεις, πρέπει να περιγράφονται με τρόπο ώστε να επιτρέπουν τη δυνατότητα αναπαραγωγής τους, και ο πειραματιστής πρέπει να καταδεικνύει το κύρος τους. Τα πειραματικά δεδομένα παρουσιάζονται κατά τρόπο σαφή και για ορισμένους τύπους δοκιμών, παρατίθεται η στατιστική σημασία τους.

Επίσης πρέπει να ερευνάται, εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, ενδεχόμενη ποσοτική μεταβολή των ενεργειών, απορρέουσα από επανειλημμένες δόσεις.

Οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί δύνανται να είναι το αποτέλεσμα είτε φαρμακολογικών θεωρήσεων είτε κλινικών ενδείξεων.

Στην πρώτη περίπτωση, η φαρμακοδυναμική μελέτη πρέπει να επισημαίνει τις αλληλεπιδράσεις που καθιστούν τον ίδιο το συνδυασμό ενδεδειγμένο για κλινική χρήση.

Στη δεύτερη περίπτωση, όπου η επιστημονική αιτιολόγηση του φαρμακευτικού συνδυασμού αναζητείται στον κλινικό πειραματισμό, πρέπει να ερευνάται αν οι αναμενόμενες ενέργειες από το συνδυασμό δύνανται να καταστούν εμφανείς στα ζώα, και τουλάχιστον πρέπει να ελέγχεται η σπουδαιότης των παρενεργειών.

Αν ένας συνδυασμός περιλαμβάνει μία νέα δραστική ουσία, η τελευταία αυτή πρέπει προηγουμένως να έχει γίνει αντικείμενο εμβαθούς μελέτης.

Ζ. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Ως φαρμακοκινητική νοείται η συμπεριφορά του προϊόντος εντός του οργανισμού και περιλαμβάνει τη μελέτη της αποφφοφήσεως, της κατανομής, του βιομετασχηματισμού (ή μεταβολισμού) και της απεκκρίσεως.

Η μελέτη των διαφόρων αυτών φάσεων δύναται να διεξάγεται τόσο με φυσικές, χημικές ή βιολογικές μεθόδους, όσο και με παρατήρηση της ιδίας φαρμακοδυναμικής δραστικότητος του προϊόντος.

Οι πληροφορίες που αφορούν την κατανομή και την απέκκριση είναι αναγκαίες για τα χημιοθεραπευτικά προϊόντα (αντιοβιοτικά κλπ.) και για εκείνα των οποίων η χρήση βασίζεται σε μη φαρμακοδυναμικές ενέργειες (ιδίως πολυάριθμα μέσα διαγνώσεως, κλπ.), και σε όλες τις περιπτώσεις όπου τα λαμβανόμενα πληροφοριακά στοιχεία είναι απαραίτητα, για την εφαρμογή στον άνθρωπο.

Για τα προϊόντα με φαρμακοδυναμική ενέργεια, ενδείκνυται η φαρμακοκινητική εξέταση.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσης οδηγίας, δεν απαιτούνται φαρμακοκινητικές έρευνες, εφόσον οι τοξικολογικές δοκιμές και ο κλινικός πειραματισμός δικαιολογούν την παράλειψή τους. Σύμφωνα με τις παρούσες προδιαγραφές, εξομοιώνονται προς τις ουσίες οι οποίες ήδη είναι γνωστές και έχουν μελετηθεί, ουσίες, που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές, και αβλαβείς, μετά από πολύ ευρεία χρήση τουλάχιστον τριών ετών στη θεραπευτική επί ανθρώπων και μετά από ελεγμένες εξετάσεις.

Η. ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

Στην περίπτωση που φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα προορίζεται για τοπική χρήση, πρέπει να ερευνάται η απορρόφηση, λαμβάνοντας επίσης υπόψη την ενδεχόμενη χρήση του προϊόντος ως επίθεμα σε δέρμα που παρουσιάζει τραύματα. Μόνον αν έχει αποδειχθεί ότι η απορρόφηση υπ' αυτές τις συνθήκες είναι αμελητέα, δύνανται να παραλειφθούν οι δοκιμές τοξικότητος δι' επανειλημμένων χορηγήσεων δια γενικής οδού, οι δοκιμές εμβρυακής τοξικότητος και ο έλεγχος της αναπαραγωγικής λειτουργίας.

