02019R0006 — IT — 07.01.2019 — 000.005
Il presente testo è un semplice strumento di documentazione e non produce alcun effetto giuridico. Le istituzioni dell’Unione non assumono alcuna responsabilità per i suoi contenuti. Le versioni facenti fede degli atti pertinenti, compresi i loro preamboli, sono quelle pubblicate nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e disponibili in EUR-Lex. Tali testi ufficiali sono direttamente accessibili attraverso i link inseriti nel presente documento
REGOLAMENTO (UE) 2019/6 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO dell’11 dicembre 2018 relativo ai medicinali veterinari e che abroga la direttiva 2001/82/CE (Testo rilevante ai fini del SEE) (GU L 004 del 7.1.2019, pag. 43) |
Rettificato da:
REGOLAMENTO (UE) 2019/6 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO
dell’11 dicembre 2018
relativo ai medicinali veterinari e che abroga la direttiva 2001/82/CE
(Testo rilevante ai fini del SEE)
CAPO I
OGGETTO, AMBITO DI APPLICAZIONE E DEFINIZIONI
Articolo 1
Oggetto
Il presente regolamento stabilisce norme in materia di immissione sul mercato, fabbricazione, importazione, esportazione, fornitura, distribuzione, farmacovigilanza, controllo e impiego dei medicinali veterinari.
Articolo 2
Ambito di applicazione
Oltre ai prodotti di cui al paragrafo 1 del presente articolo, il capo VII si applica anche a:
sostanze che hanno proprietà anaboliche, antinfettive, antiparassitarie, antinfiammatorie, ormonali, stupefacenti o psicotrope e che possono essere utilizzate negli animali;
medicinali veterinari preparati in farmacia o da una persona autorizzata a tal fine dalla normativa nazionale, conformemente a una prescrizione veterinaria per un singolo animale o un piccolo gruppo di animali («formula magistrale»);
medicinali preparati in farmacia conformemente alle indicazioni di una farmacopea e destinati a essere forniti direttamente all’utilizzatore finale («formula officinale»). Tale formula officinale è soggetta a una prescrizione veterinaria nel caso di utilizzo in animali destinati alla produzione di alimenti.
Il presente regolamento non si applica a:
medicinali veterinari contenenti cellule o tessuti autologhi o allogenici che non sono stati sottoposti a un processo industriale;
medicinali veterinari a base di isotopi radioattivi;
additivi per mangimi quali definiti all’articolo 2, paragrafo 2, lettera a), del regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 1 );
medicinali veterinari destinati ad attività di ricerca e di sviluppo;
mangimi medicati e prodotti intermedi quali definiti all’articolo 3, paragrafo 2, lettere a) e b), del regolamento (UE) 2019/4.
Articolo 3
Conflitto di leggi
Articolo 4
Definizioni
Ai fini del presente regolamento si applicano le seguenti definizioni:
1) |
«medicinale veterinario» : qualsiasi sostanza o associazione di sostanze che soddisfi almeno una delle seguenti condizioni:
a)
è presentata come avente proprietà per il trattamento o la prevenzione delle malattie degli animali;
b)
è destinata a essere utilizzata sugli animali, o somministrata agli animali, allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica;
c)
è destinata a essere utilizzata sull’animale allo scopo di stabilire una diagnosi medica;
d)
è destinata a essere utilizzata per l’eutanasia degli animali; |
2) |
«sostanza» : qualsiasi materia di origine:
a)
umana,
b)
animale,
c)
vegetale,
d)
chimica; |
3) |
«sostanza attiva» : ogni sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale veterinario e che diventa, se impiegata nella sua produzione, un principio attivo di detto medicinale; |
4) |
«eccipiente» : qualsiasi componente di un medicinale veterinario diverso da una sostanza attiva o dal materiale di confezionamento; |
5) |
«medicinale veterinario immunologico» : un medicinale veterinario destinato a essere somministrato a un animale al fine di produrre un’immunità attiva o passiva o di diagnosticarne lo stato di immunità; |
6) |
«medicinale veterinario biologico» : un medicinale veterinario nel quale una sostanza attiva è una sostanza biologica; |
7) |
«sostanza biologica» : una sostanza prodotta o estratta da una fonte biologica e che richiede per la sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una combinazione di prove fisiche, chimiche e biologiche, nonché la conoscenza del processo di produzione e il suo controllo; |
8) |
«medicinale veterinario di riferimento» : un medicinale veterinario autorizzato ai sensi degli articoli 44, 47, 49, 52, 53 o 54 di cui all’articolo 5, paragrafo 1, sulla base di una domanda presentata ai sensi dell’articolo 8; |
9) |
«medicinale veterinario generico» : un medicinale veterinario che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa delle sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale veterinario di riferimento, e riguardo al quale è dimostrata una bioequivalenza con il medicinale veterinario di riferimento; |
10) |
«medicinale veterinario omeopatico» : un medicinale veterinario preparato con ceppi omeopatici secondo una procedura di fabbricazione omeopatica descritta nella farmacopea europea o, in mancanza di tale descrizione, nelle farmacopee ufficiali degli Stati membri; |
11) |
«resistenza agli antimicrobici» : la capacità dei microrganismi di sopravvivere o crescere in presenza di una concentrazione di un agente antimicrobico che è generalmente sufficiente a inibire o uccidere microrganismi della stessa specie; |
12) |
«antimicrobico» : qualsiasi sostanza con un’azione diretta sui microrganismi, utilizzata per il trattamento o la prevenzione di infezioni o malattie infettive, che comprende gli antibiotici, gli antivirali, gli antimicotici e gli antiprotozoari; |
13) |
«antiparassitario» : una sostanza che uccide i parassiti o ne interrompe lo sviluppo, utilizzata per il trattamento o la prevenzione di infezioni, infestazioni o malattie causate o trasmesse da parassiti, incluse le sostanze con proprietà repellenti; |
14) |
«antibiotico» : qualsiasi sostanza con un’azione diretta sui batteri, che è utilizzata per il trattamento o la prevenzione di infezioni o malattie infettive; |
15) |
«metafilassi» : la somministrazione di un medicinale a un gruppo di animali, a seguito di diagnosi di una malattia clinica in una parte del gruppo, allo scopo di trattare gli animali clinicamente malati e di controllare la diffusione della malattia negli animali a stretto contatto e a rischio, e che possono già essere infetti a livello subclinico; |
16) |
«profilassi» : la somministrazione di un medicinale a un animale o a un gruppo di animali prima che si manifestino i segni clinici della malattia, al fine di prevenire l’insorgenza di una malattia o di un’infezione; |
17) |
«sperimentazione clinica» : uno studio volto a esaminare, in condizioni di campo, la sicurezza o l’efficacia di un medicinale veterinario, in condizioni normali di allevamento o nell’ambito di una normale prassi veterinaria, allo scopo di ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio o una sua modifica; |
18) |
«studio preclinico» : uno studio che non rientra nella definizione di sperimentazione clinica, volto a esaminare la sicurezza o l’efficacia di un medicinale veterinario, allo scopo di ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio o una sua modifica; |
19) |
«rapporto beneficio/rischio» : una valutazione degli effetti positivi del medicinale veterinario in relazione ai seguenti rischi legati al suo impiego:
a)
rischi relativi alla qualità, alla sicurezza e all’efficacia del medicinale veterinario per la salute pubblica o la sanità animale;
b)
rischi di effetti indesiderati sull’ambiente;
c)
rischi relativi allo sviluppo della resistenza; |
20) |
«denominazione comune» : la denominazione comune internazionale raccomandata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per una sostanza, oppure, se questa non esiste, la denominazione generalmente utilizzata; |
21) |
«denominazione del medicinale veterinario» : un nome di fantasia che non può confondersi con la denominazione comune oppure una denominazione comune o scientifica corredata di un marchio commerciale o del nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio; |
22) |
«dosaggio» : il contenuto di sostanze attive in un medicinale veterinario, espresso quantitativamente per unità posologica, unità di volume o unità di peso, secondo la forma farmaceutica; |
23) |
«autorità competente» : un’autorità designata da uno Stato membro ai sensi dell’articolo 137; |
24) |
«etichettatura» : informazioni sul confezionamento primario o sul confezionamento esterno; |
25) |
«confezionamento primario» : il contenitore o qualsiasi altra forma di confezionamento a contatto diretto con il medicinale veterinario; |
26) |
«confezionamento esterno» : l’imballaggio in cui è collocato il confezionamento primario; |
27) |
«foglietto illustrativo» : un foglietto di documentazione relativo a un medicinale veterinario contenente informazioni per garantirne l’impiego sicuro ed efficace; |
28) |
«lettera di accesso» : un documento originale, firmato dal proprietario dei dati o dal suo rappresentante, in cui si dichiara che i dati possono essere utilizzati a vantaggio del richiedente nelle relazioni con le autorità competenti, con l’Agenzia europea per i medicinali, istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 («Agenzia») o con la Commissione ai fini del presente regolamento; |
29) |
«mercato limitato» : un mercato riservato a uno dei seguenti tipi di medicinale:
a)
medicinali veterinari per il trattamento o la prevenzione di malattie che si manifestano raramente o in aree geografiche limitate;
b)
medicinali veterinari destinati a specie animali diverse da bovini, ovini destinati alla produzione di carne, suini, polli, cani e gatti; |
30) |
«farmacovigilanza» : la scienza e le attività relative all’individuazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione degli eventi avversi sospetti o di altri problemi correlati a un medicinale; |
31) |
«fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza» : una descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio in relazione a uno o più medicinali veterinari autorizzati; |
32) |
«controllo» : qualsiasi attività effettuata da un’autorità competente per la verifica del rispetto del presente regolamento; |
33) |
«prescrizione veterinaria» : un documento rilasciato da un veterinario per un medicinale veterinario o per un medicinale per uso umano destinato a essere usato per gli animali; |
34) |
«tempo di attesa» : il periodo minimo tra l’ultima somministrazione del medicinale veterinario a un animale e la produzione di alimenti ottenuti da tale animale, che, in condizioni d’impiego normali, è necessario per garantire che tali alimenti non contengano residui in quantità nocive per la salute pubblica; |
35) |
«immissione sul mercato» : la prima messa a disposizione di un medicinale veterinario sull’intero mercato dell’Unione o in uno o più Stati membri, a seconda dei casi; |
36) |
«distribuzione all’ingrosso» : tutte le attività che consistono nel reperire, detenere, fornire o esportare medicinali veterinari a fini di lucro o meno, diverse dalla fornitura al dettaglio di medicinali veterinari al pubblico; |
37) |
«specie acquatiche» : specie di cui all’articolo 4, punto 3, del regolamento (UE) 2016/429 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 3 ); |
38) |
«animali destinati alla produzione di alimenti» : animali destinati alla produzione di alimenti, quali definiti all’articolo 2, lettera b), del regolamento (CE) n. 470/2009; |
39) |
«variazione» : una modifica dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario di cui all’articolo 36; |
40) |
«pubblicità dei medicinali veterinari» : la realizzazione di una rappresentazione, in qualsiasi forma, in relazione ai medicinali veterinari, allo scopo di promuovere la fornitura, la distribuzione, la vendita, la prescrizione o l’uso di medicinali veterinari, e che comprende anche le forniture di campioni e le sponsorizzazioni; |
41) |
«processo di gestione dei segnali» : un processo per effettuare la sorveglianza attiva dei dati di farmacovigilanza relativi ai medicinali veterinari per valutare i dati di farmacovigilanza e determinare se vi sono cambiamenti del rapporto beneficio/rischio di tali medicinali veterinari, al fine di individuare i rischi per la salute pubblica o la sanità animale o per la tutela dell’ambiente; |
42) |
«grave rischio potenziale per la salute umana o la sanità animale o per l’ambiente» : una situazione in cui sussiste una probabilità significativamente elevata che gravi rischi risultanti dall’uso di un medicinale veterinario abbiano effetti sulla salute pubblica o sulla sanità animale o sull’ambiente; |
43) |
«medicinale veterinario per terapie innovative» :
a)
un medicinale veterinario specificamente concepito per la terapia genica, la medicina rigenerativa, l’ingegneria tissutale, la terapia con emoderivati, la terapia fagica;
b)
un medicinale veterinario derivante dalle nanotecnologie; o
c)
qualsiasi altra terapia che è considerata un settore nascente nella medicina veterinaria; |
44) |
«unità epidemiologica» : un’unità epidemiologica quale definita all’articolo 4, punto 39, del regolamento (UE) 2016/429. |
CAPO II
AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO – DISPOSIZIONI GENERALI E NORME SULLE DOMANDE
Articolo 5
Autorizzazioni all’immissione in commercio
Articolo 6
Presentazione delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio
Le domande di autorizzazione all’immissione in commercio sono presentate all’autorità competente nei casi in cui riguardano il rilascio di autorizzazioni all’immissione in commercio mediante una delle seguenti procedure:
la procedura nazionale di cui agli articoli 46 e 47;
la procedura decentrata di cui agli articoli 48 e 49;
la procedura di mutuo riconoscimento di cui agli articoli 51 e 52;
la procedura di riconoscimento successivo di cui all’articolo 53.
Articolo 7
Lingue
Articolo 8
Dati da presentare con la domanda
Una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio contiene i seguenti elementi:
le informazioni di cui all’allegato I;
la documentazione tecnica necessaria per dimostrare la qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale veterinario conformemente ai requisiti di cui all’allegato II;
una sintesi del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
Se la domanda riguarda un medicinale veterinario antimicrobico, oltre alle informazioni e alla documentazione tecnica e alla sintesi indicate al paragrafo 1 occorre fornire anche:
la documentazione sui rischi diretti o indiretti per la salute pubblica o la sanità animale o per l’ambiente derivanti dall’impiego del medicinale veterinario antimicrobico negli animali;
informazioni sulle misure di attenuazione dei rischi volte a limitare lo sviluppo della resistenza agli antimicrobici legata all’impiego del medicinale veterinario.
Se la domanda riguarda un medicinale veterinario contenente o costituito da organismi geneticamente modificati ai sensi dell’articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 4 ), oltre alle informazioni, alla documentazione tecnica e alla sintesi elencate al paragrafo 1 del presente articolo, occorre fornire:
una copia del consenso scritto delle autorità competenti all’emissione deliberata degli organismi geneticamente modificati nell’ambiente, a scopi di ricerca e sviluppo, come previsto nella direttiva 2001/18/CE, parte B;
la scheda tecnica completa, contenente le informazioni richieste nella direttiva 2001/18/CE, allegati III e IV;
la valutazione dei rischi ambientali, conformemente ai principi stabiliti nella direttiva 2001/18/CE, allegato II, e
i risultati di tutte le indagini eseguite a scopi di ricerca o sviluppo.
Articolo 9
Sperimentazioni cliniche
Articolo 10
Etichettatura del confezionamento primario dei medicinali veterinari
Il confezionamento primario di un medicinale veterinario contiene le informazioni seguenti e, fatto salvo l’articolo 11, paragrafo 4, non contiene altre informazioni oltre alle seguenti:
la denominazione del medicinale veterinario, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica;
l’indicazione delle sostanze attive espressa in termini qualitativi e quantitativi per unità o, secondo la forma di somministrazione, per un dato volume o peso, utilizzando le denominazioni comuni;
il numero del lotto, preceduto dal termine «Lot»;
il nome o la ragione sociale o il logo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
le specie di destinazione;
la data di scadenza, nel formato: «mm/aaaa», preceduto dall’abbreviazione «Exp.»;
eventuali precauzioni speciali per la conservazione;
la via di somministrazione; e
se pertinente, il tempo di attesa, anche se pari azero.
