30.3.2010   

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

C 82/1

1.

Nämä yksityiskohtaiset ohjeet perustuvat hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 4. huhtikuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY, (1) jäljempänä ’direktiivi 2001/20/EY’, 9 artiklan 8 kohtaan, jossa säädetään seuraavaa:

”Kuultuaan jäsenvaltioita komissio laatii ja julkaisee yksityiskohtaiset ohjeet:

2.

Näissä ohjeissa käsitellään eettisiin toimikuntiin liittyviä näkökohtia vain siinä määrin kuin direktiivin 2001/20/EY säännökset ovat identtisiä sekä kansallisen toimivaltaisen viranomaisen että eettisen toimikunnan suhteen. Näin ollen seuraavat ohjeiden kohdat koskevat myös eettisiä toimikuntia:

Muiden näkökohtien osalta viitataan erillisiin komission ohjeisiin, jotka perustuvat direktiivin 2001/20/EY 8 artiklaan.

3.

Direktiivin 2001/20/EY 3 artiklan 1 kohdan mukaan kaikkien kliinisiä tutkimuksia koskevien kansallisten vaatimusten on oltava direktiivissä 2001/20/EY vahvistettujen menettelyjen ja määräaikojen mukaisia. Kyse on esimerkiksi kliinistä tutkimusta koskevaan lupaan, huomattavasta muutoksesta tehtävään ilmoitukseen ja kliinisen tutkimuksen lopettamisilmoitukseen liittyvistä menettelyistä ja määräajoista. Tässä asiakirjassa annetaan näihin seikkoihin liittyviä ohjeita.

4.

EU:n jäsenvaltioiden, Euroopan talousalueen ETA:n sopimusvaltioiden (2) sekä sellaisten henkilöiden, jotka EU:ssa hakevat lupaa kliiniseen tutkimukseen (”hakijat”), ilmoittavat huomattavista muutoksista tai tekevät ilmoituksen kliinisen tutkimuksen päättymisestä, olisi otettava nämä ohjeet huomioon soveltaessaan direktiiviä 2001/20/EY.

5.

Näissä ohjeissa käsitellään direktiivin 2001/20/EY soveltamisalaan kuuluvia kliinisiin tutkimuksiin liittyviä lupahakemuksia, muutoksia ja lopettamisilmoituksia. Direktiiviä 2001/20/EY sovelletaan kaikkiin direktiivin 2 artiklan a alakohdassa määriteltyihin kliinisiin tutkimuksiin. ”Lääkkeillä” tarkoitetaan ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä, sellaisina kuin ne on määritelty ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6. marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (3), jäljempänä ’direktiivi 2001/83/EY’, 1 artiklan 2 kohdassa. Niihin luetaan myös lääkkeet, joiden farmakologisista, immunologisista tai metabolisista vaikutuksista ei vielä ole täyttä varmuutta vaan niitä selvitetään vielä.

6.

Mukana ovat myös lääkkeet, joita käsitellään nimenomaisesti EU:n lääkelainsäädännössä, kuten pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet (4) ja direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 10 kohdassa määritellyt ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevat lääkkeet.

7.

Direktiiviä 2001/20/EY sovelletaan myös interventiotutkimuksiin, joita tehdään lapsille tarkoitetuille lääkkeille taikka lääkkeille, jotka valmistetaan tai sekoitetaan (sairaala-)apteekissa ja jotka on tarkoitettu toimitettavaksi suoraan kliinisiin tutkimuksiin osallistuville.

8.

Direktiivin 2001/83/EY 3 artiklassa säädetyt poikkeukset eivät vaikuta direktiivin 2001/20/EY tai näiden ohjeiden soveltamisalaan.

9.

Direktiiviä 2001/20/EY ei sovelleta:

10.

Tapauksissa, joissa on määriteltävä, minkä alakohtaisen säädöksen piiriin tuote kuuluu (esim. lääke vai elintarvike, lääke vai kosmeettinen valmiste, lääke vai lääkinnällinen laite), sovelletaan Euroopan unionin tuomioistuimen oikeuskäytännössä vahvistettuja kriteereitä ja asiasta annettuja ohjeita (10).

11.

Direktiivissä 2001/20/EY, sen täytäntöönpanosäädöksissä ja asiaan liittyvissä ohjeasiakirjoissa (uusimmat versiot) käytettyjä määritelmiä sovelletaan myös näissä ohjeissa. Ohjeitten soveltamista varten löytyy lisää määritelmiä erityisesti seuraavista ohjeista:

12.

Näissä ohjeissa tarkoitetaan ’asianomaisella jäsenvaltiolla’ sitä jäsenvaltiota, jossa kliininen tutkimus on tarkoitus tehdä. Joissakin kliinisissä tutkimuksissa asianomaisia jäsenvaltioita voi olla useita (monikansalliset kliiniset tutkimukset). ”ICH-maalla” tarkoitetaan kolmatta maata, joka osallistuu kansainväliseen konferenssiin International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, eli Yhdysvaltoja ja Japania.

13.

Direktiivin 2001/20/EY 9 artiklan 1 kohdan toinen alakohta ja 2 kohta kuuluvat seuraavasti:

”Toimeksiantaja voi aloittaa kliinisen tutkimuksen vasta sen jälkeen, kun eettinen toimikunta on antanut puoltavan lausunnon, ja sillä edellytyksellä, että asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen ei ole esittänyt toimeksiantajalle perusteltuja huomautuksia.” …

”Toimeksiantajan on ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista toimitettava asianmukainen lupahakemus sen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, jossa toimeksiantaja suunnittelee suorittavansa kliinisen tutkimuksen (15).”

14.

Hakija toimittaa kliinistä tutkimusta koskevan lupahakemuksen asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle.

15.

Direktiivin 2001/20/EY 9 artiklan 4 kohdan mukaisesti kansallisen toimivaltaisen viranomaisen on käsiteltävä asianmukainen lupahakemus mahdollisimman pian ja viimeistään 60 päivän kuluessa.

16.

Lupahakemuksen asianmukaisuuden tarkastaminen sisältyy 60 päivän määräaikaan. Hakemuksen vastaanottopäivä on päivä 0. Jos hakemus on asianmukainen eikä päivään 60 mennessä ole esitetty perusteita sen hylkäämiselle, asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen katsotaan hyväksyneen kyseisen kliinisen tutkimuksen (”luvan hiljainen myöntäminen” (16).

17.

Direktiivin 2001/20/EY 9 artiklan 4, 5 ja 6 kohdassa vahvistetaan kuitenkin merkittäviä poikkeuksia tiettyihin lääkkeisiin sovellettavista määräajoista ja hiljaisesta luvan myöntämisestä. Kyse on esimerkiksi lääkkeestä, jonka vaikuttava aine on ihmisestä tai eläimestä peräisin oleva biologinen tuote tai joka sisältää ihmisestä tai eläimestä peräisin olevia biologisia ainesosia tai jonka valmistukseen tarvitaan tällaisia ainesosia. Poikkeuksia sovelletaan myös geenihoitoon tarkoitettuihin lääkkeisiin, somaattiseen soluhoitoon ksenogeeninen soluhoito mukaan luettuna tarkoitettuihin lääkkeisiin sekä muuntogeenisiä organismeja sisältäviin lääkkeisiin.

18.

Kansallisen toimivaltaisen viranomaisen myöntämä kliinistä tutkimusta koskeva lupa koskee kyseisessä jäsenvaltiossa tehtävää kliinistä tutkimusta. Lupaa ei tule pitää tieteellisenä lausuntona tutkittavan tutkimuslääkkeen kehittämisohjelmasta.

19.