Αν, πάντως, η απορρόφηση καταδεικνύεται κατά τη διάρκεια του κλινικού πειραματισμού, πρέπει να διεξάγονται οι δοκιμές τοξικότητος επί ζώων, περιλαμβανομένων, κατά περίπτωση, των δοκιμών εμβρυακής τοξικότητος.

Σε όλες τις περιπτώσεις, οι δοκιμές τοπικής ανοχής μετά από επανειλημμένη χρήση, πρέπει να διεξάγονται με ιδιαίτερη φροντίδα και να περιλαμβάνουν ιστολογικούς ελέγχους. Πρέπει να αντιμετωπίζεται η έρευνα για την δυνατότητα ευαισθητοποιήσεως και ερευνάται η καρκινογεννητική δυνατότητα στις περιπτώσεις που προβλέπονται στην παράγραφο E.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ II

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΩΝ

Όπως σε κάθε επιστημονική εργασία, ο φάκελλος των τοξικολογικών και φαρμακολογικών πειραματισμών πρέπει να περιλαμβάνει:

α) εισαγωγή που επιτρέπει τον καθορισμό του θέματος, συνοδευόμενη ενδεχομένως από χρήσιμα βιβλιογραφικά στοιχεία-

β) λεπτομερειακό πειραματικό σχέδιο με αιτιολόγηση για ενδεχόμενη απουσία ορισμένων δοκιμών που έχουν προβλεφθεί ανωτέρω, περιγραφή των μεθόδων που έχουν ακολουθηθεί, των συσκευών και των υλικών που έχουν χρησιμοποιηθεί, του είδους, του γένους και της καταγωγής των ζώων, της προελεύσεώς τους, του αριθμού τους και των συνθηκών περιβάλλοντος και διατροφής που έχουν υιοθετηθεί, προσδιορίζοντας, μεταξύ άλλων, αν είναι ελεύθερα από ειδικά ή συνήθη παθογενή μικρόβια (SPF)-

γ) όλα τα προκύψαντα σημαντικά αποτελέσματα, ευνοϊκά και μη, και τα αρχικά δεδομένα εκτεθειμένα λεπτομερώς κατά τρόπο ώστε να επιτρέπουν την κριτική αξιολόγησή τους, ανεξάρτητα από την ερμηνεία που δίνει ο συγγραφέας. Για επεξήγηση και παράδειγμα, τα αποτελέσματα δύνανται να συνοδεύονται από έγγραφα που αναπαριστούν κυμογραφικά διαγράμματα, μικροφωτογραφίες, κλπ.

δ) στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τη μεταβλητότητα-

ε) αντικειμενική συζήτηση για τα επιτευχθέντα αποτελέσματα με παροχή συμπερασμάτων που αφορούν τις τοξικολογικές και φαρμακολογικές ιδιότητες του προϊόντος, τα όρια ασφαλείας του στα ζώα και τις ενδεχόμενες παρενέργειές του, τα πεδία εφαρμγογής, τις δραστικές δόσεις και τις πιθανές ασυμβατότητες-

στ) όλα τα αναγκαία για τη δυνατή καλλίτερη διαφώτιση του κλινικού ιατρού σχετικά με τη χρησιμότητα του προτεινόμενου προϊόντος. Η συζήτηση συμπληρώνεται με υποδείξεις για τη δυνατότητα θεραπείας οξειών τοξικών αντιδράσεων και ενδεχομένων παρενεργειών στον άνθρωπο-

ζ) περίληψη και ακριβείς παραπομπές σε βιβλιογραφία.

ΤΡΙΤΟ ΜΕΡΟΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας δυνάμει του άρθρου 4, παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8, της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ υποβάλλονται σύμφωνα με τα κεφάλαια I και II.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ I

ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ

1. Οι κλινικές και οι πειραματικής θεραπείας δοκιμές πρέπει πάντοτε να προηγούνται από επαρκείς φαρμακολογικές και τοξικολογικές δοκιμές, που διεξάγονται σε ζώα σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσης οδηγίας. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να λαμβάνει γνώση των συμπερασμάτων της φαρμακολογικής και τοξικολογικής εξετάσεως και ο αιτών πρέπει να παρέχει στον κλινικό ιατρό την πλήρη έκθεση.