Articolo 11
Etichettatura del confezionamento esterno dei medicinali veterinari
Il confezionamento esterno di un medicinale veterinario contiene le informazioni seguenti e nessun’altra oltre alle seguenti:
le informazioni di cui all’articolo 10, paragrafo 1;
il contenuto in peso, volume o numero delle unità di confezionamento primario del medicinale veterinario;
l’avvertenza che il medicinale veterinario deve essere tenuto fuori dalla vista e dalla portata dei bambini;
l’avvertenza che il medicinale veterinario è «solo per uso veterinario»;
fatte salve le disposizioni dell’articolo 14, paragrafo 4, la raccomandazione di leggere il foglietto illustrativo;
nel caso di medicinali veterinari omeopatici, la dicitura «medicinale veterinario omeopatico»;
nel caso di medicinali veterinari non soggetti a prescrizione veterinaria, l’indicazione o le indicazioni;
il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Articolo 12
Etichettatura delle unità di confezionamento primario di piccole dimensioni dei medicinali veterinari
In deroga all’articolo 10, le unità di confezionamento primario che sono troppo piccole per contenere in una forma leggibile le informazioni indicate in tale articolo contengono le informazioni seguenti e nessun’altra:
la denominazione del medicinale veterinario;
la composizione quantitativa delle sostanze attive;
il numero del lotto, preceduto dal termine «Lot»;
la data di scadenza, nel formato: «mm/aaaa», preceduto dall’abbreviazione «Exp.»;
Articolo 13
Informazioni aggiuntive sul confezionamento primario o esterno dei medicinali veterinari
In deroga all’articolo 10, paragrafo 1, all’articolo 11, paragrafo 1 e all’articolo 12, paragrafo 1, gli Stati membri possono, nel loro territorio e su richiesta del richiedente, autorizzare tale richiedente a includere sul confezionamento primario o sul confezionamento esterno di un medicinale veterinario informazioni supplementari utili, che siano compatibili con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, e che non costituiscano una pubblicità di un medicinale veterinario.
Articolo 14
Foglietto illustrativo dei medicinali veterinari
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio rende prontamente disponibile un foglietto illustrativo per ogni medicinale veterinario. Tale foglietto illustrativo contiene almeno le informazioni seguenti:
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e del fabbricante e, ove applicabile, del rappresentante del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
la denominazione del medicinale veterinario, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica;
la composizione qualitativa e quantitativa della sostanza attiva o delle sostanze attive;
le specie di destinazione, la posologia per ciascuna specie, la modalità e la via di somministrazione e, se necessario, istruzioni per la corretta somministrazione;
le indicazioni per l’uso;
le controindicazioni e gli eventi avversi;
se pertinente, il tempo di attesa, anche se pari a zero;
particolari precauzioni per la conservazione, se esistenti;
informazioni essenziali per la sicurezza o la protezione della salute, incluse le precauzioni speciali per l’impiego e qualsiasi altra avvertenza;
informazioni sui sistemi di raccolta di cui all’articolo 117 applicabili al medicinale veterinario in questione;
il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
i contatti del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del suo rappresentante, a seconda dei casi, per segnalare eventi avversi sospetti;
la classificazione del medicinale veterinario di cui all’articolo 34.
Articolo 15
Requisiti generali in materia di informazioni sul prodotto
Le informazioni di cui agli articoli da 10 a 14 sono conformi al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all’articolo 35.
Articolo 16
Foglietto illustrativo dei medicinali veterinari omeopatici registrati
In deroga all’articolo 14, paragrafo 1, il foglietto illustrativo dei medicinali veterinari omeopatici registrati ai sensi dell’articolo 86 contiene almeno le informazioni seguenti:
la denominazione scientifica del/i ceppo/i, seguita dal grado di diluizione, utilizzando i simboli della farmacopea europea o, in mancanza di questi, delle farmacopee ufficiali degli Stati membri;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del titolare della registrazione e, se del caso, del fabbricante;
la modalità di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione;
la forma farmaceutica;
le eventuali precauzioni speciali per la conservazione;
le specie di destinazione e, se del caso, la posologia per ciascuna specie;
un’avvertenza speciale, se necessario, per il medicinale veterinario omeopatico;
il numero di registrazione;
il tempo di attesa, se pertinente;
la dicitura «medicinale veterinario omeopatico».
Articolo 17
Poteri di esecuzione per quanto riguarda la presente sezione
Articolo 18
Medicinali veterinari generici
In deroga all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), non è richiesto che una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario generico contenga la documentazione sulla sicurezza e sull’efficacia se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
gli studi di biodisponibilità hanno dimostrato la bioequivalenza di un medicinale veterinario generico con il medicinale veterinario di riferimento o si fornisce una giustificazione per cui tali studi non sono stati effettuati;
la domanda è conforme ai requisiti di cui all’allegato II;
il richiedente dimostra che la domanda riguarda un medicinale veterinario generico di un medicinale veterinario di riferimento per il quale il periodo di protezione della documentazione tecnica stabilito agli articoli 39 e 40 è scaduto o scadrà in meno di due anni;
Articolo 19
Medicinali veterinari ibridi
In deroga all’articolo 18, paragrafo 1, sono richiesti i risultati di studi preclinici o sperimentazioni cliniche appropriati quando il medicinale veterinario non possiede tutte le caratteristiche di un medicinale veterinario generico per uno o più dei seguenti motivi:
vi sono cambiamenti per quanto riguarda la sostanza o le sostanze attive, le indicazioni per l’uso, il dosaggio, la forma farmaceutica o la via di somministrazione del medicinale veterinario generico rispetto al medicinale veterinario di riferimento;
non possono essere utilizzati studi di biodisponibilità per dimostrare la bioequivalenza con il medicinale veterinario di riferimento, o
vi sono differenze per quanto riguarda le materie prime o i processi di fabbricazione del medicinale veterinario biologico e del medicinale veterinario biologico di riferimento.
Il richiedente dimostra che il medicinale veterinario di riferimento autorizzato in un paese terzo è stato autorizzato conformemente a requisiti equivalenti a quelli stabiliti nell’Unione per il medicinale veterinario di riferimento e che i due prodotti sono talmente simili che possono essere sostituiti l’uno all’altro nelle sperimentazioni cliniche.
Articolo 20
Medicinali veterinari in associazione
In deroga all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), nel caso di medicinali veterinari contenenti sostanze attive presenti nella composizione di medicinali veterinari autorizzati, non è fatto obbligo di fornire dati sulla sicurezza e sull’efficacia di ogni singola sostanza attiva.
Articolo 21
Domanda basata sul consenso informato
In deroga all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), un richiedente di un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario non è tenuto a fornire la documentazione tecnica sulla qualità, sulla sicurezza e sull’efficacia se dimostra, mediante una lettera di accesso, che è autorizzato a fare riferimento alla documentazione presentata per il medicinale veterinario già autorizzato.
Articolo 22
Domanda basata sui dati bibliografici
Articolo 23
Domande per mercati limitati
In deroga all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), il richiedente non è tenuto a fornire una documentazione completa sulla sicurezza o efficacia richiesta all’allegato II, purché siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
i benefici per la salute pubblica o la sanità animale derivanti dalla disponibilità sul mercato del medicinale veterinario superano il rischio dovuto al fatto che taluni documenti non siano stati forniti;
il richiedente fornisce le prove che il medicinale veterinario è destinato a un mercato limitato.
Articolo 24
Validità dell’autorizzazione all’immissione in commercio per un mercato limitato e procedura di riesame
Sulla base di tale riesame, se il rapporto beneficio/rischio rimane positivo, l’autorità competente o la Commissione, a seconda dei casi, proroga la validità dell’autorizzazione all’immissione in commercio per ulteriori periodi di cinque anni.
Articolo 25
Domande in circostanze eccezionali
In deroga all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), in circostanze eccezionali connesse alla salute pubblica o alla sanità animale, un richiedente può presentare una domanda che non soddisfa tutti i requisiti previsti in tale lettera, laddove i benefici per la salute pubblica o la sanità animale derivanti dalla disponibilità immediata sul mercato del medicinale veterinario in questione superino il rischio dovuto al fatto che taluni documenti relativi alla qualità, sicurezza o efficacia non siano stati forniti. In tal caso, il richiedente è tenuto a dimostrare che, per ragioni obiettive e verificabili, non è possibile fornire taluni documenti sulla qualità, sicurezza o efficacia richiesta ai sensi dell’allegato II.
Articolo 26
Termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali
Nelle circostanze eccezionali di cui all’articolo 25, un’autorizzazione all’immissione in commercio può essere rilasciata solo nel rispetto di uno o più dei seguenti obblighi del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
l’obbligo di introdurre condizioni o limitazioni, concernenti in particolare la sicurezza del medicinale veterinario;
l’obbligo di notificare alle autorità competenti o all’Agenzia, a seconda dei casi, qualsiasi evento avverso correlato all’impiego del medicinale veterinario;
l’obbligo di effettuare studi successivi all’autorizzazione.
Articolo 27
Validità dell’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali e procedura di riesame
Sulla base di tale valutazione, se il rapporto beneficio/rischio rimane positivo, l’autorità competente o la Commissione, a seconda dei casi, proroga di un anno la validità dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Articolo 28
Esame delle domande
L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, a cui è stata presentata la domanda conformemente all’articolo 6:
accerta che i dati presentati siano conformi ai requisiti di cui all’articolo 8;
valuta il medicinale veterinario in base alla documentazione presentata sulla qualità, sicurezza ed efficacia.
elabora una conclusione sul rapporto beneficio/rischio del medicinale veterinario.
Articolo 29
Richieste ai laboratori durante l’esame delle domande
L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, che esamina la domanda può chiedere al richiedente di fornire al laboratorio di riferimento dell’Unione europea, a un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o a un laboratorio che uno Stato membro ha designato a tal fine, campioni necessari per:
analizzare il medicinale veterinario, i suoi materiali di partenza e, se necessario, i prodotti intermedi o altri materiali costituenti, allo scopo di accertare che i metodi di controllo utilizzati dal fabbricante e descritti nella documentazione della domanda siano soddisfacenti;
verificare che, nel caso di medicinali veterinari destinati ad animali destinati alla produzione di alimenti, il metodo analitico di rilevazione proposto dal richiedente per le prove di deplezione dei residui sia adeguato e idoneo a rilevare la presenza di livelli di residui, in particolare quelli superiori al limite massimo di residui delle sostanze farmacologicamente attive fissato dalla Commissione ai sensi del regolamento (CE) n. 470/2009, nonché ai fini dei controlli ufficiali su animali e su prodotti di origine animale ai sensi del regolamento (UE) 2017/625.
Articolo 30
Informazioni sui fabbricanti nei paesi terzi
L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, cui è stata presentata la domanda ai sensi dell’articolo 6 accerta, attraverso la procedura di cui agli articoli 88, 89 e 90, che i fabbricanti di medicinali veterinari provenienti da paesi terzi siano in grado di fabbricare il medicinale veterinario in questione o di effettuare prove di controllo conformemente ai metodi descritti nella documentazione presentata a sostegno della domanda ai sensi dell’articolo 8, paragrafo 1. Un’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, può chiedere all’autorità competente pertinente di presentare informazioni che provino che i fabbricanti dei medicinali veterinari siano in grado di svolgere le attività di cui al presente articolo.
Articolo 31
Informazioni supplementari da parte del richiedente
L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, a cui è stata presentata la domanda ai sensi dell’articolo 6 informa il richiedente se la documentazione fornita a sostegno della domanda è insufficiente. L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, chiede al richiedente di fornire informazioni supplementari entro un dato termine. In tal caso i termini fissati negli articoli 44, 47, 49, 52 e 53 sono sospesi fino a che le informazioni supplementari non siano state fornite.
Articolo 32
Ritiro delle domande
Articolo 33
Esito della valutazione
L’autorità competente o l’Agenzia, a seconda dei casi, che esamina la domanda ai sensi dell’articolo 28, predispone, rispettivamente, una relazione di valutazione o un parere. Nel caso di una valutazione favorevole, la relazione di valutazione o il parere comprende i seguenti elementi:
un riassunto delle caratteristiche del prodotto contenente le informazioni di cui all’articolo 35;
i particolari delle condizioni o delle limitazioni che devono essere imposte per quanto riguarda la fornitura o l’impiego sicuro ed efficace del medicinale veterinario in questione, ivi compresa la classificazione del medicinale veterinario ai sensi dell’articolo 34;
il testo dell’etichettatura e del foglietto illustrativo di cui agli articoli da 10 a 14.
Articolo 34
Classificazione dei medicinali veterinari
L’autorità competente o la Commissione, a seconda dei casi, che rilascia l’autorizzazione all’immissione in commercio di cui all’articolo 5, paragrafo1, classifica i seguenti medicinali veterinari come soggetti a prescrizione veterinaria:
medicinali veterinari che contengono stupefacenti o sostanze psicotrope, ovvero sostanze frequentemente utilizzate per la produzione illecita di tali stupefacenti o sostanze, comprese quelle che rientrano nella Convenzione unica delle Nazioni Unite sugli stupefacenti del 1961, modificata dal protocollo del 1972, nella Convenzione delle Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope del 1971, nella Convenzione delle Nazioni Unite contro il traffico illecito di stupefacenti e di sostanze psicotrope del 1988 o nella legislazione dell’Unione relativa ai precursori di droghe;
i medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti;
i medicinali veterinari antimicrobici;
i medicinali veterinari destinati a trattamenti di processi patologici che richiedono una diagnosi preventiva precisa o il cui impiego può avere effetti che impediscono o interferiscono con i successivi interventi diagnostici o terapeutici;
i medicinali veterinari utilizzati per l’eutanasia degli animali;
i medicinali veterinari contenenti una sostanza attiva autorizzata nell’Unione da meno di cinque anni.
i medicinali veterinari immunologici;
fatta salva la direttiva 96/22/CE del Consiglio ( 5 ), i medicinali veterinari contenenti sostanze attive ad azione ormonale, tireostatica o beta-agonisti.
In deroga al paragrafo 1, l’autorità competente o la Commissione, a seconda dei casi, tranne per quanto riguarda i medicinali veterinari di cui al paragrafo 1, lettere a), c), e) e h), può classificare un medicinale veterinario come non soggetto a prescrizione veterinaria se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
la somministrazione del medicinale veterinario è limitata a forme farmaceutiche che non richiedono alcuna conoscenza o competenza particolare per l’impiego del prodotto;
il medicinale veterinario, anche se non somministrato correttamente, non presenta alcun rischio diretto o indiretto per l’animale o gli animali trattati o per altri animali, la persona che lo somministra o l’ambiente;
il riassunto delle caratteristiche del medicinale veterinario non contiene alcuna avvertenza riguardo a possibili gravi eventi avversi derivanti dall’impiego corretto;
il medicinale veterinario o qualsiasi altro medicinale contenente la stessa sostanza attiva non è stato, in precedenza, oggetto di frequenti segnalazioni di eventi avversi;
il riassunto delle caratteristiche del prodotto non riporta controindicazioni relative all’uso del prodotto in questione in combinazione con altri medicinali veterinari utilizzati comunemente senza prescrizione;
non esiste alcun rischio per la salute pubblica in relazione ai residui presenti nei prodotti alimentari ottenuti da animali trattati, nemmeno in caso di impiego scorretto del medicinale veterinario;
non esiste alcun rischio per la salute pubblica o la sanità animale in relazione allo sviluppo di resistenze a sostanze, nemmeno in caso di impiego scorretto del medicinale veterinario contenente tali sostanze.