Jos hakemus ei ole asianmukainen, kansallisen toimivaltaisen viranomaisen olisi ilmoitettava siitä hakijalle 10 päivän kuluessa kohdassa 2.1.2 tarkoitetun määräajan alkamisesta. Päätös olisi perusteltava.

20.

Lupahakemuksen mukana toimitettavia asiakirjoja voidaan muuttaa hakemuksen jättämisen jälkeen. Näin voidaan toimia seuraavissa tapauksissa:

21.

Hakija voi odottamattomien tapahtumien tai lisätietojen vuoksi joutua peruuttamaan lupahakemuksensa ennen kuin kansallinen toimivaltainen viranomainen on tehnyt lupapäätöksen. Heti kun hakija päättää peruuttaa hakemuksen, hänen olisi ilmoitettava aikeestaan asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle. Peruutuksesta olisi ilmoitettava ensin faksitse tai sähköpostitse, ja mukaan olisi liitettävä EudraCT-numero ja muita tutkimuksen tunnistetietoja. Jos peruutuksesta ilmoitetaan ensin puhelimitse, siitä olisi jäljitettävyyssyistä ilmoitettava vielä faksitse tai sähköpostitse. Alustavan ilmoituksen jälkeen olisi mahdollisimman pian toimitettava muodollinen peruuttamiskirje, jossa esitetään lyhyesti peruuttamisen syyt.

22.

Jos hakija haluaa toimittaa hakemuksen uudelleen, hänen on merkittävä saatekirjeeseen ja kliinisen tutkimuksen lupahakemuslomakkeen asianomaiseen kohtaan, että kyse on uudelleen toimitettavasta hakemuksesta. Tällöin käytetään alkuperäistä EudraCT-numeroa, jonka jälkeen merkitään ensimmäisen uudelleentoimituksen yhteydessä kirjain A, toisen yhteydessä kirjain B ja niin edelleen.

23.

Hakijan olisi huolehdittava, että hakemus täyttää muut mahdolliset vaatimukset, jotka liittyvät kliinisiin tutkimuksiin, joissa tutkitaan tutkimuslääkkeitä. Esimerkiksi siinä tapauksessa, että tutkimuslääke on muuntogeeninen organismi, on ehkä haettava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselta viranomaiselta lupaa organismin käyttöön suljetuissa oloissa tai organismin tarkoitukselliseen levittämiseen sen mukaan, mitä asiasta säädetään geneettisesti muunnettujen mikro-organismien käytöstä suljetuissa oloissa 23. huhtikuuta 1990 annetussa neuvoston direktiivissä 90/219/ETY (17) tai geneettisesti muunnettujen organismien tarkoituksellisesta levittämisestä ympäristöön ja neuvoston direktiivin 90/220/ETY kumoamisesta 12. maaliskuuta 2001 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2001/18/EY (18).

24.

Hakemusasiakirjat olisi toimitettava pelkästään sähköisenä versiona, ts. telemaattisen järjestelmän kautta (jos valtakunnallisesti käytössä), sähköpostitse taikka postitse toimitettavalla cd-romilla. Paperikopiona olisi toimitettava ainoastaan allekirjoitettu saatekirje.

25.

Komissio kehottaa kansallisia toimivaltaisia viranomaisia hyväksymään englannin kielen käytön viestinnässä hakijoiden kanssa ja sellaisissa asiakirjoissa, joita ei ole osoitettu yleisölle tai tutkimushenkilöille. Tällaisia ovat esimerkiksi tieteelliset asiakirjat.

26.

Ennen hakemuksen toimittamista kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle hakijan olisi hankittava yksilöllinen EudraCT-numero EU:n kliinisten tutkimusten tietokannasta (19). Tällöin käytetään menettelyä, joka kuvataan asiakirjan Detailed guidance on the European clinical trials database  (20) uusimmassa versiossa. Numerolla yksilöidään tutkimussuunnitelma sekä se, toteutetaanko tutkimus yhdessä vai useammassa paikassa yhdessä tai useammassa jäsenvaltiossa. Saadakseen EudraCT-numeron automaattisesti tietokannasta hakijan on annettava joitakin tietoja (21).

27.

Hakijan olisi toimitettava hakemuksensa mukana allekirjoitettu saatekirje. Sen Asia-kohdassa olisi annettava tutkimuksen nimen lisäksi EudraCT-numero ja (mahdollinen) toimeksiantajan muuttumaton tutkimuksen tunnusnumero.

28.

Hakijan olisi saatekirjeessä tuotava esiin tutkimuksen erityispiirteet.

29.

Saatekirjeessä ei tarvitse toistaa tietoja, jotka on jo annettu kliinistä tutkimusta koskevassa lupahakemuksessa. Seuraavat tiedot on kuitenkin annettava:

30.

Hakijan olisi ilmoitettava saatekirjeessä, onko tutkimuslääke tai ei-tutkimuslääke narkoottinen tai psykotrooppinen.

31.

Hakijan olisi ilmoitettava, mistä osasta hakemusasiakirjoja asiaan liittyvät tiedot löytyvät.

32.

Hakijan olisi ilmoitettava saatekirjeessä selvästi, mistä osasta hakemusasiakirjoja löytyvät ne turvallisuutta koskevat viitetiedot, joiden perusteella voidaan arvioida, onko haittavaikutus odottamaton vakava haittavaikutus (SUSAR).

33.

Jos saatekirje viittaa uudelleen toimitettuun hakemukseen (ks. kohta 2.1.4.3), hakijan olisi tuotava esiin muutokset verrattuna aiempaan hakemukseen.

34.

Direktiivin 2001/20/EY piiriin kuuluvia kliinisiä tutkimuksia varten on laadittu koko EU:ssa käytössä oleva hakemuslomake, joka on julkaistu EudraLex-kokoelman The Rules Governing Medicinal Products in the European Union (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan unionissa) niteessä 10 (23).

35.

Osa lomakkeessa olevista tiedoista, kuten hakijan tiedot ja tutkijoiden nimet, koskevat vain yhtä jäsenvaltiota.

36.

Hakija vahvistaa allekirjoituksellaan, että toimeksiantaja on vakuuttunut seuraavista:

37.

Jos lomake toimitetaan paperikopiona (ks. kohta 2.1.6), hakijan olisi tallennettava kaikki kliinistä tutkimusta koskevan lupahakemuksen tiedot XML-tiedostoksi käyttäen aputoiminteita (Utilities) ja toimitettava kyseinen XML-tiedosto sähköisessä muodossa cd-rom-levyllä.

38.

Lisätietoja kliinistä tutkimusta koskevasta lupahakemuksesta ja sen täyttämisestä löytyy seuraavien asiakirjojen tuoreimmasta versiosta:

39.

EudraCT:hen liittyviin kysymyksiin vastaa myös lääkeviraston tukipalvelu. (27)

40.

Osa kliinisen tutkimuksen lupahakemuksessa olevista tiedoista julkistetaan sen jälkeen, kun asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen on tallentanut hakemuksen EudraCT-tietokantaan. Tämä tehdään muuttamalla tietyt EudraCT-kentät julkisiksi komission asiasta antamien ohjeiden mukaisesti. (28)

41.

Direktiivin 2001/20/EY 2 artiklan h alakohdan ensimmäisen virkkeen mukaan tutkimussuunnitelmalla tarkoitetaan ’asiakirjaa, jossa esitetään tutkimuksen yksi tai useampi tavoite, suunnitelma, menetelmä, tilastolliset näkökohdat ja tutkimuksen organisointi’.

42.

Tutkimussuunnitelma olisi yksilöitävä nimellä, toimeksiantajan tutkimussuunnitelmalle antamalla numerolla, joka koskee suunnitelman kaikkia versioita (jos olemassa), päiväyksellä ja versionumerolla, joka päivitetään muuttamisen yhteydessä, sekä suunnitelmalle annetulla lyhytnimellä.