2. Οι κλινικές δοκιμές είναι αναγκαίο να διεξάγονται υπό τη μορφή των "CONTROLLED CLINICAL TRIALS" (εκλεγμένες δοκιμές). Ο τρόπος κατά τον οποίο πραγματοποιούνται ποικίλλει σε κάθε περίπτωση και εξαρτάται επίσης από θεωρήσεις δεοντολογικής τάξεως. Κατ' αυτό τον τρόπο δύναται να είναι μερικές φορές πιο ενδιαφέρον να συγκρίνεται η θεραπευτική ενέργεια ενός νέου ιδιοσκευάσματος με εκείνη ενός ήδη καθιερωμένου φαρμάκου, του οποίου η θεραπευτική αξία είναι κοινώς γνωστή, παρά με εκείνη ενός εικονικού φαρμάκου.

3. Κατά το μέτρο του δυνατού, αλλά κυρίως όταν πρόκειται για δοκιμές όπου η ενέργεια του προϊόντος δεν δύναται να μετρηθεί αντικειμενικά, πρέπει να γίνεται χρήση ελεγμένων δοκιμών οι οποίες πραγματοποιούνται σύμφωνα με τη μέθοδο του "DOUBLE BLIND" (διπλό τυφλό πείραμα).

4. Αν, διά τον καθορισμό της θεραπευτικής ενεργείας, πρέπει να χρησιμοποιηθούν στατιστικές μέθοδοι, τα κριτήρια που υιοθετούνται κατά τη διάρκεια των δοκιμών πρέπει να είναι αρκετά σαφή ώστε να επιτρέπουν στατιστική ανάλυση. Η αναφορά σε μεγάλο αριθμό ασθενών κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής δεν πρέπει σε καμμία περίπτωση να θεωρείται ικανή προς αποπλήρωση μιας ελεγμένης δοκιμής που έχει εκτελεσθεί καλώς.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ II

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΓΓΡΑΦΩΝ

1. Τα κλινικά πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να παρέχονται δυνάμει του άρθρου 4, παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8, της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ πρέπει να επιτρέπουν το σχηματισμό μιας αρκετά θεμελιωμένης και επιστημονικά έγκυρης γνώμης για το αν το ιδιοσκεύασμα ανταποκρίνεται στα κριτήρια της εκδόσεως της αδείας κυκλοφορίας. Γι' αυτό απαιτείται κατά πρώτο λόγο να κοινοποιούνται τα αποτελέσματα όλων των κλινικών δοκιμών που έχουν πραγματοποιηθεί, τόσο τα ευνοϊκά όσο και τα μη ευνοϊκά.

2. Τα αποτελέσματα των δοκιμών πρέπει να παρουσιάζονται σύμφωνα με την ακόλουθη κατανομή.

A. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ

(ανθρώπινη φαρμακολογία)

1. Κάθε φορά που είναι δυνατό, πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τα αποτελέσματα:

α) των δοκιμών που εμφανίζουν τις φαρμακολογικές ενέργειες-

β) των δοκιμών που εμφανίζουν σαφώς το φαρμακοδυναμικό μηχανισμό που βρίσκεται στη βάση της θεραπευτικής ενεργείας-

γ) των δοκιμών που εμφανίζουν σαφώς το βιομετασχηματισμό (μεταβολισμό) και τα κύρια φαρμακοκινητικά στοιχεία.

Αν τα δεδομένα αυτά λείπουν ολικώς ή μερικώς, αυτό πρέπει να δικαιολογείται.

Στην περίπτωση που απρόβλεπτες ενέργειες εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των δοκιμών κλινικής φαρμακολογίας, οι αρχικοί τοξικολογικοί και φαρμακολογικοί πειραματισμοί στα ζώα πρέπει να επαναλαμβάνονται και να επεκτείνονται όπως αρμόζει.