Articolo 35
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all’articolo 33, paragrafo 1, lettera a), contiene, nell’ordine di seguito indicato, le seguenti informazioni:
la denominazione del medicinale veterinario, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, e, se del caso, l’elenco delle denominazioni del medicinale veterinario, così come autorizzate nei diversi Stati membri;
la composizione qualitativa e quantitativa della sostanza o delle sostanze attive e la composizione qualitativa degli eccipienti e di altri costituenti, con la loro denominazione comune o la loro descrizione chimica e la loro composizione quantitativa, qualora tali informazioni siano necessarie per una corretta somministrazione del medicinale veterinario;
informazioni cliniche:
specie di destinazione;
indicazioni per l’uso per ciascuna specie di destinazione;
controindicazioni;
avvertenze speciali;
precauzioni speciali per l’impiego, in particolare le precauzioni speciali per l’impiego sicuro nelle specie di destinazione, le precauzioni speciali che devono essere prese dalla persona che somministra il medicinale veterinario agli animali e le precauzioni speciali per la tutela dell’ambiente;
frequenza e gravità degli eventi avversi;
impiego durante la gravidanza, l’allattamento o l’ovodeposizione;
interazione con altri medicinali e altre forme di interazione;
via di somministrazione e posologia;
sintomi di sovradosaggio e, se pertinente, procedure d’emergenza e antidoti in caso di sovradosaggio;
restrizioni speciali per l’uso;
condizioni speciali per l’impiego, comprese le restrizioni sull’uso degli antimicrobici e dei medicinali veterinari antiparassitari allo scopo di limitare il rischio di sviluppo di resistenza;
se applicabile, tempi di attesa, anche se pari a zero;
informazioni farmacologiche:
codice anatomico, terapeutico e chimico veterinario (codice ATC);
farmacodinamica;
farmacocinetica.
Nel caso di un medicinale veterinario immunologico, in luogo dei punti i), ii) e iii), le informazioni immunologiche;
informazioni farmaceutiche:
incompatibilità principali;
validità, ove applicabile, dopo la ricostituzione del medicinale o dopo che il confezionamento primario è stato aperto per la prima volta;
precauzioni speciali per la conservazione;
natura e composizione del confezionamento primario;
la prescrizione di utilizzare sistemi di ritiro per i medicinali veterinari per lo smaltimento dei medicinali veterinari inutilizzati o dei rifiuti derivanti dall’impiego di tali medicinali e, se necessario, le precauzioni supplementari per quanto riguarda lo smaltimento dei rifiuti pericolosi di medicinali veterinari inutilizzati o dei rifiuti derivanti dall’impiego di tali medicinali;
il nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
il/i numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
la data della prima autorizzazione all’immissione in commercio;
la data dell’ultima revisione del riassunto delle caratteristiche del prodotto;
se pertinente, per i medicinali veterinari di cui all’articolo 23 o all’articolo 25, la dicitura:
«autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata per un mercato limitato e, di conseguenza, valutazione basata su requisiti di documentazione adattati»; o
«autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali e, di conseguenza, valutazione basata su requisiti di documentazione adattati»;
le informazioni sui sistemi di raccolta di cui all’articolo 117 applicabili al medicinale veterinario in questione;
la classificazione del medicinale veterinario di cui all’articolo 34 per ciascuno Stato membro in cui è autorizzato.
Articolo 36
Decisioni di rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Articolo 37
Decisioni di diniego delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Un’autorizzazione all’immissione in commercio è negata se sussiste una delle seguenti condizioni:
la domanda non è conforme al presente capo;
il rapporto beneficio/rischio del medicinale veterinario è non favorevole;
il richiedente non ha fornito informazioni sufficienti sulla qualità, sicurezza o efficacia del medicinale veterinario;
il medicinale veterinario è un medicinale veterinario antimicrobico presentato per essere utilizzato come stimolatore per promuovere la crescita degli animali trattati o aumentarne la produttività;
il tempo di attesa proposto non è sufficientemente lungo per garantire la sicurezza degli alimenti o non è sufficientemente supportato;
il rischio per la salute pubblica in caso di sviluppo di resistenza agli antimicrobici o agli antiparassitari è superiore ai benefici del medicinale veterinario per la salute degli animali;
il richiedente non ha fornito prove sufficienti di efficacia per le specie di destinazione;
la composizione qualitativa o quantitativa del medicinale veterinario non è conforme a quella indicata nella domanda;
i rischi per la salute pubblica, per la salute degli animali o per l’ambiente non sono sufficientemente esaminati; o
la sostanza attiva nel medicinale veterinario rientra nei criteri per essere considerata una sostanza persistente, bioaccumulabile e tossica o molto persistente e molto bioaccumulabile, e il medicinale veterinario è destinato a essere utilizzato negli animali destinati alla produzione di alimenti, a meno che non sia dimostrato che la sostanza attiva sia essenziale per prevenire o contrastare un grave rischio per la salute degli animali.
Articolo 38
Protezione della documentazione tecnica
Fatti salvi i requisiti e gli obblighi stabiliti dalla direttiva 2010/63/UE, la documentazione tecnica sulla qualità, sicurezza ed efficacia, presentata originariamente per ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio o una sua variazione, non è utilizzabile da parte di altri richiedenti come riferimento per un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario o per una variazione dei suoi termini, a meno che:
il periodo di protezione della documentazione tecnica stabilito agli articoli 39 e 40 del presente regolamento sia scaduto o scadrà entro meno di due anni;
i richiedenti abbiano ottenuto un accordo scritto, sotto forma di lettera di accesso, riguardo a tale documentazione.
Articolo 39
Periodi di protezione della documentazione tecnica
Il periodo di protezione della documentazione tecnica è di:
10 anni per medicinali veterinari destinati a bovini, ovini destinati alla produzione di carne, suini, polli, cani e gatti;
14 anni per i medicinali veterinari antimicrobici destinati a bovini, ovini destinati alla produzione di carne, suini, polli, cani e gatti, contenenti una sostanza attiva antimicrobica non presente in medicinali veterinari autorizzati nell’Unione al momento della presentazione della domanda;
18 anni per i medicinali veterinari per le api;
14 anni per i medicinali veterinari destinati a specie animali diverse da quelle indicate alle lettere a) e c).
Articolo 40
Proroga e periodi supplementari di protezione della documentazione tecnica
Se una variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio, approvata ai sensi dell’articolo 67, comporta una modifica della forma farmaceutica, della via di somministrazione o del dosaggio, che, a giudizio dell’Agenzia o delle autorità competenti di cui all’articolo 66, ha dimostrato:
una riduzione della resistenza antimicrobica o antiparassitaria; o
un miglioramento del rapporto beneficio/rischio del medicinale veterinario,
i risultati degli studi preclinici o delle sperimentazioni cliniche in oggetto beneficiano di un periodo di protezione di quattro anni.
Il divieto di utilizzare tali risultati non si applica se gli altri richiedenti hanno ottenuto una lettera di accesso riguardo a tali prove, studi e sperimentazioni.
Articolo 41
Diritti relativi ai brevetti
L’esecuzione di prove, studi e sperimentazioni necessari ai fini di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 18 non è considerata contraria ai diritti relativi ai brevetti o ai certificati di protezione supplementare per i medicinali veterinari e i medicinali per uso umano.
CAPO III
PROCEDURE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Articolo 42
Ambito di applicazione della procedura centralizzata di autorizzazione all’immissione in commercio
La procedura centralizzata di autorizzazione all’immissione in commercio si applica per i seguenti medicinali veterinari:
i medicinali veterinari ottenuti con uno dei seguenti processi biotecnologici:
la tecnologia del DNA ricombinante;
l’espressione controllata di geni portatori di codici per proteine biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti, comprese le cellule trasformate di mammiferi;
i metodi a base di ibridomi e anticorpi monoclonali;
i medicinali veterinari destinati a essere utilizzati principalmente come stimolatori per promuovere la crescita degli animali trattati o aumentarne la produttività;
i medicinali veterinari contenenti una sostanza attiva che non era autorizzata come medicinale veterinario nell’Unione al momento della presentazione della domanda;
i medicinali veterinari biologici contenenti o costituiti da tessuti o cellule allogenici ingegnerizzati;
i medicinali veterinari per terapie innovative.
Articolo 43
Domanda di autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata
Articolo 44
Procedura centralizzata di autorizzazione all’immissione in commercio
Articolo 45
Riesame del parere dell’Agenzia
Articolo 46
Ambito di applicazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio nazionale
Articolo 47
Procedura di autorizzazione all’immissione in commercio nazionale
Articolo 48
Ambito di applicazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura decentrata
Articolo 49
Procedura decentrata di autorizzazione all’immissione in commercio
Articolo 50
Richiesta di riesame della relazione di valutazione da parte del richiedente
Articolo 51
Ambito di applicazione del mutuo riconoscimento delle autorizzazioni all’immissione in commercio nazionali
Un’autorizzazione all’immissione in commercio nazionale per un medicinale veterinario, rilasciata ai sensi dell’articolo 47, è riconosciuta in altri Stati membri mediante la procedura di cui all’articolo 52.
Articolo 52
Procedura di mutuo riconoscimento delle autorizzazioni all’immissione in commercio nazionali
Articolo 53
Riconoscimento successivo delle autorizzazioni all’immissione in commercio da parte di altri Stati membri interessati
Dopo il completamento di una procedura decentrata di cui all’articolo 49 o di una procedura di mutuo riconoscimento di cui all’articolo 52 con la quale si rilascia un’autorizzazione all’immissione in commercio, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può presentare una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario alle autorità competenti di altri Stati membri interessati e all’autorità competente dello Stato membro di riferimento di cui all’articolo 49 o all’articolo 52, a seconda dei casi, secondo la procedura di cui al presente articolo. Oltre ai dati di cui all’articolo 8, la domanda comprende quanto segue:
un elenco di tutte le decisioni di rilascio, sospensione o revoca di autorizzazioni all’immissione in commercio riguardanti il medicinale veterinario;
le informazioni sulle variazioni introdotte da quando è stata rilasciata l’autorizzazione all’immissione in commercio mediante la procedura decentrata di cui all’articolo 49, paragrafo 7, o mediante la procedura di mutuo riconoscimento di cui all’articolo 52, paragrafo 8;
una relazione riassuntiva dei dati di farmacovigilanza.
Articolo 54
Procedura di revisione
CAPO IV
MISURE SUCCESSIVE ALL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Articolo 55
Banca dati dei medicinali veterinari dell’Unione
Tale banca dati contiene almeno le seguenti informazioni:
per i medicinali veterinari autorizzati nell’Unione dalla Commissione e dalle autorità competenti:
la denominazione del medicinale veterinario;
la sostanza o le sostanze attive, e il rispettivo dosaggio, del medicinale veterinario;
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
il foglietto illustrativo;
la relazione di valutazione;
gli elenchi dei siti in cui il medicinale veterinario è fabbricato; e
le date dell‘immissione in commercio del medicinale veterinario in uno Stato membro;
per i medicinali veterinari omeopatici registrati ai sensi del capo V nell’Unione dalle autorità competenti:
la denominazione del medicinale veterinario omeopatico registrato;
il foglietto illustrativo; e
gli elenchi dei siti in cui il medicinale veterinario omeopatico registrato è fabbricato;
i medicinali veterinari il cui impiego è consentito in uno Stato membro conformemente all’articolo 5, paragrafo 6;
il volume annuale delle vendite e le informazioni relative alla disponibilità di ciascun medicinale veterinario.
La Commissione adotta, mediante atti di esecuzione, le misure necessarie e le modalità pratiche che stabiliscono:
le specifiche tecniche della banca dati dei medicinali, inclusi il meccanismo elettronico di scambio di dati per gli scambi con i sistemi nazionali esistenti e il formato per la presentazione elettronica;
le modalità pratiche per il funzionamento della banca dati dei medicinali, in particolare finalizzata a garantire la protezione delle informazioni riservate di natura commerciale e la sicurezza degli scambi di informazioni;
le specifiche dettagliate sulle informazioni da includere, aggiornare e condividere nella banca dati dei medicinali, nonché sui soggetti abilitati a farlo;
le soluzioni di emergenza da adottare in caso di indisponibilità di una delle funzioni della banca dati dei medicinali;
se del caso, i dati da includere nella banca dati dei medicinali oltre alle informazioni di cui al paragrafo 2 del presente articolo.
Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d’esame di cui all’articolo 145, paragrafo 2.
Articolo 56
Accesso alla banca dati dei medicinali
Articolo 57
Raccolta di dati sui medicinali antimicrobici utilizzati negli animali
La Commissione adotta atti delegati conformemente all’articolo 147, al fine di integrare il presente articolo, per quanto riguarda la definizione dei requisiti concernenti:
i tipi di medicinali antimicrobici utilizzati negli animali di cui si effettua la raccolta dei dati;
il sistema di qualità che gli Stati membri e l’Agenzia istituiscono al fine di assicurare la qualità e la comparabilità dei dati; e
le norme relative ai metodi di raccolta dei dati sull’impiego dei medicinali antimicrobici utilizzati negli animali e al metodo di trasmissione di tali dati all’Agenzia.
Agli Stati membri è consentito applicare un approccio graduale progressivo relativamente agli obblighi di cui al presente articolo, in modo che:
entro due anni dal 28 gennaio 2022, siano raccolti i dati almeno per le specie e le categorie incluse nella decisione di esecuzione 2013/652/UE ( 6 ) della Commissione, nella versione dell’11 dicembre 2018;
entro cinque anni dal 28 gennaio 2022, siano raccolti i dati per tutte le specie animali destinate alla produzione di alimenti;
entro otto anni dal 28 gennaio 2022, siano raccolti i dati per tutti gli altri animali allevati o detenuti.
Articolo 58
Responsabilità dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Articolo 59
Piccole e medie imprese
Gli Stati membri adottano, nel rispetto della propria legislazione nazionale, misure adeguate per fornire indicazioni alle PMI sul rispetto dei requisiti previsti dal presente regolamento.
Articolo 60
Variazioni
Nell’adottare gli atti di esecuzione di cui al paragrafo 1, la Commissione tiene conto dei seguenti criteri:
la necessità di una valutazione scientifica delle modifiche, al fine di determinare il rischio per la salute pubblica o per la sanità animale o per l’ambiente;
l’eventuale impatto delle modifiche sulla qualità, sulla sicurezza o sull’efficacia del medicinale veterinario;
l’eventualità che le modifiche comportino solo un cambiamento minimo del riassunto delle caratteristiche del prodotto;
l’eventualità che le modifiche siano di natura amministrativa.
Articolo 61
Variazioni che non richiedono una valutazione
Articolo 62
Domande di variazioni che richiedono una valutazione
La domanda di cui al paragrafo 1 contiene:
una descrizione della variazione;
i dati di cui all’articolo 8 inerenti la variazione;
i dettagli delle autorizzazioni all’immissione in commercio interessate dalla domanda;
se la variazione determina variazioni consequenziali dei termini della stessa autorizzazione all’immissione in commercio, una descrizione delle variazioni consequenziali;
se la variazione riguarda autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate mediante procedure di mutuo riconoscimento o decentrate, un elenco degli Stati membri che hanno rilasciato tali autorizzazioni all’immissione in commercio.
Articolo 63
Modifiche consequenziali delle informazioni sul prodotto
Se una variazione comporta modifiche consequenziali del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglietto illustrativo, tali modifiche devono essere considerate come facenti parte di tale variazione ai fini dell’esame della domanda di variazione.
Articolo 64
Gruppi di variazioni
Nel caso in cui il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio chieda più variazioni non incluse nell’elenco stabilito ai sensi dell’articolo 60, paragrafo 1, per una stessa autorizzazione all’immissione in commercio o una variazione che non figura in tale elenco per più autorizzazioni all’immissione in commercio, detto titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può presentare un’unica domanda per tutte le variazioni.