43.

Tutkimussuunnitelman sisällöstä ja muodosta annetaan ohjeita asiakirjan Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) (29) jaksossa 6. Suunnitelman olisi sisällettävä erityisesti seuraavat:

44.

Tutkimussuunnitelmassa olisi kuvattava selkeästi kaikilla tai vain tietyillä tutkimuspaikoilla tehtävät osatutkimukset.

45.

Suunnitelmassa olisi lisäksi annettava asiaankuuluvat tiedot, joiden perusteella eettinen toimikunta voi arvioida kyseisen kliinisen tutkimuksen. Sitä varten suunnitelmassa olisi annettava seuraavat tiedot:

46.

Lisätietoja annetaan erillisissä komission ohjeissa, jotka perustuvat direktiivin 2001/20/EY 8 artiklaan.

47.

Toimeksiantaja saattaa haluta tehdä kliinisen tutkimuksen, jossa käytetään sellaista vaikuttavaa ainetta, jota on saatavana Euroopan unionissa eri kauppanimillä eri lääkkeissä, joille on myönnetty myyntilupa asianomaisessa jäsenvaltiossa. Näin voi olla esimerkiksi silloin, kun halutaan ottaa huomioon paikallinen kliininen tutkimustapa kussakin kliinisen tutkimuksen toteuttamispaikassa asianomaisessa jäsenvaltiossa. Tällöin tutkimussuunnitelmassa voidaan määritellä hoito vaikuttavan aineen tai anatomis-terapeuttis-kemiallisen koodin (ATC-koodi, tasot 3–5) perusteella täsmentämättä kunkin valmisteen kauppanimeä.

48.

Haittatapahtumista raportoinnin osalta tutkimussuunnitelmassa

49.

Tietyissä tapauksissa tutkimussuunnitelmassa on ehkä tarpeen käsitellä tutkimuslääkkeiden sokkoutuksen purkamista. Tarkempia tietoja annetaan haittavaikutuksista ilmoittamiseen liittyvissä ohjeissa, jotka on julkaistu EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union -julkaisun (30) niteessä 10.

50.

Kliinisistä tutkimuksista, joissa lääkettä annetaan ensimmäistä kertaa ihmisille, annetaan lisäohjeita asiakirjassa Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products  (31).

51.

Tutkimussuunnitelman ohessa olisi toimitettava siitä tehty tiivistelmä.

52.

Tutkimussuunnitelman allekirjoittaa toimeksiantaja, sekä

53.

Direktiivin 2001/20/EY 2 artiklan g alakohdan mukaan tutkijan tietopaketilla tarkoitetaan ’yhtä tai useampaa tutkimuslääkettä koskevien sellaisten kliinisten ja muiden tietojen kokonaisuutta, jotka ovat merkityksellisiä tutkittaessa näitä lääkkeitä ihmisillä’.

54.

Tutkimuslupahakemuksen mukana on toimitettava tutkijan tietopaketti tai sen sijasta käytettävä asiakirja (ks. jäljempänä). Paketin tarkoituksena on antaa tutkijoille ja muilla tutkimukseen osallistuville tiedot, joiden avulla heidän on helpompi ymmärtää tutkimussuunnitelman keskeisten osatekijöiden perusteet ja noudattaa niitä. Tällaisia ovat esimerkiksi annos, annosten antoväli ja -tapa sekä turvallisuuteen liittyvät menettelyt.

55.

Tutkijan tietopaketin sisällön, muodon ja päivitysmenettelyjen osalta on noudatettava ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteista ja yksityiskohtaisista ohjeista sekä kyseisten valmisteiden valmistus- tai tuontilupaa koskevista vaatimuksista annetun komission direktiivin 2005/28/EY (32), jäljempänä ”direktiivi 2005/28/EY”, 8 artiklan 1 kohtaa sekä asiakirjaa Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Tietopaketin olisi perustuttava kaikkiin käytettävissä oleviin tietoihin ja näyttöön, jotka tukevat ehdotetun kliinisen tutkimuksen perustelua ja tutkimuslääkkeen turvallista käyttöä tutkimuksessa. Tiedot olisi esitettävä tiivistelminä.

56.

Tutkijan tietopaketin sijasta voidaan käyttää hyväksyttyä valmisteyhteenvetoa, jos tutkimuslääkkeellä on myyntilupa jossakin jäsenvaltiossa tai ICH-maassa ja lääkettä käytetään myyntiluvan ehtojen mukaisesti. ICH-maiden osalta käytetään valmisteyhteenvetoa vastaavaa asiakirjaa. Jos kliinisessä tutkimuksessa poiketaan luvan mukaisista käyttöehdoista, valmisteyhteenvedon lisäksi olisi toimitettava tiivistelmä asian kannalta merkityksellisistä kliinisistä ja muista kuin kliinisistä tiedoista, jotka tukevat tutkimuslääkkeen käyttöä kliinisessä tutkimuksessa. Jos tutkimuslääke on tutkimussuunnitelmassa yksilöity ainoastaan vaikuttavan aineen mukaan, toimeksiantajan olisi valittava yksi valmisteyhteenveto vastaamaan tutkijan tietopakettia kaikkien sellaisten lääkkeiden osalta, jotka sisältävät kyseistä vaikuttavaa ainetta ja joita käytetään jossakin kliinisen tutkimuksen suorittamispaikassa.

57.

Jos kyse on monikansallisesta tutkimuksesta, jossa kussakin osallistujajäsenvaltiossa käytettäväksi tarkoitettu lääke on kyseisessä jäsenvaltiossa myyntiluvan saanut lääke ja valmisteyhteenveto on erilainen eri jäsenvaltioissa, toimeksiantajan olisi valittava yksi valmisteyhteenveto vastaamaan tutkijan tietopakettia koko kliinisen tutkimuksen osalta. Tämän valmisteyhteenvedon olisi oltava se, joka parhaiten soveltuu takaamaan potilasturvallisuuden.

58.

Tutkijan tietopaketin – sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna ja kansallisen toimivaltaisen viranomaisen hyväksymänä – tai vastaavan asiakirjan (esim. markkinoilla olevien valmisteiden valmisteyhteenvedon) sisältämiä tietoja pidetään turvallisuutta koskevina viitetietoina, kun arvioidaan kliinisen tutkimuksen aikana mahdollisesti esiintyvien haittavaikutusten odotettavuutta.

59.

Tutkimuslääke määritellään direktiivin 2001/20/EY 2 artiklan d alakohdassa seuraavasti:

”Tutkimuslääkkeellä” tarkoitetaan ’kliinisessä tutkimuksessa tutkittavaa tai vertailuvalmisteena käytettävää lääkkeen muodossa olevaa vaikuttavaa ainetta tai lumetta, mukaan luettuna valmiste, joka jo on saanut markkinoille saattamista koskevan luvan, mutta jota käytetään eri tarkoitukseen tai eri muodossa (ulkomuoto tai pakkaus) kuin luvan saanutta lääkemuotoa, taikka jota käytetään muuta kuin hyväksyttyä indikaatiota varten tai lisätietojen saamiseksi luvan saaneesta lääkemuodosta’.

60.

Tutkimuslääkettä koskevassa dokumentaatiossa (IMPD) annetaan tietoja tutkimuslääkkeen (myös vertailu- ja lumevalmisteen) laadusta, valmistuksesta ja valvonnasta samoin kuin sitä koskevista ei-kliinisistä tutkimuksista ja sen kliinisestä käytöstä. IMPD-dokumentaatiota ei kuitenkaan monissa tapauksissa edellytetä, kun tutkimuslääkkeellä on myyntilupa. Ks. tästä myös kohdat 2.7.1 (hyvän tuotantotavan (GMP) noudattaminen) ja 2.7.3 (tiedot).