2. Αν το φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα προορίζεται για παρατεταμένη χορήγηση πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις ενδεχόμενες τροποποιήσεις που έχουν επέλθει στη φαρμακολογική δράση μετά από επανειλημμένες χορηγήσεις.

3. Αν το προϊόν πρέπει να χορηγείται συνήθως μαζί με άλλα φάρμακα, πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις δοκιμές συνδυασμένης χορηγήσεως που έχουν διεξαχθεί για να εμφανίσουν σαφώς ενδεχόμενες τροποποιήσεις της φαρμακολογικής δράσεως.

4. Όλες οι παρενέργειες που έχουν διαπιστωθεί κατά τις δοκιμές αυτές, πρέπει να αναφέρονται μεμονωμένα.

Β. ΚΛΙΝΙΚΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

1. Πληροφοριακά στοιχεία ατομικού χαρακτήρος Κλινικές καρτέλλες.

Τα πληροφοριακά στοιχεία που παρέχονται σχετικά με τις κλινικές ή τις πειραματικής θεραπείας δοκιμές, πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερή ώστε να επιτρέπουν μία αντικειμενική κρίση. Κατ' αρχήν, οι δοκιμές αυτές πρέπει να πραγματοποιούνται σε νοσηλευτικό ίδρυμα.

Ο σκοπός των δοκιμών και τα κριτήρια εκτιμήσεως, τόσο τα θετικά όσο και τα αρνητικά, πρέπει να αναφέρονται.

Τα ακόλουθα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει να συλλέγονται για κάθε ασθενή μεμονωμένα από κάθε πειραματιστή, ο οποίος αναφέρει το όνομά του, διεύθυνση, καθήκοντα, πανεπιστημιακούς τίτλους και νοσοκομειακές δραστηριότητες, και τον τόπο οπου έχει πραγματοποιηθεί η θεραπεία:

1. η αναγνώριση του ασθενούς (π. χ. με ένδειξη του αριθμού του ιατρικού του φακέλλου)-

2. τα κριτήρια συναρτήσει των οποίων ο ασθενής έγινε δεκτός στις δοκιμές:

3. η ηλικία του ασθενούς-

4. το φύλο του ασθενούς-

5. η διάγνωση και οι ενδείξεις για τις οποίες έχει χορηγηθεί το προϊόν, καθώς και το ιστορικό του ασθενούς- παρέχεται κάθε χρήσιμο πληροφοριακό στοιχείο για τις λοιπές ενδεχόμενες ασθένειες του ασθενούς-

6. η δοσολογία και ο τρόπος χορηγήσεως του προϊόντος-

7. η συχνότης χορηγήσεως και οι προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη χορήγηση-

8. η διάρκεια της θεραπείας και η επακόλουθη περίοδος παρατηρήσεως-

9. ακριβή στοιχεία για τα φάρμακα, που έχουν χορηγηθεί προηγουμένως ή συγχρόνως, δηλαδή κατά τη διάρκεια του συνόλου της περιόδου εξετάσεως-

10. το σύστημα διατροφής, αν υπάρχει λόγος-

11. όλα τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών (συμπεριλαμβανομένων των μη ευνοϊκών ή αρνητικών αποτελεσμάτων), με πλήρη αναφορά των κλινικών παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμασιών δραστηριότητος (ραδιολογικών, ηλεκτρικών, όπως ηλεκτροεγκεφαλογραφήματα ή ηλεκτροκαρδιογραφήματα εργαστηριακών αναλύσεων, λειτουργικών δοκιμασιών, κλπ.) απαιτουμένων για την εκτίμηση της αιτήσεως- οι μέθοδοι που έχουν ακολουθηθεί πρέπει να αναφέρονται καθώς και η σημασία των διαφόρων αποκλίσεων που έχουν παρατηρηθεί (διακύμανση της μεθόδου, ατομική διακύμανση, επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής)-

12. όλες οι πληροφορίες για τις διαπιστωθείσες παρενέργειες, επιβλαβείς ή όχι, καθώς και για τα μέτρα που ελήφθησαν με αρμόζοντα τρόπο. Η σχέση αιτίου και αιτιατού πρέπει να μελετάται με την ίδια φροντίδα που καταβάλλεται συνήθως για την αναγνώριση μιας θεραπευτικής ενεργείας-

13. ένα συμπέρασμα σε κάθε ειδική περίπτωση.