Articolo 65
Procedura di condivisione del lavoro
Articolo 66
Procedura per le variazioni che richiedono una valutazione
Articolo 67
Provvedimenti di chiusura delle procedure per le variazioni che richiedono una valutazione
Articolo 68
Attuazione delle variazioni che richiedono una valutazione
Articolo 69
Scopo dell’armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto di un medicinale veterinario
Un riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato è elaborato secondo la procedura di cui agli articoli 70 e 71 per:
i medicinali veterinari di riferimento aventi la stessa composizione qualitativa e quantitativa delle sostanze attive e la stessa forma farmaceutica e per i quali sono state rilasciate autorizzazioni all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 47 in diversi Stati membri per lo stesso titolare;
i medicinali veterinari generici e ibridi.
Articolo 70
Procedura di armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto per i medicinali veterinari di riferimento
Articolo 71
Procedura di armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto per i medicinali veterinari generici e ibridi
Quando la procedura di cui all’articolo 70 è stata chiusa ed è stato concordato un riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato di un medicinale veterinario di riferimento, i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali veterinari generici chiedono, entro 60 giorni dall’adozione della decisione da parte delle autorità competenti di ciascuno Stato membro e ai sensi dell’articolo 62, l’armonizzazione delle seguenti sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto per i medicinali veterinari generici interessati, a seconda dei casi:
le specie di destinazione;
le informazioni cliniche di cui all’articolo 35, paragrafo 1, lettera c);
il tempo di attesa.
Articolo 72
Documentazione sulla sicurezza ambientale e valutazione dei rischi ambientali di determinati medicinali veterinari
L’elenco di cui all’articolo 70, paragrafo 1, non contiene alcun medicinale veterinario di riferimento autorizzato prima del 1o ottobre 2005, e che è identificato come potenzialmente dannoso per l’ambiente e non è stato oggetto di una valutazione dei rischi ambientali.
Nel caso in cui un medicinale veterinario di riferimento sia autorizzato prima del 1o ottobre 2005 e sia identificato come potenzialmente dannoso per l’ambiente e non sia stato oggetto di una valutazione dei rischi ambientali, l’autorità competente chiede al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di aggiornare la pertinente documentazione sulla sicurezza ambientale di cui all’articolo 8, paragrafo 1, lettera b), tenendo conto del riesame di cui all’articolo 156 e, se del caso, la valutazione dei rischi ambientali dei medicinali veterinari generici di tali medicinali di riferimento.
Articolo 73
Sistema di farmacovigilanza dell’Unione
Le autorità competenti, l’Agenzia e i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio adottano le misure necessarie per mettere a disposizione mezzi finalizzati a segnalare e a incoraggiare la segnalazione dei seguenti sospetti eventi avversi:
qualsiasi reazione non favorevole e non intenzionale in un animale a un medicinale veterinario;
qualsiasi constatazione di una mancanza di efficacia di un medicinale veterinario in seguito alla sua somministrazione a un animale conformemente o meno al riassunto delle caratteristiche del prodotto;
qualsiasi incidente ambientale osservato in seguito alla somministrazione di un medicinale veterinario a un animale;
qualsiasi reazione nociva nell’uomo esposto a un medicinale veterinario;
qualsiasi rilevamento di una sostanza farmacologicamente attiva o di un residuo marcatore in un prodotto di origine animale superiore ai livelli massimi di residui stabiliti dal regolamento (CE) n. 470/2009, dopo che è stato rispettato il tempo di attesa stabilito;
qualsiasi sospetta trasmissione di un agente infettivo tramite un medicinale veterinario;
qualsiasi reazione non favorevole e non intenzionale in un animale a un medicinale per uso umano.
Articolo 74
Banca dati di farmacovigilanza dell’Unione
Articolo 75
Accesso alla banca dati di farmacovigilanza
Il pubblico ha accesso alla banca dati di farmacovigilanza senza la possibilità di modificare le informazioni in essa contenute per quanto riguarda le seguenti informazioni:
il numero e al più tardi entro il 28 gennaio 2022 l’incidenza dei sospetti eventi avversi segnalati ogni anno, suddivisi per medicinale veterinario, specie animale e tipo di sospetto evento avverso;
gli esiti e i risultati di cui all’articolo 81, paragrafo 1, derivanti dal processo della gestione dei segnali effettuato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per i medicinali veterinari o per gruppi di medicinali veterinari.
Articolo 76
Segnalazione e registrazione di sospetti eventi avversi
Articolo 77
Responsabilità in materia di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio assicura che tale comunicazione al pubblico sia presentata in modo obiettivo e non ingannevole.
Articolo 78
Persona qualificata responsabile della farmacovigilanza
La persona qualificata responsabile della farmacovigilanza di cui all’articolo 77, paragrafo 8, assicura lo svolgimento dei seguenti compiti:
elabora e mantiene il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza;
assegna i numeri di identificazione al fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e li comunica alla banca dati di farmacovigilanza per ciascun prodotto;
notifica alle autorità competenti e all’Agenzia, a seconda dei casi, la sede di attività;
istituisce e mantiene un sistema che garantisca che tutti i sospetti eventi avversi portati all’attenzione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio siano raccolti e registrati in modo da essere accessibili in almeno un sito dell’Unione;
compila le segnalazioni sui sospetti eventi avversi di cui all’articolo 76, paragrafo 2, valutandole, ove necessario, e registrandole nella banca dati di farmacovigilanza;
provvede a rispondere, in modo completo e rapido, a ogni richiesta delle autorità competenti o dell’Agenzia di informazioni supplementari necessarie alla valutazione del rapporto beneficio/rischio di un medicinale veterinario;
fornisce alle autorità competenti o all’Agenzia, a seconda dei casi, qualsiasi altra informazione rilevante per individuare un cambiamento del rapporto beneficio/rischio di un medicinale veterinario, comprese le informazioni rilevanti sugli studi di sorveglianza successivi all’immissione in commercio;
applica il processo di gestione dei segnali di cui all’articolo 81 e assicura che siano poste in essere le disposizioni per l’adempimento delle responsabilità di cui all’articolo 77, paragrafo 4;
controlla il sistema di farmacovigilanza e provvede affinché sia elaborato e applicato, se necessario, un piano d’azione preventivo o correttivo appropriato e, ove necessario, provvede affinché siano effettuate le modifiche al fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza;
assicura che tutto il personale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio coinvolto nelle attività di farmacovigilanza riceva una formazione continua;
comunica alle autorità competenti e all’Agenzia qualsiasi misura di regolamentazione, connessa ai dati di farmacovigilanza, adottata in un paese terzo, entro 21 giorni dal ricevimento di tali informazioni.
Articolo 79
Responsabilità in materia di farmacovigilanza delle autorità competenti e dell’Agenzia
Articolo 80
Delega dei compiti da parte dell’autorità competente
Articolo 81
Processo di gestione dei segnali
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio registra nella banca dati di farmacovigilanza, almeno con cadenza annuale, tutti i risultati e gli esiti del processo di gestione dei segnali, compresa una conclusione sul rapporto benefici/rischi e, a seconda dei casi, i riferimenti alla letteratura scientifica pertinente.
Nel caso di medicinali veterinari di cui all’articolo 42, paragrafo 2, lettera c), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio registra nella banca dati di farmacovigilanza tutti i risultati e gli esiti del processo di gestione dei segnali, compresa una conclusione sul rapporto benefici/rischi e, se del caso, i riferimenti alla letteratura scientifica pertinente secondo la frequenza specificata nell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Articolo 82
Ambito del deferimento dell’interesse dell’Unione
Articolo 83
Procedura di deferimento nell’interesse dell’Unione
Articolo 84
Decisione successiva al deferimento nell’interesse dell’Unione
CAPO V
MEDICINALI VETERINARI OMEOPATICI
Articolo 85
Medicinali veterinari omeopatici
Articolo 86
Registrazione dei medicinali veterinari omeopatici
È soggetto a una procedura di registrazione il medicinale veterinario omeopatico che rispetta tutte le seguenti condizioni:
la via di somministrazione del medicinale è descritta nella farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, nelle farmacopee ufficiali degli Stati membri;
il grado di diluizione è sufficiente per garantire la sua sicurezza e non contiene più di una parte per 10 000 di tintura madre;
sulla sua etichettatura o nelle informazioni di qualunque tipo relative al medicinale non appare alcuna indicazione terapeutica.
Articolo 87
Domanda e procedura per la registrazione dei medicinali veterinari omeopatici
Nella domanda di registrazione di un medicinale veterinario omeopatico sono inclusi i seguenti documenti:
la denominazione scientifica o un’altra denominazione descritta in una farmacopea del/i ceppo/i omeopatico/i, con indicazione della via di somministrazione, della forma farmaceutica e del grado di diluizione da registrare;
un fascicolo che descriva le modalità di ottenimento e di controllo del/i ceppo/i omeopatico/i e che ne giustifichi l’uso omeopatico in base a un’adeguata bibliografia; nel caso di medicinali veterinari omeopatici contenenti sostanze biologiche, una descrizione delle misure adottate per garantire l’assenza di patogeni;
il fascicolo di fabbricazione e di controllo per ogni forma farmaceutica e una descrizione del metodo di diluizione e dinamizzazione;
l’autorizzazione alla fabbricazione per i medicinali veterinari omeopatici in questione;
le copie di tutte le registrazioni ottenute per gli stessi medicinali veterinari omeopatici in altri Stati membri;
il testo riportare sul foglietto illustrativo, sui confezionamenti primari ed esterni dei medicinali veterinari omeopatici da registrare;
i dati concernenti la stabilità del medicinale veterinario omeopatico;
nel caso di medicinali veterinari omeopatici per specie animali destinate alla produzione di alimenti, le sostanze attive sono le sostanze farmacologicamente attive autorizzate ai sensi del regolamento (CE) n. 470/2009 e di qualsiasi atto adottato sulla base di tale regolamento.
CAPO VI
FABBRICAZIONE, IMPORTAZIONE ED ESPORTAZIONE
Articolo 88
Autorizzazioni alla fabbricazione
Un’autorizzazione alla fabbricazione è richiesta per svolgere una delle seguenti attività:
la fabbricazione di medicinali veterinari anche se destinati soltanto all’esportazione;
la realizzazione di una qualsiasi parte del processo di fabbricazione di un medicinale veterinario o della sua elaborazione finale, inclusi la lavorazione, l’assemblaggio, l’imballaggio e il reimballaggio, l’etichettatura e la rietichettatura, l’immagazzinaggio, la sterilizzazione, le prove o il rilascio del medicinale o la fornitura, come parte di tale processo: oppure
l’importazione di medicinali veterinari.
Articolo 89
Domanda per un’autorizzazione alla fabbricazione
Una domanda di autorizzazione alla fabbricazione contiene almeno le seguenti informazioni:
i medicinali veterinari da fabbricare o importare;
il nome o la ragione sociale, nonché il domicilio o la sede sociale permanente del richiedente;
le forme farmaceutiche da fabbricare o importare;
i dettagli sul sito di fabbricazione in cui i medicinali veterinari saranno fabbricati o importati;
una dichiarazione attestante che il richiedente soddisfa i requisiti di cui all’articolo 93 e all’articolo 97.
Articolo 90
Procedura per il rilascio delle autorizzazioni alla fabbricazione
Articolo 91
Banca dati della fabbricazione e della distribuzione all’ingrosso
Articolo 92
Modifiche delle autorizzazioni alla fabbricazione su richiesta
Articolo 93
Obblighi del titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione
Il titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione:
dispone di locali, attrezzature tecniche e impianti di prova adeguati e sufficienti per le attività indicate nella sua autorizzazione alla fabbricazione;
dispone dei servizi di almeno una persona qualificata di cui all’articolo 97 e assicura che la persona qualificata operi ai sensi di tale articolo;
consente alla persona qualificata di cui all’articolo 97 di adempiere alle proprie funzioni, in particolare fornendo accesso a tutti i necessari documenti e locali e mettendo a sua disposizione tutte le attrezzature tecniche e gli impianti di prova necessari;
notifica all’autorità competente almeno 30 giorni prima della sostituzione della persona qualificata di cui all’articolo 97 o, se la notifica preventiva non è possibile in quanto la sostituzione è inattesa, informa immediatamente l’autorità competente;
dispone dei servizi di personale in possesso dei requisiti di legge esistenti nello Stato membro in questione, sia per quanto riguarda la fabbricazione che i controlli;
consente ai rappresentanti dell’autorità competente di accedere in qualsiasi momento ai locali;
tiene registrazioni dettagliate di tutti i medicinali veterinari forniti dal titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 96 e conserva i campioni di ciascun lotto;
fornisce medicinali veterinari solo ai distributori all’ingrosso di medicinali veterinari;
informa immediatamente l’autorità competente e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ove il titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione ottenga informazioni secondo cui i medicinali veterinari che rientrano nell’ambito della sua autorizzazione alla fabbricazione sono falsificati o si sospetta che siano falsificati, a prescindere dal fatto che i medicinali veterinari in questione siano stati distribuiti nell’ambito della catena di fornitura legale o attraverso canali illegali, inclusa la vendita illegale mediante i servizi della società dell’informazione;
si attiene alla buona pratica di fabbricazione per i medicinali veterinari e utilizza come materiali di partenza solo sostanze attive fabbricate secondo la buona pratica di fabbricazione per le sostanze attive e distribuite secondo la buona pratica di distribuzione per le sostanze attive;
verifica che ciascun fabbricante, distributore e importatore all’interno dell’Unione dal quale il titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione ottiene le sostanze attive sia registrato presso l’autorità competente dello Stato membro in cui il fabbricante, il distributore e l’importatore sono stabiliti, ai sensi dell’articolo 95;
effettua audit basati sulla valutazione del rischio sui fabbricanti, distributori e importatori dai quali il titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione ottiene le sostanze attive.
Articolo 94
Certificati di buona pratica di fabbricazione
Articolo 95
Importatori, fabbricanti e distributori di sostanze attive stabiliti nell’Unione
Il modulo per registrare l’attività presso l’autorità competente comprende almeno le seguenti informazioni:
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente;
le sostanze attive da importare, fabbricare o distribuire;
i dettagli sui locali e le attrezzature tecniche;
Articolo 96
Tenuta di registrazioni
Per tutti i medicinali veterinari che fornisce, il titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione tiene registrazioni delle seguenti informazioni:
la data della transazione;
la denominazione del medicinale veterinario, il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio, se del caso, nonché la forma farmaceutica e il dosaggio, a seconda dei casi;
la quantità fornita;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del destinatario;
il numero del lotto;
la data di scadenza.
Articolo 97
Persona qualificata responsabile della fabbricazione e del rilascio dei lotti
La durata dell’esperienza pratica richiesta al primo comma può essere ridotta di un anno quando la durata del ciclo di formazione universitaria è di almeno cinque anni e di un anno e mezzo quando la durata di tale ciclo di formazione universitaria è di almeno sei anni.
Articolo 98
Certificati dei medicinali veterinari
Su richiesta di un fabbricante o di un esportatore dei medicinali veterinari o delle autorità di un paese terzo importatore, l’autorità competente o l’Agenzia certifica che:
il fabbricante è titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione;
il fabbricante possiede un certificato di buona pratica di fabbricazione di cui all’articolo 94; o
al medicinale veterinario in questione è stata rilasciata un’autorizzazione all’immissione in commercio nello Stato membro interessato o, nel caso di una richiesta all’Agenzia, un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata.