61.

Hyvän tuotantotavan noudattamisen osalta ei tarvitse toimittaa asiakirjoja seuraavissa tapauksissa:

62.

Jos tutkimuslääkkeellä ei ole myyntilupaa EU:ssa eikä ICH-maassa eikä sitä valmisteta EU:ssa, on toimitettava seuraavat asiakirjat:

63.

Kaikissa muissa tapauksissa hakijan olisi osoitettava hyvien tuotantotapojen noudattaminen direktiivin 2003/94/EY ja tutkimuslääkkeitä koskevien yksityiskohtaisten ohjeiden (34) mukaisesti toimittamalla direktiivin 201/20/EY 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitetusta valmistus-/tuontiluvasta jäljennös, jossa määritellään kyseisen luvan soveltamisala.

64.

Tutkimuslääkettä koskeva IMPD-dokumentaatio voidaan tietojen osalta korvata jollain muulla asiakirjalla, joka voidaan toimittaa yksinään tai yhdessä dokumentaatiota täydentävien tietojen (”täydentävä IMPD-dokumentaatio”) kanssa. Täydentävän dokumentaation yksityiskohdat esitetään kohdassa 2.7.3.

65.

IMPD-dokumentaation alussa olisi esitettävä yksityiskohtainen sisällysluettelo ja selityksillä varustettu termiluettelo.

66.

Tiedot olisi esitettävä tiiviissä muodossa. Dokumentaatiosta ei pidä tehdä turhan laajaa, vaan tiedot on parasta esittää taulukoissa, joita seuraa tiivis selvitys keskeisimmistä seikoista.

67.

Lääkevirasto antaa erityyppisistä tutkimuslääkkeistä ohjeita, jotka löytyvät asiakirjan EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union niteestä 3 (35).

68.

Laadulliset tiedot olisi esitettävä loogisesti järjestettynä käyttämällä esimerkiksi otsikkorakennetta uusimmassa versiossa asiakirjasta Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (36). Asiakirjassa on myös lumevalmisteisiin liittyviä laatuohjeita.

69.

Bioteknologisiin tutkimuslääkkeisiin liittyviä ohjeita löytyy asiakirjasta Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products, sellaisena kuin se on muutettuna (37).

70.

Poikkeustapauksissa, joissa epäpuhtauksien esiintymistä ei ole perusteltu valmiste-eritelmässä tai jos havaitaan odottamattomia epäpuhtauksia (joita ei mainita eritelmässä), mukaan olisi liitettävä tutkittavia valmisteita koskeva analyysitodistus. Hakijoiden tulisi selvittää, pitäisikö heidän toimittaa TSE-todistus.

71.

Hakijan olisi toimitettava tiivistelmät kliinisessä tutkimuksessa käytettävien tutkimuslääkkeiden ei-kliinisistä farmakologisista ja toksikologisista tiedoista. Lisäksi olisi toimitettava viitetiedot tehdyistä tutkimuksista ja asianmukaiset kirjallisuusviitteet. Pyynnöstä olisi asetettava saataville täydet tiedot tutkimuksista ja jäljennökset viitatuista lähteistä. Silloin kun mahdollista, olisi hyvä esittää tiedot taulukkomuodossa ja liittää mukaan tiivis selvitys keskeisimmistä seikoista. Tehdyistä tutkimuksista laadittujen tiivistelmien perusteella olisi pystyttävä arvioimaan tutkimuksen tasokkuus sekä se, onko tutkimus tehty hyväksyttävän suunnitelman mukaisesti.

72.

Ei-kliiniset farmakologiset ja toksikologiset tiedot olisi esitettävä loogisesti järjestettynä käyttämällä esimerkiksi otsikointia, joka löytyy asiakirjan Common Technical Document  (38) (yhteinen tekninen asiakirja) moduulin 4 tuoreimmasta versiosta tai asiakirjan sähköisestä versiosta (eCTD).

73.

Ks. myös yhteisön ohjeet EudraLex-asiakirjan (39) niteessä 3 ja erityisesti asiakirja Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals, sellaisena kuin se on muutettuna (CPMP/ICH/286/95).

74.

Pelkän tehdyistä tutkimuksista laaditun tosiseikkoihin perustuvan tiivistelmän sijaan tässä osiossa olisi esitettävä kriittinen analyysi tiedoista, myös perustelut tietojen puuttumiselle, samoin kuin arvio valmisteen turvallisuudesta ehdotetussa kliinisessä tutkimuksessa.

75.

Tutkimussuunnitelman olisi tapauksen mukaan täytettävä hyvän laboratoriokäytännön (GLP) vaatimukset. Hakijan olisi esitettävä lausunto kaikkien tutkimusten GLP-statuksesta.

76.

Toksisuustutkimuksissa käytetyn testimateriaalin olisi oltava laadulliselta ja määrälliseltä epäpuhtausprofiililtaan edustava suhteessa kliinisessä tutkimuksessa käytettäväksi ehdotettuun materiaaliin. Testimateriaalin valmistelussa olisi tehtävä tämän seikan varmistamiseen tarvittavat tarkastukset, jotta se toimisi näyttönä tutkimuksen pätevyydestä.

77.

Tiedot kliinisistä tutkimuksista ja ihmisillä saadusta näytöstä olisi esitettävä loogisesti järjestettynä käyttämällä esimerkiksi otsikointia, joka löytyy asiakirjan Common Technical Document  (40) (yhteinen tekninen asiakirja) moduulin 5 tuoreimmasta versiosta tai asiakirjan sähköisestä versiosta (eCTD).

78.

Tässä osiossa olisi esitettävä tiivistelmä kaikista tiedoista, jotka on saatu ehdotettuihin tutkimuslääkkeisiin liittyvistä aiemmista kliinisistä tutkimuksista ja ihmisillä saadusta näytöstä.

79.

Kaikissa tutkimuksissa olisi ollut noudatettava hyvän kliinisen tutkimustavan (GCP) periaatteita. Tämän osoittamiseksi hakijan olisi toimitettava seuraavat:

80.

Mitään erityisiä vaatimuksia ei ole asetettu tiedoille, jotka kliinisistä tutkimuksista on toimitettava ennen kuin tutkimuslupa voidaan myöntää. Asia arvioidaan tapauskohtaisesti. Tähän liittyviä ohjeita annetaan asiakirjassa General considerations for clinical trials (CPMP/ICH/291/95) (41).

81.

Tässä osiossa olisi esitettävä tiivis yhteenveto, jossa analysoidaan kriittisesti ei-kliinisiä ja kliinisiä tietoja suhteessa ehdotetun tutkimuksen mahdollisiin riskeihin ja hyötyihin, ellei näitä tietoja ole annettu jo tutkimussuunnitelmassa. Siinä tapauksessa hakijan olisi viitattava asianomaiseen kohtaan suunnitelmassa. Tekstissä olisi mainittava kaikki keskeytetyt tutkimukset ja esitettävä keskeyttämisen syyt. Kun arvioidaan ennakoitavissa olevia riskejä ja odotettuja hyötyjä, jotka liittyvät alaikäisillä tai vajaavaltaisilla aikuisilla tehtäviin tutkimuksiin, olisi otettava huomioon direktiivin 2001/20/EY 3–5 artiklan säännökset.

82.

Tapauksen mukaan toimeksiantajan olisi tekstissä tarkasteltava turvamarginaaleja, jotka liittyvät suhteelliseen systeemiseen altistumiseen tutkimuslääkkeelle. Perustana olisi käytetyn annoksen sijaan mieluiten käytettävä käyrän alle jäävää pinta-alaa (AUC) tai huippualtistusta (Cmax) koskevia tietoja sen mukaan, kumpia pidetään relevantimpina. Toimeksiantajan olisi tarkasteltava myös ei-kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kliinistä merkitystä samoin kuin mahdollisia suosituksia, jotka liittyvät vaikutusten ja turvallisuuden jatkoseurantaan kliinisissä tutkimuksissa.