Αν λείπει ένα ή περισσότερα από τα πληροφοριακά στοιχεία που αναφέρονται στα σημεία 1 έως 13, πρέπει να παρέχεται δικαιολογία.

Τα πληροφοριακά στοιχεία που αναφέρονται ανωτέρω πρέπει να διαβιβάζονται στις αρμόδιες αρχές.

Αυτές δύνανται να τα αντιπαρέρχονται ολικώς ή μερικώς, αν πρόκειται για πολύ ογκώδη τεκμηρίωση ή αν άλλοι λόγοι της ιδίας τάξεως το δικαιολογούν, και εφόσον πάντως, δεν υπάρχει αμφιβολία για την καλή θεμελίωση της περιλήψεως και των συμπερασμάτων που αναφέρονται στην παράγραφο 2 κατωτέρω.

Ο υπεύθυνος της κυκλοφορίας του φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος λαμβάνει όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε να εξασφαλίζει ότι όλα τα πρωτότυπα έγγραφα, που έχουν χρησιμεύσει σαν βάση για τα παρασχεθέντα πληροφοριακά στοιχεία, καθώς και η κωδικοποίηση που επιτρέπει τη συσχέτιση μεταξύ των εγγράφων αυτών και των ενδιαφερομένων ασθενών, φυλάσσονται τουλάχιστον επί πέντε χρόνια από την ημέρα της διαβιβάσεως του φακέλλου στην αρμόδια αρχή.

2. Περίληψη και συμπέρασμα

1. Οι κλινικές και οι πειραματικής θεραπείας παρατηρήσεις, που αναφέρονται στα σημεία 1 έως 13 της παραγράφου 1, πρέπει να συνοψίζονται ανακεφαλαιώνοντας τις δοκιμές και τα αποτελέσματά τους και αναφέροντας ιδίως:

α) τον αριθμό των ασθενών που έχουν υποστεί θεραπεία, με κατανομή κατά φύλο-

β) την επιλογή και τη σύνθεση, κατά ηλικία, των ομάδων που αποτελούν το αντικείμενο της εξετάσεως και των συγκριτικών δοκιμών-

γ) τον αριθμό των ασθενών που διέκοψαν τις δοκιμές πριν από την λήξη καθώς και τους λόγους για τη διακοπή αυτή-

δ) όταν ελεγμένες δοκιμές έχουν πραγματοποιηθεί υπό τις αναφερόμενες ανωτέρω συνθήκες, αν η πειραματική ομάδα ελέγχου:

- δεν υπεβλήθη σε καμμία θεραπευτική,

- έλαβε εικονικό φάρμακο,

- έλαβε φάρμακο γνωστής ενεργείας-

ε) τη συχνότητα των διαπιστουμένων παρενεργειών-

στ) ακριβή στοιχεία για τα άτομα που παρουσιάζουν ιδιαίτερη υπερευαισθησία (γέροντες, παιδιά, γυναίκες έγκυες ή σε περίοδο γεννητικής δραστηριότητος), ή των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση πρέπει να ληφθεί υπόψη-

ζ) στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτή απαιτείται από τον πραγραμματισμό των δοκιμών και τη μεταβλητότητα.

2. Ο πειραματιστής πρέπει, τέλος, στα γενικά συμπεράσματα του πειραματισμού, να αποφαίνεται για το μη επιβλαβές, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, και την ανοχή, τη θεραπευτική ενέργεια του προϊόντος με όλα τα χρήσιμα ακριβή στοιχεία για τις ενδείξεις και αντενδείξεις, τη δοσολογία και τη μέση διάρκεια της θεραπείας, καθώς και, κατά περίπτωση, τις ειδικές προφυλάξεις χρήσεως και τα κλινικά συμπτώματα της υπερδοσολογίας.