CAPO VII
FORNITURA E IMPIEGO
Articolo 99
Autorizzazioni alla distribuzione all’ingrosso
Articolo 100
Domanda e procedure per le autorizzazioni alla distribuzione all’ingrosso
Nella domanda il richiedente dimostra che sono rispettati i seguenti requisiti:
il richiedente dispone di personale con competenze tecniche e in particolare di almeno una persona designata come responsabile, nel rispetto delle condizioni previste dalle disposizioni nazionali;
il richiedente dispone di locali adeguati e sufficienti, rispondenti ai requisiti stabiliti dallo Stato membro in questione per quanto riguarda la conservazione e la manipolazione dei medicinali veterinari;
il richiedente dispone di un piano che garantisce l’esecuzione effettiva di qualsiasi misura di ritiro o di richiamo dal mercato ordinata dalle autorità competenti o dalla Commissione o eseguita in collaborazione con il fabbricante o con il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario in questione;
il richiedente dispone di un sistema adeguato di registrazione per garantire il rispetto dei requisiti di cui all’articolo 101;
il richiedente dispone di una dichiarazione in cui afferma di soddisfare i requisiti di cui all’articolo 101.
L’autorità competente:
informa il richiedente dell’esito della valutazione;
rilascia, nega o modifica l’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso; e
inserisce le informazioni relative all’autorizzazione nella banca dati della fabbricazione e della distribuzione all’ingrosso di cui all’articolo 91.
Articolo 101
Obblighi dei distributori all’ingrosso
Il distributore all’ingrosso tiene registrazioni dettagliate contenenti almeno le seguenti informazioni riguardo a ciascuna transazione:
la data della transazione;
la denominazione del medicinale veterinario, con indicazione, se del caso, della forma farmaceutica e del dosaggio;
il numero del lotto;
la scadenza del medicinale veterinario;
la quantità ricevuta o fornita, con indicazione della confezione e del numero di confezioni;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del fornitore in caso di acquisto o del ricevente in caso di vendita.
Articolo 102
Commercio parallelo di medicinali veterinari
Ai fini del commercio parallelo di medicinali veterinari, il distributore all’ingrosso assicura che il medicinale veterinario che intende ottenere da uno Stato membro («Stato membro di origine») e distribuire in un altro Stato membro («Stato membro di destinazione») abbia un’origine comune al medicinale veterinario già autorizzato nello Stato membro di destinazione. Si considera che i medicinali veterinari abbiano un’origine comune qualora soddisfino tutte le seguenti condizioni:
hanno la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive ed eccipienti;
hanno la stessa forma farmaceutica;
hanno le stesse informazioni cliniche e, se pertinente, lo stesso tempo di attesa; e
sono stati fabbricati dallo stesso fabbricante o da un fabbricante che opera in licenza seguendo la medesima formulazione.
Ciascun distributore all’ingrosso che intenda effettuare un commercio parallelo di un medicinale veterinario in uno Stato membro di destinazione rispetta almeno i seguenti obblighi:
presenta una dichiarazione all’autorità competente nello Stato membro di destinazione e adotta misure adeguate per garantire che il distributore all’ingrosso nello Stato membro di origine lo tenga informato in merito a eventuali questioni di farmacovigilanza;
notifica al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio nello Stato membro di destinazione in merito al medicinale veterinario che sarà ottenuto dallo Stato membro di origine e che è destinato a essere immesso sul mercato nello Stato membro di destinazione almeno un mese prima di presentare all’autorità competente la domanda di commercio parallelo in tale medicinale veterinario;
dichiara per iscritto all’autorità competente dello Stato membro di destinazione di avere provveduto alla notifica di cui alla lettera b) al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio nello Stato membro di destinazione, fornendo altresì una copia di tale notifica;
non commercia un medicinale veterinario che sia stato richiamato dal mercato dello Stato membro di origine o dello Stato membro di destinazione per motivi di qualità, sicurezza o efficacia;
raccoglie le informazioni sui sospetti eventi avversi e le segnala al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario oggetto di commercio parallelo.
All’elenco di cui al paragrafo 4 sono allegate le seguenti informazioni per tutti i medicinali veterinari:
la denominazione del medicinale veterinario;
le sostanze attive,
le forme farmaceutiche;
la classificazione dei medicinali veterinari nello Stato membro di destinazione;
il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario nello Stato membro di origine;
il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali veterinari nello Stato membro di destinazione;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del distributore all’ingrosso nello Stato membro di origine e del distributore all’ingrosso nello Stato membro di destinazione.
Articolo 103
Vendita al dettaglio di medicinali veterinari e tenuta delle registrazioni
I rivenditori al dettaglio di medicinali veterinari conservano registrazioni dettagliate delle seguenti informazioni riguardo ciascuna transazione relativa a medicinali veterinari che richiedono una prescrizione veterinaria conformemente all’articolo 34:
la data della transazione;
la denominazione del medicinale veterinario, con indicazione, se appropriato, della forma farmaceutica e del dosaggio;
il numero del lotto;
la quantità ricevuta o fornita;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del fornitore in caso di acquisto o del ricevente in caso di vendita;
il nome e i contatti del veterinario che ha prescritto il medicinale e, se pertinente, una copia della prescrizione veterinaria;
il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Articolo 104
Vendita al dettaglio di medicinali veterinari a distanza
Oltre alle informazioni richieste all’articolo 6 della direttiva 2000/31/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 8 ), i rivenditori al dettaglio che offrono medicinali veterinari tramite i servizi della società dell’informazione forniscono almeno le seguenti informazioni:
i contatti dell’autorità competente dello Stato membro in cui è stabilito il rivenditore al dettaglio che offre il medicinale veterinario;
un collegamento ipertestuale al sito web dello Stato membro di stabilimento, realizzato ai sensi del paragrafo 8 del presente articolo;
il logo comune, realizzato ai sensi del paragrafo 6 del presente articolo chiaramente visibile su ciascuna pagina del sito web relativo alla vendita a distanza di medicinali veterinari e contenente un collegamento ipertestuale alla voce corrispondente al rivenditore al dettaglio nell’elenco dei rivenditori al dettaglio autorizzati di cui al paragrafo 8, lettera c), del presente articolo.
Ciascuno Stato membro crea un sito web per la vendita di medicinali veterinari a distanza, che contiene almeno i seguenti dati:
informazioni sulla normativa nazionale relativa alla vendita di medicinali veterinari a distanza tramite i servizi della società dell’informazione, ai sensi dei paragrafi 1 e 2, incluse informazioni sul fatto che vi possono essere differenze tra Stati membri riguardo alla classificazione della fornitura di medicinali veterinari;
informazioni sul logo comune;
un elenco dei rivenditori al dettaglio stabiliti nello Stato membro, autorizzati a mettere in vendita medicinali veterinari a distanza tramite i servizi della società dell’informazione, ai sensi dei paragrafi 1 e 2, e gli indirizzi Internet di tali rivenditori al dettaglio.
Articolo 105
Prescrizioni veterinarie
Alle prescrizioni veterinarie rilasciate da un professionista diverso da un veterinario si applicano mutatis mutandis i paragrafi 5, 6, 8, 9 e 11 del presente articolo.
Una prescrizione veterinaria contiene almeno i seguenti elementi:
l’identificazione dell’animale o dei gruppi di animali da sottoporre al trattamento;
nome, cognome e contatti del proprietario o detentore dell’animale;
la data della prescrizione;
nome, cognome e contatti del veterinario, incluso, se disponibile, il numero d’iscrizione all’albo professionale;
la firma o una forma equivalente di identificazione elettronica del veterinario;
la denominazione del medicinale prescritto, con l’indicazione delle sostanze attive;
la forma farmaceutica e il dosaggio;
la quantità prescritta o il numero di confezioni, con l’indicazione della dimensione della confezione;
la posologia;
per le specie animali destinate alla produzione di alimenti, il tempo di attesa, anche se pari a zero;
le avvertenze necessarie per assicurare l’uso corretto, anche per quanto riguarda, se del caso, l’uso prudente degli antimicrobici;
se un medicinale è prescritto ai sensi degli articoli 112, 113 e 114, una dichiarazione a tal riguardo;
se un medicinale è prescritto ai sensi dell’articolo 107, paragrafi 3 e 4, una dichiarazione a tal riguardo.
Articolo 106
Impiego dei medicinali
Articolo 107
Impiego dei medicinali antimicrobici
In tali casi, l’impiego di medicinali antibiotici per profilassi è limitato alla somministrazione esclusivamente a un singolo animale, alle condizioni stabilite nel primo comma.
La Commissione può stabilire, mediante atti di esecuzione e tenendo conto del parere scientifico dell’Agenzia, un elenco di antimicrobici che:
non sono utilizzati ai sensi degli articoli 112, 113 e 114; o
sono utilizzati ai sensi degli articoli 112, 113 e 114, soltanto a determinate condizioni.
Nell’adottare tali atti di esecuzione, la Commissione tiene conto dei seguenti criteri:
i rischi per la salute pubblica o la sanità animale se l’antimicrobico è utilizzato ai sensi degli articoli 112, 113 e 114;
il rischio per la salute pubblica o la sanità animale in caso di sviluppo di una resistenza agli antimicrobici;
la disponibilità di altri trattamenti per gli animali;
la disponibilità di altri trattamenti antimicrobici per l’uomo;
l’impatto sull’acquacoltura e sull’allevamento se l’animale ammalato non riceve alcun trattamento.
Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d’esame di cui all’articolo 145, paragrafo 2.
Articolo 108
Conservazione delle registrazioni da parte dei proprietari e dei detentori di animali destinati alla produzione di alimenti
Le registrazioni di cui al paragrafo 1 includono:
la data della prima somministrazione del medicinale agli animali;
la denominazione del medicinale;
la quantità del medicinale somministrato;
il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente del fornitore;
la prova dell’acquisizione dei medicinali che utilizzano;
l’identificazione dell’animale o del gruppo di animali trattati;
il nome e i contatti del veterinario che prescrive il medicinale, se pertinente;
il tempo di attesa anche se pari a zero;
la durata del trattamento;
Articolo 109
Obblighi in materia di conservazione delle registrazioni per gli equini
Articolo 110
Impiego di medicinali veterinari immunologici
Le autorità competenti possono vietare, conformemente alla legislazione nazionale applicabile, la fabbricazione, l’importazione, la distribuzione, il possesso, la vendita, la fornitura o l’impiego di medicinali veterinari immunologici sul proprio territorio o su parte di esso, qualora si verifiche almeno una delle seguenti condizioni:
la somministrazione del medicinale agli animali può interferire con l’attuazione di un programma nazionale per la diagnosi, il controllo o l’eradicazione di una malattia animale;
la somministrazione del medicinale agli animali può creare difficoltà per la certificazione dell’assenza di malattia in animali vivi o contaminazione di alimenti o di altri prodotti derivati da animali trattati;
i ceppi di agenti patogeni nei confronti dei quali il medicinale dovrebbe conferire l’immunità sono sostanzialmente assenti, in termini di diffusione geografica, dal territorio in questione.
Articolo 111
Impiego di medicinali veterinari da parte di veterinari che prestano servizi in altri Stati membri
A un veterinario che presta servizi in uno Stato membro diverso da quello in cui è stabilito («Stato membro ospitante») è permesso di detenere e somministrare medicinali veterinari non autorizzati nello Stato membro ospitante ad animali o a gruppi di animali che ha in cura, nella quantità necessaria che non ecceda la quantità necessaria per il trattamento prescritto dal veterinario, a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni:
il medicinale veterinario da somministrare agli animali è autorizzato all’immissione in commercio dalle autorità competenti dello Stato membro in cui il veterinario è stabilito o dalla Commissione;
i medicinali veterinari in questione sono trasportati dal veterinario nella loro confezione originale;
il veterinario segue la buona pratica veterinaria applicata nello Stato membro ospitante;
il veterinario fissa il tempo di attesa specificato sull’etichettatura o sul foglietto illustrativo del medicinale veterinario utilizzato;
il veterinario non vende al dettaglio alcun medicinale veterinario a un proprietario o detentore di animali trattati nello Stato membro ospitante, a meno che ciò sia permesso dalle norme dello Stato membro ospitante.
Articolo 112
Impiego di medicinali non previsto dai termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio in specie animali non destinate alla produzione di alimenti
In deroga all’articolo 106, paragrafo 1, qualora non esistano medicinali veterinari autorizzati in uno Stato membro per un’indicazione riguardante una specie animale non destinata alla produzione di alimenti, il veterinario responsabile può, sotto la sua diretta responsabilità personale e, in particolare, al fine di evitare sofferenze inaccettabili, trattare in via eccezionale l’animale in questione con il seguente medicinale:
un medicinale veterinario autorizzato ai sensi del presente regolamento nello Stato membro interessato o in un altro Stato membro per l’impiego nella stessa specie o in un’altra specie animale per la stessa indicazione o per un’altra indicazione;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alla lettera a) del presente paragrafo, un medicinale per uso umano autorizzato ai sensi della direttiva 2001/83/CE o del regolamento (CE) n. 726/2004;
in mancanza di un medicinale di cui alle lettere a) o b) del presente paragrafo, un medicinale veterinario preparato estemporaneamente, conformemente ai termini di una prescrizione veterinaria.
Articolo 113
Impiego non previsto dai termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio in specie animali terrestri destinate alla produzione di alimenti
In deroga all’articolo 106, paragrafo 1, qualora non esistano medicinali veterinari autorizzati in uno Stato membro per un’indicazione riguardante una specie animale terrestre destinata alla produzione di alimenti, il veterinario responsabile può, sotto la sua diretta responsabilità personale e, in particolare, al fine di evitare sofferenze inaccettabili, trattare in via eccezionale l’animale in questione con il seguente medicinale:
un medicinale veterinario autorizzato nello Stato membro interessato o in un altro Stato membro ai sensi del presente regolamento, per l’impiego nella stessa specie o in un’altra specie animale terrestre destinata alla produzione di alimenti per la stessa indicazione o per un’altra indicazione;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alla lettera a) del presente paragrafo, un medicinale veterinario autorizzato nello Stato membro interessato, ai sensi del presente regolamento, in una specie animale non destinata alla produzione di alimenti per la stessa indicazione;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alle lettere a) o b) del presente paragrafo, un medicinale per uso umano autorizzato ai sensi della direttiva 2001/83/CE o al regolamento (CE) n. 726/2004; oppure
in mancanza di un medicinale di cui alle lettere a), b) o c) del presente paragrafo, un medicinale veterinario preparato estemporaneamente, conformemente ai termini di una prescrizione veterinaria.
Articolo 114
Impiego di medicinali per specie acquatiche destinate alla produzione di alimenti
In deroga all’articolo 106, paragrafo 1, qualora non esistano medicinali veterinari autorizzati in uno Stato membro per un’indicazione riguardante una specie acquatica destinata alla produzione di alimenti, il veterinario responsabile può, sotto la sua diretta responsabilità personale e, in particolare, al fine di evitare sofferenze inaccettabili, trattare in via eccezionale gli animali in questione con i seguenti medicinali:
un medicinale veterinario autorizzato, ai sensi del presente regolamento, nello Stato membro coinvolto o in un altro Stato membro per l’impiego nella stessa o in un’altra specie acquatica destinata alla produzione di alimenti e per la stessa indicazione o per un’altra indicazione;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alla lettera a) del presente paragrafo, un medicinale veterinario autorizzato, ai sensi del presente regolamento, nello Stato membro interessato o in un altro Stato membro per l’impiego in una specie terrestre destinata alla produzione di alimenti e contenente una sostanza indicata nell’elenco stabilito ai sensi del paragrafo 3;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alle lettere a) o b) del presente paragrafo, un medicinale per uso umano autorizzato ai sensi della direttiva 2001/83/CE o del regolamento (CE) n. 726/2004 e contenente una sostanza indicata nell’elenco stabilito ai sensi del paragrafo 3 del presente articolo; oppure
in mancanza di un medicinale di cui alle lettere a), b) o c) del presente paragrafo, un medicinale veterinario preparato estemporaneamente, conformemente ai termini di una prescrizione veterinaria.