83.

Hakija voi viitata muuhun asiakirjaan, joka voidaan toimittaa yksinään tai yhdessä täydentävän IMPD-dokumentaation kanssa ja jossa esitetään taulukossa 1 mainitut tiedot.

84.

Hakija voi joko toimittaa kokonaisen IMPD-dokumentaation tai viitata sen prekliinisten ja kliinisten osien osalta tutkijan tietopakettiin. Jälkimmäisessä tapauksessa olisi prekliinisistä ja kliinisistä tiedoista tehdyissä tiivistelmissä esitettävä mieluiten taulukkomuodossa riittävän yksityiskohtaiset tiedot, joiden perusteella arvioitsijat pystyvät tekemään päätöksen tutkimuslääkkeen mahdollisesta toksisuudesta ja sen käytön turvallisuudesta ehdotetussa tutkimuksessa. Jos prekliinisiin tai kliinisiin tietoihin liittyy jokin erityinen näkökohta, joka vaatii tarkempaa asiantuntijalausuntoa tai käsittelyä kuin mitä yleensä sisältyy tutkijan tietopakettiin, hakijan olisi toimitettava prekliiniset ja kliiniset tiedot osana IMPD-dokumentaatiota.

85.

Hakija voi toimittaa valmisteyhteenvedon voimassa olevan version (tai ICH-maiden tapauksessa sitä vastaavan asiakirjan) IMPD-dokumentaationa, jos tutkimuslääkkeellä on myyntilupa jossakin jäsenvaltiossa tai ICH-maassa. Täsmälliset vaatimukset esitetään taulukossa 1.

86.

Lisäksi voi olla niin, että sama tai toinen hakija on toimittanut IMPD-dokumentaation jo aikaisemmin ja paketti on asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen hallussa. Tällöin hakijat voivat viitata aiemmin toimitettuihin tietoihin. Jos dokumentaation on toimittanut toinen hakija, olisi esitettävä hänen kirjallinen suostumuksensa siihen, että kansallinen toimivaltainen viranomainen voi ristiinviitata kyseisiin tietoihin. Täsmälliset vaatimukset esitetään taulukossa 1.

87.

Taulukko 1

Täydentävän IMPD-dokumentaation sisältö

88.

Jos hakija on myyntiluvan haltija ja hän on toimittanut valmisteyhteenvedon muuttamista koskevan hakemuksen, jota ei vielä ole hyväksytty ja jolla on merkitystä IMPD-dokumentaation arviointiin potilasturvallisuuden kannalta, on selostettava muutoksen luonne ja syyt.

89.

Jos tutkimuslääke määritellään tutkimussuunnitelmassa vaikuttavan aineen tai ATC-koodin perusteella (ks. kohta 2.5 edellä), hakija voi toimittaa IMPD-dokumentaation asemesta yhden edustavan valmisteyhteenvedon kustakin vaikuttavasta aineesta tai kyseiseen ATC-ryhmään kuuluvasta vaikuttavasta aineesta. Vaihtoehtoisesti voidaan toimittaa asiakirja, johon on koottu edustavan valmisteyhteenvedon tietoja vastaavat tiedot kaikista vaikuttavista aineista, joita voidaan käyttää tutkimuslääkkeenä kyseisessä kliinisessä tutkimuksessa.

90.

Jos tutkimuslääke on plasebo, vaadittavien tietojen määrää voidaan supistaa taulukon 2 mukaisesti.

91.

Taulukko 2

IMPD-dokumentaatio plasebon tapauksessa

92.

Kliinisessä tutkimuksessa käytettävät lääkkeet, jotka eivät kuulu tutkimuslääkkeen määritelmän piiriin, ovat ”ei-tutkimuslääkkeitä”. Tutkimuslääkkeiden ja ei-tutkimuslääkkeiden välistä rajanvetoa selostetaan asiakirjassa Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials  (45).

93.

Tutkimuksissa olisi erittäin suositeltavaa käyttää sellaisia ei-tutkimuslääkkeitä, joilla on myyntilupa asianomaisessa jäsenvaltiossa. Ellei se ole mahdollista, olisi käytettävä lääkettä, jolla on myyntilupa jossain toisessa jäsenvaltiossa. Ellei sekään ole mahdollista, olisi valittava sellainen ei-tutkimuslääke, jolla on myyntilupa ICH-maassa tai kolmannessa maassa, jonka kanssa EU:lla on vastavuoroista tunnustamista koskeva sopimus (46). Ellei tällaistakaan vaihtoehtoa ole, olisi käytettävä lääkettä, jolla on myyntilupa jossain muussa kolmannessa maassa. Muussa tapauksessa voidaan käyttää valmistetta, jolla ei ole myyntilupaa.

94.

Ei-tutkimuslääkkeeseen liittyvistä tiedoista ks. asiakirjan EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (47) nide 10.

95.

Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle toimitettavassa hakemusaineistossa olisi oltava mukana seuraavat lisäasiakirjat:

96.

Taulukossa 3 esitetään kaikki toimitettavat asiakirjat.

Taulukko 3

Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle näiden ohjeiden mukaisesti toimitettavat asiakirjat

97.

Jäsenvaltiot ovat voineet asettaa kliinistä tutkimusta koskevan hakemusaineiston sisällölle vaatimuksia, joiden mukaan on toimitettava enemmän asiakirjoja kuin kohdassa 2.9 luetellaan. Näin voi olla seuraavassa kahdessa tapauksessa:

98.

Asiakirjoja, jotka liittyvät sellaisiin tietoihin, joita direktiivin 2001/20/EY 6 artiklan 2 kohdan mukaisesti tarkastelee ainoastaan eettinen toimikunta, ei pitäisi toimittaa asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille.

99.

Jos jäsenvaltio kuitenkin päättää direktiivin 2001/20/EY 6 artiklan 4 kohdan mukaisesti, että on sen toimivaltaisen viranomaisen vastuulla arvioida:

asiaan liittyvät asiakirjat olisi toimitettava kyseisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle.

100.

Jos jäsenvaltio päättää laajentaa toimivaltaisen viranomaisensa arviointitehtäviä, sen on ilmoitettava siitä komissiolle, muille jäsenvaltioille ja lääkevirastolle. Näin toimineet jäsenvaltiot luetellaan kliinisiä tutkimuksia koskevalla Euroopan komission verkkosivustolla (48).

101.

Joissakin jäsenvaltioissa voi olla tutkimushenkilöiden suojeluun liittyviä kansallisia säännöksiä, joiden soveltamisala on laajempi kuin direktiivin 2001/20/EY säännösten (vrt. mainitun direktiivin 3 artiklan 1 kohta).

102.

Jotta kansallinen toimivaltainen viranomainen voisi arvioida näiden kansallisten säännösten (jäljempänä ’vastaavat kansalliset säännökset’) noudattamista, jäsenvaltiot voivat pyytää toimittamaan asiasta lisätietoja kliinisen tutkimuksen lupahakemuksessa.

103.

Jäsenvaltiot voivat pyytää näitä lisätietoja vain siinä tapauksessa, että vastaava kansallinen säännös on direktiivin 2000/20/EY mukainen. Tämä edellyttää erityisesti sitä, että vastaava kansallinen säännös:

104.

Komissio huolehtii siitä, että vastaavat kansalliset säännökset ovat näiden vaatimusten mukaisia.

105.

Direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan a alakohta kuuluu seuraavasti:

”Kliinisen tutkimuksen aloittamisen jälkeen toimeksiantaja voi tehdä tutkimussuunnitelmaan muutoksia. Jos muutokset ovat huomattavia ja saattavat vaikuttaa tutkimushenkilöiden turvallisuuteen tai muuttaa tutkimuksen tukena käytettyjen tieteellisten asiakirjojen tulkintaa tai jos ne ovat jollain muulla tavalla merkittäviä, toimeksiantajan on ilmoitettava muutosten perusteet ja sisältö asianomaisen yhden tai useamman jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille sekä ilmoitettava niistä asianomaiselle yhdelle tai useammalle eettiselle toimikunnalle 6 artiklan [Eettinen toimikunta] ja 9 artiklan [Kliinisen tutkimuksen aloittaminen] mukaisesti.”

106.

Koska muutosten oikeudelliset seuraukset ovat täysin samat, olipa kyse muutoksista, jotka ovat ”huomattavia ja saattavat vaikuttaa tutkimushenkilöiden turvallisuuteen tai muuttaa tutkimuksen tukena käytettyjen tieteellisten asiakirjojen tulkintaa”, tai ”jollain muulla tavalla merkittävistä” muutoksista, näissä ohjeissa tarkoitetaan ”huomattavilla muutoksilla” kummankin tyyppisiä muutoksia.

107.

Muutoksesta ilmoittaminen on pakollista vain siinä tapauksessa, että muutos on huomattava (49). Direktiivissä 2001/20/EY ei edellytetä ilmoitusta tai välitöntä tietojen antamista muutoksista, jotka eivät ole huomattavia. Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset tai sen eettinen toimikunta eivät voi velvoittaa toimeksiantajaa esittämään tietoja ei-huomattavista muutoksista. Tällaisten muutosten tapauksessa sovelletaan erityisiä sääntöjä (ks. kohta 3.6).

108.

Seuraavia muutoksia ei pidetä direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan a alakohdassa tarkoitettuina ’muutoksina’:

109.

Direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan a alakohdassa tarkoitetaan ainoastaan hyväksyttyyn tutkimussuunnitelmaan tehtäviä muutoksia. Tällä tarkoitetaan kaikkia asiakirjoja, jotka on toimitettu hyväksytyn tutkimussuunnitelman yhteydessä.

110.

Direktiivin 2001/20/EY 17 artiklan 2 kohdan mukainen vuotuinen turvallisuuskertomus ei sinänsä ole muutos, joten sitä ei tarvitse ilmoittaa huomattavana muutoksena asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle. Toimeksiantajan on kuitenkin selvitettävä, edellyttävätkö turvallisuuskertomuksessa esitetyt tiedot muutosta niihin asiakirjoihin, jotka on toimitettu kliinistä tutkimusta koskevan lupahakemuksen mukana. Jos sellainen muutos on huomattava, sovelletaan huomattavista muutoksista ilmoittamista koskevia sääntöjä.

111.

Yhteyshenkilön tai hänen yhteystietojensa muuttumista (esim. posti- tai sähköpostiosoitteen osalta) ei pidetä muutoksena, jos toimeksiantaja ja laillinen edustaja pysyvät samoina. Toimeksiantajan olisi kuitenkin huolehdittava siitä, että asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen saa tietää tällaisesta muutoksesta mahdollisimman pikaisesti, jotta viranomainen voi harjoittaa valvontatehtäväänsä.

112.

Tutkimukseen tehtäviä muutoksia pidetään ”huomattavina”, jos ne saattavat vaikuttaa merkittävällä tavalla;

113.

Muutosta pidetään joka tapauksessa ”huomattavana” vain siinä tapauksessa, että toinen tai kumpikin edellä mainituista kriteereistä täyttyy.

114.

Sen arvioiminen, onko muutosta pidettävä ”huomattavana”, kuuluu toimeksiantajalle. Arviointi on tehtävä tapauskohtaisesti edellä mainittujen kriteerien perusteella. Arviointi on toimeksiantajan vastuulla, mutta jos tämä pyytää lausuntoa kansalliselta toimivaltaiselta viranomaiselta, lausunto olisi annettava viipymättä ja maksutta.

115.

Kriteerejä sovellettaessa on kuitenkin huolehdittava siitä, ettei raportointi ole ylimitoitettua. Erityisesti on muistettava, ettei kaikkia kliinisen tutkimuksen lupahakemukseen tehtäviä muutoksia pidetä lähtökohtaisesti ”huomattavina” muutoksina.

116.

Tutkijan tietopaketin vuotuinen päivittäminen direktiivin 2005/28/EY 8 artiklan mukaisesti ei sinänsä ole huomattava muutos. Toimeksiantajan on kuitenkin selvitettävä, liittyykö päivitykseen muutoksia, joita on pidettävä huomattavina. Silloin muutokseen sovelletaan huomattavista muutoksista ilmoittamista koskevia sääntöjä.

117.

Toimeksiantajan olisi lisäksi arvioitava, muuttavatko huomattavat muutokset yhdessä kliinistä tutkimusta siinä määrin, että kyse olisi täysin uudesta kliinisestä tutkimuksesta, jolle olisi sitten haettava uusi lupa.

118.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu ohjaamaan toimeksiantajaa tapauskohtaisten päätösten tekemisessä. Esimerkit liittyvät ainoastaan niihin seikkoihin, joita asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen arvioi. Eettisen toimikunnan arvioimien seikkojen osalta viitataan erillisiin komission ohjeisiin, jotka perustuvat direktiivin 2001/20/EY 8 artiklaan.

119.

Seuraavassa esitetään joitakin tutkimussuunnitelmaan liittyviä muutoksia, jotka ovat luonteenomaisesti ”huomattavia”:

120.

Seuraavassa esitetään joitakin tutkimussuunnitelmaan liittyviä muutoksia, jotka eivät luonteenomaisesti ole ”huomattavia”:

121.

IMPD-dokumentaatioon tehtävistä muutoksista annetaan ohjeita asiakirjan Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (50) luvussa 8.

122.

Seuraavassa esitetään joitakin tutkijan tietopakettiin liittyviä muutoksia, jotka ovat luonteenomaisesti ”huomattavia”:

123.

Seuraavassa esitetään joitakin muihin asiakirjoihin liittyviä muutoksia, jotka ovat luonteenomaisesti ”huomattavia”:

124.

Seuraavassa esitetään joitakin muihin asiakirjoihin liittyviä muutoksia, jotka eivät luonteenomaisesti ole ”huomattavia”:

125.

Huomattavat muutokset voivat liittyä tietoihin, joilla on merkitystä kansallisen toimivaltaisen viranomaisen tai eettisen toimikunnan tai molempien tekemän arvioinnin kannalta.

126.

Jos kyse on huomattavasta muutoksesta, joka liittyy pelkästään asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen arvioimiin tietoihin, toimeksiantajan olisi ilmoitettava muutoksesta vain tälle viranomaiselle.

127.

Jos kyse on huomattavasta muutoksesta, joka liittyy sellaisiin tietoihin, joiden arvioiminen kuuluu direktiivin 2001/20/EY mukaisesti pelkästään asianomaisen jäsenvaltion eettiselle toimikunnalle, toimeksiantajan olisi ilmoitettava muutoksesta vain eettiselle toimikunnalle. Tällä on merkitystä erityisesti sellaisten tietojen tapauksessa, jotka liittyvät:

128.

Näitä seikkoja käsitellään erillisissä komission ohjeissa, jotka perustuvat direktiivin 2001/20/EY 8 artiklaan.

129.

Jos kyse on huomattavasta muutoksesta, joka vaikuttaa sellaisiin tietoihin, joita arvioivat sekä asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen että sen eettinen toimikunta, toimeksiantajan olisi ilmoitettava siitä molemmille tahoille.