Γ. ΓΕΝΙΚΕΣ ΘΕΩΡΗΣΕΙΣ

1. Ο κλινικός ιατρός πρέπει πάντοτε να επισημαίνει τις παρατηρήσεις που γίνονται για:

α) τα ενδεχόμενα φαινόμενα εθισμού, τοξικομανίας ή αποκοπής-

β) τις διαπιστωθείσες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που έχουν χορηγηθεί ταυτόχρονα-

γ) τα κριτήρια βάσει των οποίων ορισμένοι ασθενείς έχουν αποκλεισθεί από τις δοκιμές.

2. Τα πληροφοριακά στοιχεία που αφορούν νέο φαρμακευτικό συνδυασμό πρέπει να είναι τα ίδια με τα προβλεπόμενα για ένα νέο φάρμακο και να δικαιολογούν το συνδυασμό ως προς το μη επιβλαβές και τη θεραπευτική ενέργεια.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ IIΙ

ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΗΣΕΩΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕΝΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ

Για την εξέταση της αιτήσεως που υποβάλλεται, δυνάμει του άρθρου 4 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, οι αρμόδιες αρχές των Κρατών μελών βασίζονται στις ακόλουθες αρχές.

1. Η αίτηση αδείας κυκλοφορίας εκτιμάται με βάση τις κλινικές ή τις πειραματικής θεραπείας δοκιμές που αφορούν τη θεραπευτική ενέργεια και το μη επιβλαβές, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως του εν λόγω προϊόντος, λαμβανομένων υπόψη των θεραπευτικών ενδείξεών του για τον άνρθρωπο. Τα θεραπευτικά πλεονεκτήματα πρέπει να υπερισχύουν των ενυπαρχόντων κινδύνων.

2. Κλινικές δηλώσεις για τη θεραπευτική ενέργεια και το μη επιβλαβές, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ενός ιδιοσκευάσματος, που δεν έχουν επιστημονικό έρεισμα, δεν δύνανται να γίνονται δεκτές σαν έγκυρα τεκμήρια.

3. Η απόδειξη μιας φαρμακοδυναμικής ενεργείας στον άνθρωπο δεν αρκεί μόνη της να δικαιολογεί συμπεράσματα σχετικά με ενδεχόμενη θεραπευτική ενέργεια.

4. Η αξία των πληροφοριακών στοιχείων που αφορούν τη θεραπευτική ενέργεια και το μη επιβλαβές, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ενός ιδιοσκευάσματος, αυξάνεται κατά πολύ, αν τα πληροφοριακά αυτά στοιχεία προέρχονται από πολλούς αρμόδιους και ανεξάρτητους ερευνητές.

5. Όταν, για ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, ο αιτών δύναται να αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να παράσχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία για τη θεραπευτική ενέργεια και το μη επιβλαβές, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, διότι:

α) οι ενέργειες που προβλέπονται για τα εξεταζόμενα προϊόντα παρουσιάζονται τόσο σπάνια, ώστε ο αιτών δεν δύναται λογικά να υποχρεωθεί να παράσχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία-

β) η κατάσταση της προόδου της επιστήμης δεν επιτρέπει την παροχή πλήρων πληροφοριακών στοιχείων-

γ) κοινώς παραδεκτές αρχές ιατρικής δεοντολογίας απαγορεύουν τη συλλογή των πληροφοριακών αυτών στοιχείων-

η άδεια κυκλοφορίας δύναται να εκδίδεται με τις ακόλουθες επιφυλάξεις:

α) το εν λόγω ιδιοσκεύασμα δύναται να παρέχεται μόνο με ιατρική συνταγή και, κατά περίπτωση, η χορήγησή του δύναται να επιτρέπεται μόνον υπό αυστηρό ιατρικό έλεγχο, ενδεχομένως σε νοσοκομειακό περιβάλλον-

β) το ενημερωτικό έντυπο και κάθε ιατρική πληροφορία πρέπει να εφιστούν την προσοχή του ιατρού στο γεγονός ότι, από διάφορες απόψεις, που αναφέρονται ονομαστικά, δεν υπάρχουν ακόμη αρκετά πληροφοριακά στοιχεία για το εν λόγω ιδιοσκεύσμα.