In deroga alle lettere b) e c) del paragrafo 1, e fino all’adozione dell’elenco di cui al paragrafo 3, il veterinario responsabile può, sotto la sua diretta responsabilità e in particolare al fine di evitare sofferenze inaccettabili, trattare in via eccezionale gli animali di una specie acquatica destinati alla produzione di alimenti in un particolare allevamento con il seguente medicinale:
un medicinale veterinario autorizzato ai sensi del presente regolamento nello Stato membro interessato o in un altro Stato membro per l’impiego in una specie animale terrestre destinata alla produzione di alimenti;
in mancanza di un medicinale veterinario di cui alla lettera a) del presente paragrafo, un medicinale per uso umano autorizzato ai sensi della direttiva 2001/83/CE o del regolamento (CE) n. 726/2004.
La Commissione, nell’adottare tali atti di esecuzione, tiene conto dei seguenti criteri:
i rischi per l’ambiente, se le specie acquatiche destinate alla produzione di alimenti sono trattate con tali sostanze;
l’impatto sulla salute pubblica e sulla sanità animale, se alle specie acquatiche destinate alla produzione di alimenti interessate non possa essere somministrato un antimicrobico elencato ai sensi dell’articolo 107, paragrafo 6;
la disponibilità o la mancanza di disponibilità di altri medicinali, terapie o misure per la prevenzione o il trattamento di malattie o di determinate indicazioni delle specie acquatiche destinate alla produzione di alimenti.
Articolo 115
Tempo di attesa per i medicinali utilizzati in condizioni non previste dai termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio nelle specie animali destinate alla produzione di alimenti
Ai fini degli articoli 113 e 114, a meno che un medicinale utilizzato non abbia un tempo di attesa previsto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per le specie animali in questione, il veterinario fissa un tempo di attesa secondo i seguenti criteri:
per le carni e le frattaglie di mammiferi destinati alla produzione di alimenti, pollame e selvaggina di penna di allevamento, il tempo di attesa non dev’essere inferiore a:
il tempo di attesa più lungo previsto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per le carni e le frattaglie, moltiplicato per il fattore 1,5;
28 giorni se il medicinale non è autorizzato per gli animali destinati alla produzione di alimenti;
un giorno, se per il medicinale è previsto un tempo di attesa pari a zero e il prodotto è impiegato in una famiglia tassonomica diversa rispetto alle specie di destinazione autorizzate;
per il latte proveniente da animali che producono latte per il consumo umano, il tempo di attesa non dev’essere inferiore a:
il tempo di attesa più lungo per il latte tra quelli previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per ogni specie animale, moltiplicato per il fattore 1,5;
7 giorni se il medicinale non è autorizzato per gli animali che producono latte per il consumo umano;
un giorno, se per il medicinale è previsto un tempo di attesa pari a zero;
per le uova di animali che producono uova per il consumo umano, un periodo non inferiore a:
il tempo di attesa più lungo per le uova tra quelli previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per ogni specie animale, moltiplicato per il fattore 1,5;
10 giorni, se il medicinale non è autorizzato per gli animali che producono uova per il consumo umano;
per le specie acquatiche la cui carne è destinata al consumo umano, il tempo di attesa non dev’essere inferiore a:
il tempo di attesa più lungo per una delle specie acquatiche indicate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, moltiplicato per il fattore 1,5 ed espresso in gradi-giorni;
se il medicinale è autorizzato per le specie animali terrestri destinate alla produzione di alimenti, il tempo di attesa più lungo per ogni specie animale destinata alla produzione di alimenti indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, moltiplicato per il fattore 50 ed espresso in gradi-giorni, e comunque non superiore a 500 gradi-giorni;
500 gradi-giorni, se il medicinale non è autorizzato per le specie destinato alla produzione di alimenti;
25 gradi-giorni, se il periodo massimo di attesa per ogni specie animale è pari a zero.
Articolo 116
Situazione sanitaria
In deroga all’articolo 106, paragrafo 1, un’autorità competente può autorizzare l’impiego sul proprio territorio di medicinali veterinari non autorizzati in tale Stato membro, qualora la situazione in materia di salute pubblica o sanità animale lo richieda e l’immissione in commercio di tali medicinali veterinari sia autorizzata in un altro Stato membro.
Articolo 117
Raccolta e smaltimento di rifiuti di medicinali veterinari
Gli Stati membri provvedono affinché siano adottati sistemi idonei per la raccolta e lo smaltimento di rifiuti di medicinali veterinari.
Articolo 118
Animali o prodotti di origine animale importati nell’Unione
Articolo 119
Pubblicità dei medicinali veterinari
Articolo 120
Pubblicità di medicinali veterinari soggetti a prescrizione veterinaria
La pubblicità dei medicinali veterinari soggetti a prescrizione veterinaria ai sensi dell’articolo 34 è consentita esclusivamente quando effettuata alle persone seguenti:
veterinari;
persone autorizzate a fornire medicinali veterinari ai sensi delle disposizioni nazionali.
In deroga al paragrafo 1 del presente articolo, lo Stato membro ha facoltà di consentire la pubblicità di medicinali veterinari soggetti a prescrizione veterinaria ai sensi dell’articolo 34, rivolta ad allevatori professionisti, purché siano soddisfatte le seguenti condizioni:
la pubblicità è limitata ai medicinali veterinari immunologici;
la pubblicità invita esplicitamente gli allevatori professionisti a consultare il veterinario in merito al medicinale veterinario immunologico.
Articolo 121
Promozione di medicinali utilizzati negli animali
Articolo 122
Attuazione delle disposizioni in materia di pubblicità
Gli Stati membri possono stabilire le procedure che ritengono necessarie per l’attuazione degli articoli 119, 120 e 121.
CAPO VIII
ISPEZIONI E CONTROLLI
Articolo 123
Controlli
Le autorità competenti effettuano controlli sulle seguenti persone:
fabbricanti e importatori di medicinali veterinari e sostanze attive;
distributori di sostanze attive;
titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio;
titolari di un’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso;
rivenditori al dettaglio;
proprietari e detentori di animali destinati alla produzione di alimenti;
veterinari;
titolari di registrazioni di medicinali veterinari omeopatici;
titolari di medicinali veterinari di cui all’articolo 5, paragrafo 6; e
qualsiasi altra persona soggetta agli obblighi ai sensi del presente regolamento.
I controlli in base al rischio di cui al paragrafo 2 sono effettuati dalle autorità competenti tenendo conto almeno di quanto segue:
i rischi intrinseci associati alle attività delle persone di cui al paragrafo 1 e alla sede delle loro attività;
risultati dei controlli precedenti effettuati sulle persone di cui al paragrafo 1 e le loro precedenti conformità;
qualsiasi informazione che possa indicare una non conformità;
l’impatto potenziale della non conformità sulla salute pubblica e sulla sanità animale, sul benessere degli animali e sull’ambiente.
Le ispezioni possono essere eseguite nell’ambito dei controlli e possono avvenire senza preavviso. Nel corso di tali ispezioni, i rappresentanti di un’autorità competente hanno il potere almeno di:
ispezionare i locali, gli impianti, i mezzi di trasporto, le registrazioni, i documenti e i sistemi correlati agli obiettivi dell’ispezione;
ispezionare e prelevare campioni al fine di sottoporli a un’analisi indipendente effettuata da un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o da un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro;
documentare ogni evidenza ritenuta da essi necessaria;
eseguire gli stessi controlli su qualsiasi soggetto che svolga le attività di cui al presente regolamento, con le persone di cui al paragrafo 1, per loro conto o a loro nome.
Articolo 124
Audit della Commissione
La Commissione può sottoporre le autorità competenti degli Stati membri ad audit allo scopo di confermare l’adeguatezza dei controlli eseguiti da tali autorità competenti. Tali audit sono coordinati con lo Stato membro interessato e sono eseguiti in modo da evitare inutili oneri amministrativi.
Dopo ciascun audit, la Commissione redige una relazione contenente, se del caso, raccomandazioni allo Stato membro interessato. La Commissione trasmette la proposta di relazione all’autorità competente per eventuali osservazioni e tiene conto di queste ultime nel redigere la relazione finale. La relazione finale e le osservazioni sono pubblicate dalla Commissione.
Articolo 125
Certificato di idoneità
Per verificare se i dati presentati per ottenere un certificato di idoneità sono conformi alle monografie della farmacopea europea, l’organo di standardizzazione delle nomenclature e norme di qualità, nell’ambito della convenzione relativa all’elaborazione di una farmacopea europea accettata dalla decisione 94/358/CE del Consiglio ( 9 ) (Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute), può invitare la Commissione o l’Agenzia a chiedere un’ispezione da parte di un’autorità competente, se il materiale di partenza in questione è oggetto di una monografia della farmacopea europea.
Articolo 126
Norme specifiche sulle ispezioni di farmacovigilanza
Articolo 127
Prova della qualità dei medicinali veterinari
Articolo 128
Prova delle specifiche di qualità dei medicinali veterinari immunologici
Per i medicinali veterinari immunologici autorizzati mediante procedura centralizzata, l’elenco delle prove che il laboratorio di controllo deve ripetere può essere ridotto solo con il consenso dell’Agenzia.
CAPO IX
RESTRIZIONI E SANZIONI
Articolo 129
Restrizioni temporanee per motivi di sicurezza
Nel caso di un rischio per la salute pubblica, per la sanità animale o per l’ambiente che richieda un’azione urgente, l’autorità competente e la Commissione, in caso di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata, possono imporre restrizioni temporanee per motivi di sicurezza al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alle altre persone soggette a obblighi ai sensi del presente regolamento. Tali restrizioni temporanee per motivi di sicurezza possono comprendere:
limitazioni alla fornitura del medicinale veterinario imposte su richiesta dell’autorità competente e, nel caso di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata, su richiesta della Commissione all’autorità competente;
limitazioni all’uso del medicinale veterinario imposte su richiesta dell’autorità competente e, nel caso di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata, su richiesta della Commissione all’autorità competente;
sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio da parte dell’autorità competente che l’ha rilasciata e, nel caso di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata, da parte della Commissione.
Articolo 130
Sospensione, revoca o variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio
L’autorità competente o la Commissione, nel caso di autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate mediante procedura centralizzata, può sospendere o revocare l’autorizzazione all’immissione in commercio o chiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di presentare una domanda di variazione dei termini dell’autorizzazione, ove opportuno, per uno o più dei seguenti motivi:
il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non soddisfa i requisiti di cui all’articolo 58;
il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non soddisfa i requisiti di cui all’articolo 127;
il sistema di farmacovigilanza predisposto ai sensi dell’articolo 77, paragrafo 1, è inadeguato;
il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non soddisfa gli obblighi di cui all’articolo 77;
la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza non adempie ai propri compiti di cui all’articolo 78.
A seguito di un parere dell’Agenzia, la Commissione adotta, se necessario, misure provvisorie da attuare immediatamente. La Commissione adotta, mediante atti di esecuzione, una decisione definitiva. Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d’esame di cui all’articolo 145, paragrafo 2.
Articolo 131
Sospensione o revoca di un’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso
In caso di non conformità ai requisiti prescritti di cui all’articolo 101, a eccezione del paragrafo 3, l’autorità competente può, fatta salva qualsiasi altra misura appropriata prevista dalla legislazione nazionale, adottare una o più delle seguenti misure:
sospendere l’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso;
sospendere l’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso di una o più categorie di medicinali veterinari.
revocare l’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso di una o più categorie di medicinali veterinari.
Articolo 132
Eliminazione di importatori, fabbricanti e distributori di sostanze attive dalla banca dati relativa alla fabbricazione e alla distribuzione all’ingrosso
In caso di non conformità ai requisiti di cui all’articolo 95 da parte di importatori, fabbricanti e distributori di sostanze attive, l’autorità competente provvede a rimuovere, temporaneamente o definitivamente, detti importatori, fabbricanti e distributori dalla banca dati relativa alla fabbricazione e alla distribuzione all’ingrosso.
Articolo 133
Sospensione o revoca delle autorizzazioni alla fabbricazione
In caso di non conformità ai requisiti di cui all’articolo 93, l’autorità competente, fatta salva qualsiasi altra misura ai sensi della legislazione nazionale, adotta una o più delle seguenti misure:
sospende la fabbricazione di medicinali veterinari;
sospende le importazioni di medicinali veterinari da paesi terzi;
sospende o revoca l’autorizzazione alla fabbricazione per una o più forme farmaceutiche;
sospende o revoca l’autorizzazione alla fabbricazione di una o più attività in uno o più siti di fabbricazione.
Articolo 134
Divieto di fornitura di medicinali veterinari.
In presenza di un rischio per la salute pubblica o per la sanità animale o per l’ambiente, l’autorità competente o, nel caso di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata, la Commissione vieta la fornitura di un medicinale veterinario e impone al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o ai fornitori di interrompere la fornitura o ritirare il medicinale veterinario dal mercato qualora si verifichi una delle seguenti condizioni:
il rapporto beneficio/rischio del medicinale veterinario non è più positivo;
la composizione qualitativa o quantitativa del medicinale veterinario è diversa da quella indicata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all’articolo 35;
il tempo di attesa raccomandato è insufficiente a garantire la sicurezza alimentare;
le prove di controllo di cui all’articolo 127, paragrafo 1, non sono state effettuate; o
l’etichettatura scorretta può comportare un grave rischio per la salute pubblica o la sanità animale.
Articolo 135
Sanzioni imposte dagli Stati membri
Gli Stati membri notificano tali norme e misure alla Commissione entro il 28 gennaio 2022, e provvedono poi a dare immediata notifica delle eventuali modifiche successive.
Articolo 136
Sanzioni pecuniarie imposte dalla Commissione ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata
Nella misura in cui ciò sia specificamente previsto negli atti delegati di cui al paragrafo 7, lettera b), la Commissione può imporre le sanzioni pecuniarie di cui al paragrafo 1 anche a un’entità giuridica o a entità giuridiche diverse dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, qualora tali entità facciano parte dello stesso soggetto economico del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e:
abbiano esercitato un’influenza decisiva sul titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio; o
siano state coinvolte nell’inadempimento degli obblighi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o abbiano omesso di ovviare a tali inadempimenti.
Ai fini del paragrafo 1, la Commissione prende altresì in considerazione:
le eventuali procedure di infrazione avviate da uno Stato membro nei confronti del medesimo titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sulla base delle stesse motivazioni giuridiche e per gli stessi fatti; e
le eventuali sanzioni, anche di carattere pecuniario, già imposte nei confronti del medesimo titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, sulla base delle stesse motivazioni giuridiche e per gli stessi fatti.
Se il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio continua a non adempiere ai propri obblighi di cui al paragrafo 1, la Commissione può adottare una decisione che impone penalità di mora giornaliere che non superino il 2,5 % del fatturato medio giornaliero nell’Unione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, riferito all’esercizio contabile precedente la data di tale decisione.
Le penalità di mora possono essere inflitte per un periodo che decorre dalla data di notifica della relativa decisione della Commissione per l’inadempimento degli obblighi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di cui al paragrafo 1, fino al termine della violazione.