130.

Huomattavia muutoksia ei tarvitse antaa vain tiedoksi toiselle elimelle (kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle tai eettiselle toimikunnalle), jos tiedot arvioi toinen elin.

131.

Käytännössä on tarpeen, että asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen ja eettinen toimikunta pitävät toisiinsa yhteyttä asiantuntemuksen tai tietojen vaihtamiseksi. Tällä voi olla merkitystä erityisesti, kun

132.

Toimeksiantajan ei tarvitse ilmoittaa ei-huomattavista muutoksista kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle tai eettiselle toimikunnalle. Ne olisi kuitenkin kirjattava ja sisällytettävä myöhemmin toimitettavaan asiakirja-aineistoon, esimerkiksi huomattavasta muutoksesta tehtävään ilmoitukseen. Erityisen tärkeää tämä on kliinistä tutkimusta koskevan lupahakemuksen yhteydessä. Huomattavan muutoksen tapauksessa hakemus olisi näet päivitettävä kokonaisuudessaan. Ei-huomattavia muutoksia koskevat asiakirjat olisi lisäksi annettava pyynnöstä saataville tarkastusta varten tutkimuspaikalla tai toimeksiantajan tiloissa.

133.

Huomattavasta muutoksesta tehtävän ilmoituksen olisi sisällettävä seuraavat:

134.

Jos huomattava muutos vaikuttaa useampaan kuin yhteen saman toimeksiantajan kliiniseen tutkimukseen, joissa käytetään samaa tutkimuslääkettä, riittää, että toimeksiantaja tekee yhden ilmoituksen asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle / eettiselle toimikunnalle. Saatekirjeessä ja ilmoituksessa olisi esitettävä luettelo kaikista muutoksen vaikutusten piiriin kuuluvista kliinisistä tutkimuksista EudraCT-numeroineen ja vastaavine muutoskoodinumeroineen. Jos huomattava muutos aiheuttaa muutoksia useaan tutkimuslupahakemukseen, ne kaikki olisi päivitettävä (ks. kohta 3.7).

135.

Direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan a alakohdan toinen ja kolmas alakohta kuuluvat seuraavasti:

”Edellä 6 artiklan 3 kohdassa tarkoitettujen seikkojen perusteella ja 7 artiklan mukaisesti eettinen toimikunta antaa muutosehdotusta koskevan lausunnon 35 päivän kuluessa asianmukaisen muutosehdotuksen vastaanottamisesta. Jos lausunto ei ole puoltava, toimeksiantaja ei voi panna täytäntöön tutkimussuunnitelman muutosta.

Jos eettisen toimikunnan lausunto on puoltava ja jos jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset eivät ole esittäneet perusteltuja huomautuksia – huomattavien muutosten johdosta, toimeksiantaja jatkaa kliinistä tutkimusta muutetun tutkimussuunnitelman mukaisesti. Päinvastaisessa tapauksessa toimeksiantajan on joko otettava huomautukset huomioon ja mukautettava tutkimussuunnitelmaan ehdotettuja muutoksia vastaavasti tai luovuttava ehdottamastaan muutoksesta.”

136.

Eettisen toimikunnan on siis annettava lausunto 35 päivän kuluessa siitä, kun huomattavaa muutosta koskeva ehdotus on asianmukaisesti toimitettu. Jos eettinen toimikunta katsoo, ettei ehdotusta ole toimitettu asianmukaisesti, sen olisi ilmoitettava siitä hakijalle kyseisen 35 päivän jakson ensimmäisten 10 päivän kuluessa. Päätös olisi perusteltava.

137.

Kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle ei direktiivissä 2001/20/EY aseteta määräaikoja. Lupahakemusten hyväksyntäaikojen perusteella viranomaista kehotetaan vastaamaan 35 päivän kuluessa asianmukaisen muutosilmoituksen vastaanottamisesta. Toimituksen asianmukaisuuden tarkistaminen kuuluu tähän määräaikaan. Jos toimitus ei ole asianmukainen (jos esimerkiksi asiakirja-aineistossa ei ole näiden ohjeiden mukaisesti vaadittuja asiakirjoja), kansallista toimivaltaista viranomaista kehotetaan ilmoittamaan siitä hakijalle kyseisen 35 päivän jakson ensimmäisten 10 päivän kuluessa. Päätös olisi perusteltava. Vastausaikaa voidaan jatkaa, jos se on perusteltua huomattavan muutoksen luonteen vuoksi esimerkiksi siksi, että kansallisen toimivaltaisen viranomaisen on kuultava asiantuntijaryhmää tai komiteaa. Tällöin viranomaisen olisi ilmoitettava toimeksiantajalle määräajan jatkamisen kestosta ja sen syistä. Jos toimivaltainen viranomainen toteaa, ettei sillä ole syytä hylätä muutoksia, toimeksiantaja voi panna ne täytäntöön, vaikka huomattavan muutoksen ilmoittamisesta ei olisikaan vielä kulunut 35:tä päivää.

138.

Jos muutoksesta ilmoitetaan vain eettiselle toimikunnalle tai vain kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle, toimeksiantaja voi panna muutoksen täytäntöön, jos toimikunta on antanut siitä myönteisen lausunnon tai jos toimivaltainen viranomainen ei ole esittänyt syitä muutoksen hylkäämiseen.

139.

Siihen saakka tutkimusta voidaan jatkaa alkuperäisten asiakirjojen pohjalta, ellei viipymättä tarvittavia varotoimenpiteitä koskevista säännöistä muuta johdu.

140.

Hakijoiden olisi pidettävä mielessä, että näillä menettelyillä pyritään huolehtimaan siitä, että huomattavat muutokset käsitellään nopeasti ja tehokkaasti. Puutteelliset asiakirjat voivatkin hyvin johtaa siihen, ettei huomattavaa muutosta hyväksytä. Hylkääminen ei estä hakijaa toimittamasta asiakirjoja uudestaan.

141.

Jos muutokset hyväksytään, toimeksiantajan on varmistettava, että niistä tiedotetaan tutkijoille.

142.

Direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan b alakohta kuuluu seuraavasti:

”Toimeksiantajan ja tutkijan on olosuhteiden mukaan, erityisesti sellaisten tutkimuksen toteuttamiseen tai tutkimuslääkkeiden kehittämiseen liittyvien uusien tietojen ilmetessä, jotka saattavat vaikuttaa tutkimushenkilöiden turvallisuuteen, toteutettava viipymättä tarvittavat varotoimenpiteet tutkimushenkilöiden suojelemiseksi välittömältä vaaralta, sanotun kuitenkaan rajoittamatta a alakohdan säännösten soveltamista. Toimeksiantajan on viipymättä ilmoitettava tällaisista uusista tiedoista ja toteutetuista toimenpiteistä toimivaltaisille viranomaisille ja huolehdittava siitä, että eettinen toimikunta saa kyseiset tiedot samanaikaisesti.”

143.

Viipymättä tarvittavia varotoimenpiteitä ovat esimerkiksi kliinisen tutkimuksen tilapäinen keskeyttäminen tutkimushenkilöiden turvallisuuteen liittyvistä syistä (ks. kohta 3.10) ja valvonnan lisääminen.

144.

Viipymättä tarvittavat varotoimenpiteet voidaan toteuttaa ilman ennakkoilmoitusta kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle. Toimeksiantajan on kuitenkin mahdollisimman pian ilmoitettava uusista tapahtumista, toteutetuista toimenpiteistä ja jatkosuunnitelmista asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle ja eettiselle toimikunnalle. Jos ensimmäinen yhteydenotto tapahtuu puhelimitse, ilmoitus olisi jäljitettävyyssyistä tehtävä vielä faksitse tai sähköpostitse. Lisäksi olisi toimitettava kirjallinen raportti.