La Commissione adotta atti delegati ai sensi dell’articolo 147 al fine di integrare il presente regolamento, fissando:
le procedure che devono essere applicate dalla Commissione per infliggere ammende o penalità di mora, comprese le norme relative all’avvio della procedura, i mezzi istruttori, i diritti della difesa, l’accesso al fascicolo, la rappresentanza legale e la riservatezza;
ulteriori modalità dettagliate relative all’imposizione di sanzioni pecuniarie, da parte della Commissione, a entità giuridiche diverse dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
norme relative alla durata della procedura e ai termini di prescrizione;
elementi che la Commissione deve prendere in considerazione quando infligge ammende e penalità di mora e ne stabilisce l’importo, nonché le condizioni e le modalità di riscossione.
CAPO X
RETE DI REGOLAMENTAZIONE
Articolo 137
Autorità competenti
Articolo 138
Parere scientifico per le organizzazioni internazionali per la sanità animale
Articolo 139
Comitato per i medicinali veterinari
Il comitato stabilisce il proprio regolamento interno. Tale regolamento fissa in particolare:
le procedure di nomina e di sostituzione del presidente;
la nomina dei membri dei gruppi di lavoro e dei gruppi consultivi scientifici, in base agli elenchi di esperti accreditati di cui all’articolo 62, paragrafo 2, secondo comma, del regolamento (CE) n. 726/2004 e le procedure di consultazione dei gruppi di lavoro e dei gruppi consultivi scientifici;
una procedura di adozione urgente di pareri, in particolare in relazione al presente regolamento relativi alla sorveglianza del mercato e alla farmacovigilanza.
Il regolamento interno entra in vigore dopo aver ottenuto un parere favorevole dalla Commissione e dal consiglio di amministrazione dell’Agenzia.
Articolo 140
Membri del comitato
Articolo 141
Compiti del comitato
Il comitato ha i seguenti compiti:
svolgere i compiti assegnatigli dal presente regolamento e dal regolamento (CE) n. 726/2004;
elaborare i pareri scientifici dell’Agenzia su questioni riguardanti la valutazione e l’impiego dei medicinali veterinari;
elaborare pareri in merito a questioni scientifiche riguardanti la valutazione e l’impiego dei medicinali veterinari, su richiesta del direttore esecutivo dell’Agenzia o della Commissione;
elaborare i pareri dell’Agenzia su questioni concernenti l’ammissibilità delle domande presentate mediante procedura centralizzata e sul rilascio, la variazione, la sospensione o la revoca delle autorizzazioni all’immissione in commercio per i medicinali veterinari autorizzati mediante procedura centralizzata;
tenere in debita considerazione tutte le richieste di parere scientifico degli Stati membri;
fornire orientamenti su importanti questioni e problemi di carattere generale scientifico;
emettere un parere scientifico, nell’ambito della cooperazione con l’organizzazione mondiale per la sanità animale, riguardo alla valutazione di determinati medicinali veterinari destinati esclusivamente a mercati al di fuori dell’Unione.
fornire consulenza in merito ai limiti massimi accettabili di residui di medicinali veterinari e di biocidi impiegati nel settore zootecnico negli alimenti di origine animale, ai sensi del regolamento (CE) n. 470/2009;
fornire consulenza scientifica sull’impiego di antimicrobici e antiparassitari sugli animali al fine di limitare al massimo l’insorgenza di resistenze nell’Unione e, se del caso, aggiornare tale consulenza;
fornire pareri scientifici oggettivi agli Stati membri sulle questioni sottoposte al comitato.
Articolo 142
Gruppo di coordinamento per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate per i medicinali veterinari
Articolo 143
Membri del gruppo di coordinamento
Articolo 144
Compiti del gruppo di coordinamento
Il gruppo di coordinamento ha i seguenti compiti:
esaminare questioni concernenti le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate;
esaminare i pareri espressi dal gruppo di lavoro per la farmacovigilanza del comitato, riguardanti le misure di gestione del rischio in farmacovigilanza per i medicinali veterinari autorizzati negli Stati membri e formulare raccomandazioni destinate agli Stati membri e ai titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio, se necessario;
esaminare questioni concernenti le variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate dagli Stati membri;
fornire raccomandazioni agli Stati membri sulla possibilità di considerare un medicinale veterinario specifico o un gruppo di prodotti come un medicinale veterinario che rientra nell’ambito di applicazione del presente regolamento;
coordinare la selezione dell’autorità capofila responsabile della valutazione dei risultati del processo di gestione dei segnali di cui all’articolo 81, paragrafo 4;
elaborare e pubblicare un elenco annuale dei medicinali veterinari di riferimento soggetti all’armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto ai sensi dell’articolo 70, paragrafo 3.
CAPO XI
DISPOSIZIONI COMUNI E PROCEDURALI
Articolo 145
Comitato permanente per i medicinali veterinari
Articolo 146
Modifiche dell’allegato II
Articolo 147
Esercizio della delega
Articolo 148
Protezione dei dati
CAPO XII
DISPOSIZIONI TRANSITORIE E FINALI
Articolo 149
Abrogazione
La direttiva 2001/82/CE è abrogata.
I riferimenti alla direttiva abrogata si intendono fatti al presente regolamento e si leggono secondo la tavola di concordanza di cui all’allegato IV.
Articolo 150
Relazione con altri atti dell’Unione
Articolo 151
Domande già presentate
Articolo 152
Medicinali veterinari, autorizzazioni all’immissione in commercio e registrazioni esistenti
Il primo comma del presente paragrafo non si applica alle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali veterinari che contengono antimicrobici che sono stati riservati al trattamento per uso umano ai sensi degli atti di esecuzione di cui all’articolo 37, paragrafo 5.
Articolo 153
Disposizioni transitorie riguardanti atti delegati e atti di esecuzione
Quando adotta gli atti delegati e gli atti di esecuzione di cui al presente articolo, la Commissione concede un tempo sufficiente tra la loro adozione e la loro data di applicazione.
Articolo 154
Istituzione della banca dati di farmacovigilanza e della banca dati relativa alla fabbricazione e alla distribuzione all’ingrosso
Fatta salva la data di applicazione del presente regolamento, l’Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, assicura, ai sensi rispettivamente degli articoli 74 e 91, l’istituzione della banca dati di farmacovigilanza e della banca dati relativa alla fabbricazione e alla distribuzione all’ingrosso al più tardi entro il 28 gennaio 2022.
Articolo 155
Contributo iniziale alla banca dati dei medicinali da parte delle autorità competenti
Al più tardi entro il 28 gennaio 2022, le autorità competenti comunicano all’Agenzia per via elettronica le informazioni su tutti i medicinali veterinari attualmente autorizzati nel loro Stato membro, utilizzando il formato di cui all’articolo 55, paragrafo 3, lettera a.
Articolo 156
Riesame delle norme per la valutazione del rischio ambientale
Entro il 28 gennaio 2022, la Commissione presenta una relazione al Parlamento europeo e al Consiglio su uno studio di fattibilità relativo sia a un riesame delle sostanze attive («monografie») sia ad altre possibili alternative per la valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari, corredandola, se del caso, di una proposta legislativa.
Articolo 157
Relazione della Commissione sui prodotti vegetali tradizionali utilizzati per trattare gli animali
Entro il 29 gennaio 2027, la Commissione riferisce al Parlamento europeo e al Consiglio in merito ai prodotti vegetali tradizionali utilizzati per trattare gli animali, all’interno dell’Unione. Se del caso, la Commissione elabora una proposta legislativa al fine di introdurre un sistema semplificato per la registrazione dei prodotti vegetali tradizionali utilizzati per trattare gli animali.
Gli Stati membri forniscono informazioni alla Commissione in merito a tali prodotti vegetali tradizionali all’interno del proprio territorio.
Articolo 158
Riesame delle misure concernenti gli animali appartenenti alla specie equina
Entro il 29 gennaio 2025, la Commissione presenta una relazione al Parlamento europeo e al Consiglio sulla propria valutazione della situazione relativa al trattamento, con medicinali, degli animali appartenenti alla specie equina e alla loro esclusione dalla catena alimentare, tenendo anche in considerazione le importazioni da paesi terzi di animali appartenenti alla specie equina. Tale relazione deve essere corredata da azioni adeguate da parte della Commissione che tengano conto in particolare della salute pubblica, del benessere degli animali, dei rischi di frode e della parità di condizioni con i paesi terzi.
Articolo 159
Disposizioni transitorie riguardanti alcuni certificati di buona pratica di fabbricazione
Fatta salva la data di applicazione del presente regolamento, gli obblighi relativi ai certificati di buona pratica di fabbricazione per medicinali veterinari immunologici inattivati fabbricati da patogeni e antigeni ottenuti da un animale o da animali di un’unità epidemiologica e impiegati per il trattamento di tale animale o tali animali nella stessa unità epidemiologica o per il trattamento di un animale o di animali in un’unità per la quale è stata confermata una correlazione epidemiologica, si applicano solo a decorrere dalla data di applicazione degli atti di esecuzione che stabiliscono misure specifiche in materia di buona pratica di fabbricazione per tali medicinali veterinari di cui all’articolo 93, paragrafo 2.
Articolo 160
Entrata in vigore e applicazione
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.
Esso si applica a decorrere dal 28 gennaio 2022.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
ALLEGATO I
INFORMAZIONI DI CUI ALL’ARTICOLO 8, PARAGRAFO 1, LETTERA A)
1. Base giuridica per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.
2. Richiedente
2.1. Nome o ragione sociale nonché domicilio o sede sociale del richiedente
2.2. Nome o ragione sociale nonché domicilio o sede sociale del/i fabbricante/i o importatore/i del medicinale veterinario finito e nome o ragione sociale nonché domicilio o sede sociale del/i fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e
2.3. Nome e indirizzo dei siti coinvolti nelle diverse fasi di fabbricazione, importazione, controllo e rilascio dei lotti
3. Identificazione del medicinale veterinario
3.1. Denominazione del medicinale veterinario e codice anatomico, terapeutico e chimico veterinario (codice ATCvet)
3.2. Sostanza/e attiva/e e, se del caso, diluente/i
3.3. Dosaggio o, nel caso dei medicinali veterinari immunologici, attività biologica, efficacia o titolo
3.4. Forma farmaceutica
3.5. Via di somministrazione
3.6. Specie di destinazione
4. Informazioni sulla fabbricazione e sulla farmacovigilanza
4.1. Prova dell’esistenza di un’autorizzazione alla fabbricazione o di un certificato di buona pratica di fabbricazione
4.2. Numero di riferimento del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
5. Informazioni sul medicinale veterinario
5.1. Proposta di riassunto delle caratteristiche del prodotto redatta ai sensi dell’articolo 35
5.2. Descrizione della presentazione finale del medicinale veterinario, compresi il confezionamento e l’etichettatura
5.3. Proposta di testo con le informazioni che saranno fornite sul confezionamento primario ed esterno e sul foglietto illustrativo ai sensi degli articoli da 10 a 16
6. Altre informazioni
6.1. L’elenco dei paesi in cui è stata rilasciata o revocata un’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale veterinario
6.2. Le copie di tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto previste nei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate dagli Stati membri
6.3. L’elenco dei paesi in cui è stata presentata o negata una domanda
6.4. L’elenco degli Stati membri in cui il medicinale veterinario sarà immesso sul mercato
6.5. Le relazioni critiche di esperti sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale veterinario.
ALLEGATO II
REQUISITI DI CUI ALL’ARTICOLO 8, PARAGRAFO 1, LETTERA B) ( *1 )
INTRODUZIONE E PRINCIPI GENERALI
1. Le informazioni e i documenti allegati alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi degli articoli da 12 a 13 quinquies, devono essere presentati conformemente a quanto stabilito in questo allegato e devono attenersi alla guida pubblicata dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea», volume 6 B, guida ad uso dei richiedenti, medicinali veterinari, presentazione e contenuto del dossier.
2. Al momento di preparare il dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, i richiedenti devono tener conto anche dello stato attuale delle conoscenze circa i medicinali veterinari e gli orientamenti scientifici riguardo alla qualità, all’innocuità e all’efficacia dei medicinali veterinari pubblicati dall’Agenzia europea per i medicinali (Agenzia), nonché di altri orientamenti comunitari farmaceutici pubblicati dalla Commissione in vari volumi della raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea».
3. Per quanto riguarda i medicinali veterinari diversi dai medicinali veterinari ad azione immunologica, sono applicabili tutte le monografie pertinenti, incluse le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea per quanto riguarda la parte (farmaceutica) del dossier relativo alla qualità (prove fisico-chimiche, biologiche e microbiologiche). Per i medicinali veterinari ad azione immunologica, per quanto attiene alle parti di qualità, sicurezza ed efficacia del dossier, si applicano tutte le monografie, comprese quelle generali, e i capitoli generali della Farmacopea europea.
4. Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai requisiti della direttiva 91/412/CEE della Commissione ( 14 ), che stabilisce i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione (GMP: Good Manufacturing Practices) dei medicinali veterinari, pubblicati dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea», volume 4.
5. La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai fini della valutazione dei medicinali veterinari in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al prodotto. In particolare, essa conterrà tutte le informazioni circa prove o sperimentazioni incomplete o abbandonate in merito a tale farmaco.
6. Le prove farmacologiche e tossicologiche, nonché lo studio dei residui e le prove di innocuità sono effettuati conformemente alle disposizioni relative alle buone prassi di laboratorio di cui alla direttiva 2004/10/CE ( 15 ) del Consiglio e alla direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 16 ).
7. Gli Stati membri vigilano affinché tutti gli esperimenti su animali vengano effettuati conformemente alla direttiva 86/609/CEE del Consiglio ( 17 ).
8. Ai fini del costante controllo della valutazione rischio/beneficio, tutte le nuove informazioni non contenute nella domanda originale e tutte le informazioni di farmacovigilanza devono essere presentate alle autorità competenti. Dopo la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio, ogni modifica al contenuto del dossier va presentata alle autorità competenti conformemente ai regolamenti (CE) n. 1084/2003 ( 18 ) o (CE) n. 1085/2003 ( 19 ) della Commissione, per quanto riguarda i medicinali veterinari autorizzati quali definiti all’articolo 1 dei regolamenti summenzionati.
9. La valutazione dei rischi ambientali connessi al rilascio di medicinali veterinari contenenti o consistenti in organismi geneticamente modificati (OGM) ai sensi dell’articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 20 ), deve figurare nel dossier. Le informazioni sono presentate conformemente alle disposizioni della direttiva 2001/18/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 21 ), tenendo conto dei documenti d’orientamento pubblicati dalla Commissione.
10. Quanto alle domande di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali veterinari destinati a specie animali o a indicazioni che rappresentano settori del mercato più limitati, può essere adottato un approccio più flessibile. In tali casi occorre tener conto degli orientamenti e/o dei pareri scientifici pertinenti.
Il presente allegato è diviso in quattro titoli:
TITOLO I
Requisiti dei medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica
I requisiti di cui sotto si applicano ai medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica, salvo disposizioni contrarie di cui al titolo III.
PARTE 1
Sintesi del dossier
A. INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE
Il medicinale veterinario, che forma oggetto della domanda, è identificato dal suo nome e dal nome della/delle sostanza/e attiva/e, dal dosaggio, dalla forma farmaceutica, dalla via e dal metodo di somministrazione [cfr. articolo 12, paragrafo 3, lettera f) della direttiva] e da una descrizione della presentazione finale del medicinale, compresi imballaggio, etichettatura e foglietto illustrativo (cfr. articolo 12, paragrafo 3, lettera l), della direttiva).
Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed indirizzo del o dei fabbricanti e siti delle diverse fasi di fabbricazione, sperimentazione e rilascio (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e indirizzo dell’importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed i titoli dei fascicoli di cui si compone la domanda ed indicare, se del caso, i campioni presentati.