145.

Jälkikäteen tehtävä ilmoitus viipymättä tarvittavista varotoimenpiteistä ei vaikuta velvollisuuteen:

146.

Tutkimuksen tilapäisellä keskeyttämisellä tarkoitetaan tilannetta, jossa tutkimus keskeytetään hyväksytyssä tutkimussuunnitelmassa ennakoimattomasti ja jossa tutkimusta aiotaan myöhemmin jatkaa.

147.

Tilapäinen keskeyttäminen voi olla:

148.

Tilapäisen keskeyttämisen syistä ja laajuudesta (esim. tutkimushenkilöiden hankkimisen lopettaminen tai jo mukana olevien tutkimushenkilöiden hoidon keskeyttäminen) olisi annettava selkeä selostus huomattavasta muutoksesta tehtävässä ilmoituksessa (ks. kohta 3.7) tai viipymättä tarvittavista varotoimenpiteistä jälkikäteen tehtävässä ilmoituksessa (ks. kohta 3.9).

149.

Tutkimuksen käynnistämistä uudelleen olisi pidettävä huomattavana muutoksena. Sen yhteydessä olisi toimitettava näyttöä siitä, että jatkaminen on turvallista.

150.

Jos toimeksiantaja päättää olla jatkamatta tilapäisesti keskeytettyä tutkimusta, hänen olisi ilmoitettava siitä asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle 15 päivän kuluessa päätöksen tekemisestä direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan c alakohdan toisen virkkeen mukaisesti (ks. kohta 4.2).

151.

Direktiivin 2001/20/EY 12 artiklan 1 kohta kuuluu seuraavasti:

”Jos jäsenvaltiolla on perusteltu syy katsoa, että 9 artiklan 2 kohdassa tarkoitetun lupahakemuksen edellytykset eivät enää täyty, tai jos sillä on tietoa, joka antaa aihetta epäillä kliinisen tutkimuksen turvallisuutta tai tieteellisiä perusteita, jäsenvaltio voi keskeyttää tai kieltää kyseessä olevan kliinisen tutkimuksen, ja sen on ilmoitettava tästä toimeksiantajalle.

Jäsenvaltion on, paitsi tapauksessa jossa on kyse välittömästä vaarasta, pyydettävä lausunto toimeksiantajalta ja/tai tutkijalta ennen päätöksen tekemistä; tämä lausunto on annettava viikon kuluessa.

Tällöin asianomaisen toimivaltaisen viranomaisen on välittömästi ilmoitettava muille toimivaltaisille viranomaisille, asianomaiselle eettiselle toimikunnalle, virastolle ja komissiolle keskeyttämis- tai kieltämispäätöksestään sekä sen perusteluista.”

152.

Jos tutkimus lopetetaan sen keskeyttämisen jälkeen, sovelletaan kliinisen tutkimuksen päättymisestä tehtävää ilmoitusta koskevia sääntöjä (ks. kohta 4.2).

153.

Direktiivin 2001/20/EY 12 artiklan 2 kohta kuuluu seuraavasti:

”Jos toimivaltaisella viranomaisella on perusteltu syy katsoa, että toimeksiantaja tai tutkija tai muu tutkimukseen liittyvä henkilö ei enää täytä hänelle asetettuja velvoitteita, sen on ilmoitettava asiasta tälle viipymättä ja esitettävä toimintasuunnitelma, joka tämän on toteutettava tilanteen korjaamiseksi. Asianomaisen toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava tästä suunnitelmasta välittömästi eettiselle toimikunnalle, muille toimivaltaisille viranomaisille ja komissiolle.”

154.

Kansallisen toimivaltaisen viranomaisen esittämään toimintasuunnitelmaan olisi sisällyttävä toteutusaikataulu, ja siinä olisi asetettava määräaika sille, milloin toimeksiantajan olisi raportoitava toimivaltaiselle viranomaiselle toimintasuunnitelman toteuttamisen edistymisestä ja loppuun saattamisesta.

155.

Toimeksiantajan olisi varmistettava, että toimivaltaisen viranomaisen esittämä toimintasuunnitelma pannaan välittömästi täytäntöön, ja raportoitava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle suunnitelman toteuttamisen edistymisestä ja sen loppuun saattamisesta vahvistetuissa määräajoissa.

156.

Kansallisen toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava toimintasuunnitelmasta muille kansallisille toimivaltaisille viranomaisille, asianomaisen jäsenvaltion eettiselle toimikunnalle ja komissiolle.

157.

Direktiivin 2001/20/EY 10 artiklan c alakohta kuuluu seuraavasti:

”Toimeksiantajan on 90 päivän kuluessa kliinisen tutkimuksen päättymisestä ilmoitettava asianomaisen yhden tai useamman jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille sekä eettiselle toimikunnalle, että tutkimus on päättynyt. Jos kliininen tutkimus on lopetettava ennenaikaisesti, määräaika lyhennetään 15 päiväksi ja tällaisen menettelyn syyt on perusteltava selkeästi.”

158.

Direktiivissä 2001/20/EY ei anneta määritelmää ”tutkimuksen päättymiselle”. Se olisi määriteltävä tutkimussuunnitelmassa (ohjeita kohdassa 2.5). Määritelmän muuttamisesta ks. kohta 3.4.1.

159.

Toimeksiantajan on tehtävä ilmoitus tutkimuksen päättymisestä, kun se on kokonaisuudessaan päättynyt kaikissa asianomaisissa jäsenvaltioissa / kolmansissa maissa. Kliinisen tutkimuksen päättyminen määritellään tutkimussuunnitelmassa (ks. 4.1 kohta).

160.

Ilmoitus on toimitettava kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden toimivaltaisille viranomaisille ja eettisille toimikunnille 90 päivän kuluessa kliinisen tutkimuksen päättymisestä. Ilmoitus on tehtävä käyttäen lomaketta, joka on julkaistu EudraLex-kokoelman The Rules Governing Medicinal Products in the European Union (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan unionissa) niteessä 10 (54).

161.

Ilmoituksen saaneiden jäsenvaltioiden on kirjattava tieto EudraCT-tietokantaan.

162.

”Ennenaikaisena lopettamisena” ei pidetä tapausta, jossa kliininen tutkimus päätetään ennenaikaisesti muista kuin turvallisuussyistä, jollainen on esimerkiksi ennakoitua nopeammin sujunut tutkimushenkilöiden valinta.

163.

Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti, toimeksiantajan on ilmoitettava tutkimuksen päättymisestä asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle ja eettiselle toimikunnalle viipymättä ja joka tapauksessa 15 päivän kuluessa tutkimuksen keskeyttämisestä. Ilmoituksessa on esitettävä selkeästi lopettamisen syyt ja mahdolliset turvallisuussyistä toteutettavat jatkotoimet.

164.

Kliinisestä tutkimuksesta tehtävä yhteenveto on osa sen päättymisestä tehtävää ilmoitusta, joskin se yleensä toimitetaan vasta päättymisilmoituksen jälkeen. Toimeksiantajan olisi toimitettava yhteenveto vuoden kuluessa koko tutkimuksen päättymisestä, kun kyse on muista kuin lapsiin kohdistuvista kliinisistä tutkimuksista. Lapsiin kohdistuvia kliinisiä tutkimuksia koskevat määräajat on vahvistettu komission tiedonannossa 2009/C 28/01. Kliinistä tutkimusta koskevan yhteenvedon toimittamista, muotoa, sisältöä ja julkisuutta koskevista järjestelyistä ks. komission tiedonannot 2009/C 28/01 ja 2008/C 168/02 sekä niiden täytäntöönpanoon liittyvät tekniset ohjeet (55).