Alle informazioni amministrative deve essere allegato un documento comprovante l’autorizzazione per la fabbricazione del medicinale veterinario, ai sensi dell’articolo 44, unitamente all’elenco dei paesi per i quali è stata rilasciata l’autorizzazione, copie di tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto, secondo il disposto dell’articolo 14, approvati dagli Stati membri ed infine l’elenco dei paesi nei quali è stata presentata o rifiutata una domanda di autorizzazione.
B. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del prodotto, secondo il disposto dell’articolo 14 della presente direttiva.
Occorre presentare il testo proposto per l’etichettatura del confezionamento primario e dell’imballaggio esterno conformemente al titolo V della presente direttiva, nonché per il foglietto illustrativo, ove prescritto dall’articolo 61. Inoltre il richiedente deve presentare uno o più campioni o modelli della presentazione finale del medicinale veterinario in almeno una delle lingue ufficiali dell’Unione europea; i modelli possono essere forniti in bianco e nero e in formato elettronico, previo accordo dell’autorità competente.
C. RIASSUNTI DETTAGLIATI E CRITICI
Conformemente all’articolo 12, paragrafo 3, occorre fornire riassunti dettagliati e critici circa i risultati delle prove farmaceutiche (fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche), delle prove di innocuità e degli studi sui residui, delle prove precliniche e cliniche, nonché delle prove atte a valutare i rischi che il medicinale veterinario può presentare per l’ambiente.
Ogni riassunto particolareggiato e critico viene elaborato in funzione dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione della domanda. Esso contiene una valutazione delle varie prove che costituiscono il dossier relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio e affronta tutti i punti pertinenti per la valutazione della qualità, dell’innocuità e dell’efficacia del medicinale veterinario. Esso fornisce risultati dettagliati delle prove effettuate e riferimenti bibliografici precisi.
In appendice occorre allegare un breve riassunto dei dati più importanti, presentati ove possibile sotto forma di tabella o di grafico. I riassunti dettagliati e critici e le appendici devono contenere precisi riferimenti alle informazioni fornite nella documentazione principale.
I riassunti dettagliati e critici devono essere firmati, datati e accompagnati da informazioni circa i titoli, la formazione e l’esperienza professionale dell’autore. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l’autore ed il richiedente.
Qualora la sostanza attiva sia stata inclusa in un medicinale ad uso umano autorizzato conformemente ai requisiti dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 22 ), il riassunto globale della qualità previsto dal modulo 2, sezione 2.3, dell’allegato suddetto può, se del caso, sostituire il riassunto relativo alla documentazione concernente la sostanza attiva.
Qualora l’autorità competente abbia annunciato pubblicamente che le informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche/microbiologiche relative al prodotto finito possono essere incluse nel dossier nel formato del documento tecnico comune (DTC), il riassunto particolareggiato e critico dei risultati delle prove farmaceutiche può essere presentato nel formato del riassunto globale della qualità.
Nel caso di una domanda riguardante una specie animale o indicazioni rappresentanti settori di mercato più limitati, è possibile utilizzare il formato del riassunto globale della qualità senza accordo preventivo delle autorità competenti.
PARTE 2
Informazioni farmaceutiche (fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche) (qualità)
Principi e requisiti fondamentali
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera j), devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
I dati farmaceutici (fisico-chimici, biologici o microbiologici) comportano per la/e sostanza/e attiva/e e per il medicinale veterinario finito tutte le informazioni riguardanti il processo di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le procedure e i requisiti per il controllo della qualità, nonché una descrizione della composizione, dello sviluppo e della presentazione del medicinale veterinario.
Sono applicabili tutte le monografie, comprese le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea o, in mancanza, della farmacopea di uno Stato membro.
Tutte le procedure di prova rispettano i criteri di analisi e di controllo della qualità delle materie prime e del prodotto finito e tengono conto degli orientamenti e dei requisiti fissati. Occorre presentare i risultati degli studi di convalida.
Tutti i procedimenti di prova devono essere descritti in maniera particolareggiata affinché sia possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle autorità competenti; il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La formula dei reattivi di laboratorio deve essere all’occorrenza integrata dall’indicazione del metodo di preparazione. Nel caso di procedimenti di prova già descritti nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento sufficientemente particolareggiato alla farmacopea in questione.
Se del caso, devono essere usati materiali di riferimento chimici e biologici della Farmacopea europea. Le preparazioni e i materiali di riferimento, nel caso vengano utilizzati, devono essere identificati e descritti dettagliatamente.
Nei casi in cui la sostanza attiva è stata inclusa in un medicinale per uso umano autorizzato conformemente alle prescrizioni dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE, le informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche/microbiologiche di cui al modulo 3 di tale direttiva possono, se del caso, sostituire la documentazione relativa alla sostanza attiva o al prodotto finito.
Le informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche/microbiologiche relative alla sostanza attiva o al prodotto finito possono essere incluse nel dossier in formato DTC unicamente laddove l’autorità competente l’abbia pubblicamente annunciato.
Nel caso di una domanda riguardante una specie animale o indicazioni che rappresentino settori di mercato più limitati, è possibile utilizzare il formato DTC senza accordo preventivo delle autorità competenti.
A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI
1. Composizione qualitativa
Per «composizione qualitativa» di tutti i componenti del medicinale s’intende la designazione o la descrizione:
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il confezionamento primario e, se del caso, circa l’imballaggio secondario o, ancora, il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l’utilizzazione o la somministrazione del medicinale in questione e che sono forniti insieme ad esso.
2. Terminologia usuale
Per «terminologia usuale» impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario bisogna intendere, salva l’applicazione delle altre precisazioni di cui all’articolo 12, paragrafo 3, lettera c):
3. Composizione quantitativa
3.1. Per indicare la «composizione quantitativa» delle sostanze attive del medicinale veterinario si deve, secondo la forma farmaceutica, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume.
Le unità di attività biologica devono essere utilizzate per le sostanze chimicamente non definibili. Nei casi in cui l’Organizzazione mondiale della sanità ha definito un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a tale unità internazionale. Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.
Ove possibile, l’attività biologica va espressa in unità di peso o di volume. Tali indicazioni devono essere integrate:
3.2. Le sostanze attive allo stato di composti o di derivati sono designate quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora ciò sia necessario o importante, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola.
3.3. Per i medicinali veterinari che contengono una sostanza attiva, oggetto per la prima volta, di una richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio in uno Stato membro, la dichiarazione delle quantità di una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in termini di massa della/e entità nella molecola. La composizione quantitativa di tutti i medicinali veterinari autorizzati successivamente negli Stati membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva.
4. Sviluppo dei medicinali
Occorre fornire una spiegazione circa la scelta della composizione, dei componenti, del confezionamento primario di eventuali imballaggi ulteriori, se del caso dell’imballaggio esterno, della funzione degli eccipienti nel prodotto finito e del metodo di fabbricazione del prodotto finito. Tale spiegazione va corredata di dati scientifici sullo sviluppo galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore. Occorre comprovare che le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni d’uso siano adeguate per l’utilizzazione prevista specificata nel dossier relativo alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI FABBRICAZIONE
Devono essere indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbricante, nonché tutti i siti di produzione o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera d), deve essere redatta in maniera tale da fornire una sintesi adeguata della natura delle operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
C. CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME
1. Requisiti generali
Ai fini del presente paragrafo, per «materie prime» s’intendono tutti i componenti del medicinale veterinario nonché, se necessario, il recipiente, compreso il tipo di chiusura, quali menzionati alla precedente sezione A, punto 1.
Il dossier include le specifiche e le informazioni circa le prove da effettuare per il controllo della qualità dell’insieme dei lotti di materie prime.
Le prove correnti da eseguire su ciascun lotto di materie prime debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre comprovare che le materie prime soddisfano i requisiti di qualità di tale farmacopea.
Ove un certificato di idoneità sia stato rilasciato dalla direzione europea per la qualità dei medicinali per una materia prima, una sostanza attiva o un eccipiente, tale certificato rappresenta il riferimento alla relativa monografia della Farmacopea europea.
In riferimento al certificato di idoneità, il fabbricante garantirà per iscritto al richiedente che il processo di produzione non è stato modificato dopo il rilascio del certificato di idoneità da parte della direzione europea della qualità dei medicinali.
Al fine di provare la conformità alla specifica definita, occorre presentare un certificato di analisi delle materie prime.
1.1. Sostanze attive
Devono essere indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbricante, nonché tutti i siti di produzione o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test di una sostanza attiva.
Per una sostanza attiva ben definita, il fabbricante della sostanza attiva o il richiedente può far sì che le informazioni di cui sotto siano trasmesse direttamente alle autorità competenti da parte del fabbricante della sostanza attiva in un documento a parte, denominato Master File della sostanza attiva:
la descrizione dettagliata del processo di fabbricazione;
la descrizione del controllo di qualità durante la fabbricazione;
la descrizione del processo di convalida.
In questo caso il fabbricante comunica al richiedente tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità per il medicinale veterinario in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informarne il richiedente. I documenti e le informazioni a sostegno della domanda di una tale modifica vengono forniti alle autorità competenti, come pure al richiedente ove essi riguardino la sua parte di Master File della sostanza attiva.
Inoltre, in mancanza di un certificato di idoneità per la sostanza attiva, occorre fornire informazioni sul metodo di fabbricazione, sul controllo della qualità e sulle impurezze, come pure prove della struttura molecolare.
Le informazioni relative al processo di fabbricazione includono una descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva che rappresenta l’impegno del richiedente riguardo alla fabbricazione della sostanza attiva. Devono essere elencate tutte le materie impiegate per fabbricare la/e sostanza/e attiva/e, indicando con precisione dove viene usata nel processo ciascuna materia. È opportuno fornire informazioni sulla qualità e sul controllo di tali materie, nonché informazioni a dimostrazione che le materie soddisfano le norme adeguate per l’utilizzazione prevista.
Le informazioni sul controllo della qualità descrivono le prove (compresi i criteri di accettazione) effettuate in ogni fase critica, informazioni sulla qualità e il controllo dei prodotti intermedi, la convalida del processo e/o studi di valutazione, se del caso. Tra le informazioni figurano inoltre dati di convalida dei metodi di analisi applicati alla sostanza attiva, se del caso.
Le informazioni sulle impurezze indicano le impurezze prevedibili nonché i livelli e la natura delle impurezze rilevate. Tali informazioni contengono inoltre, se del caso, dati sull’innocuità di tali impurezze.
Per i medicinali veterinari biotecnologici, la dimostrazione della struttura molecolare include la rappresentazione schematica della sequenza degli amminoacidi e la massa molecolare relativa.
1.1.1. Sostanze attive descritte nelle farmacopee
Le monografie generali e specifiche della Farmacopea europea sono applicabili a tutte le sostanze attive incluse nella farmacopea stessa.
La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l’applicazione dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera i). In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi e delle procedure può essere sostituita, in ogni sezione pertinente, dal riferimento appropriato alla farmacopea di cui trattasi.
Qualora la specifica contenuta in una monografia della Farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità della sostanza, le autorità competenti possono esigere più adeguate specifiche dal richiedente, ad esempio, limiti per impurezze specifiche con procedure di prova convalidate.
Le autorità competenti informeranno le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà alle autorità di tale farmacopea i particolari della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari applicate.
In mancanza di una monografia nella Farmacopea europea per una sostanza attiva, che è invece descritta nella farmacopea di uno Stato membro, può essere utilizzata tale monografia.
Qualora una sostanza attiva non sia descritta né nella Farmacopea europea né in una farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo, ove ne sia comprovata l’adeguatezza; in questi casi, il richiedente trasmette una copia della monografia accompagnata, se del caso, da una traduzione. Occorre presentare dati che consentano di dimostrare l’adeguatezza della monografia per controllare in modo adeguato la qualità della sostanza attiva.
1.1.2. Sostanze attive non descritte in una farmacopea
I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti:
la denominazione del componente, conforme ai requisiti fissati alla sezione A, punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;
la definizione della sostanza redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea deve essere corredata di tutti i dati esplicativi necessari e specialmente di quelli relativi alla struttura molecolare. Nel caso di sostanze che possono venire descritte soltanto riferendosi al loro metodo di fabbricazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;
i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della messa a punto del prodotto, e in prove che devono essere effettuate usualmente;
le prove di purezza devono essere descritte in funzione di ogni singola impurezza prevedibile, in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se del caso, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell’associazione medicamentosa che è all’origine della domanda, esercitare un’influenza negativa sulla stabilità del medicinale o perturbare i risultati analitici;
le prove e i limiti utilizzati per controllare i parametri principali del prodotto finito, quali ad esempio la dimensione delle particelle e la sterilità, devono essere descritti e i metodi convalidati, se del caso.
per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple esigono un controllo chimico, fisico o biologico dei principali componenti dal caso di prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio.
Questi dati dimostrano che la serie di procedure di analisi proposta è sufficiente a controllare la qualità della sostanza attiva proveniente da una fonte definita.
1.1.3. Caratteristiche fisico-chimiche in grado di modificare la biodisponibilità
Le seguenti informazioni, riguardanti sostanze attive descritte o meno nelle farmacopee, vengono fornite come elementi della descrizione generale delle sostanze attive, ove condizionino la biodisponibilità del medicinale veterinario:
I primi tre dati non riguardano le sostanze usate esclusivamente in soluzione.
1.2. Eccipienti
Le monografie generali e specifiche della Farmacopea europea sono applicabili a tutte le sostanze iscritte nella farmacopea stessa.
Gli eccipienti sono conformi ai requisiti della monografia adeguata della Farmacopea europea. In mancanza di una tale monografia, è possibile far riferimento alla farmacopea di uno Stato membro. In mancanza di una tale monografia, è possibile far riferimento alla farmacopea di un paese terzo. In questo caso occorre comprovare la conformità di tale monografia. Se del caso, analisi supplementari destinate a controllare parametri quali la dimensione delle particelle, la sterilità e i solventi residui possono completare i requisiti della monografia. In assenza di qualsiasi monografia inclusa in una farmacopea, adeguate specifiche devono essere proposte e giustificate. Occorre rispettare i requisiti definiti dalle specifiche, quali descritte nella sezione 1.1.2 [lettere da a) a e)] relativamente alle sostanze attive. Sono presentati i metodi proposti e i relativi dati di convalida.
Le sostanze coloranti destinate ad essere incluse nei medicinali veterinari devono soddisfare i requisiti della direttiva 78/25/CEE, ad eccezione di alcuni medicinali veterinari ad uso topico, ad esempio collari insetticidi e marchi auricolari, nei quali l’uso di sostanze coloranti è giustificato.
Le sostanze coloranti devono soddisfare i criteri di purezza di cui alla direttiva 95/45/CE della Commissione ( 24 ).
Per i nuovi eccipienti, cioè gli eccipienti utilizzati per la prima volta in un medicinale veterinario o per una nuova via di somministrazione, occorre fornire informazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i controlli, con riferimenti ai dati d’appoggio sulla sicurezza, sia non clinici che clinici.
1.3. Contenitori e sistemi di chiusura del recipiente
1.3.1. Sostanza attiva
Occorre fornire informazioni sul sistema di chiusura e sul contenitore della sostanza attiva. Il livello di informazioni richiesto è determinato dallo stato fisico (liquido, solido) della sostanza attiva.
1.3.2. Prodotto finito
Occorre fornire per il prodotto finito informazioni sul contenitore e sul sistema di chiusura. Il livello di informazioni richiesto è determinato dalla via di somministrazione del medicinale veterinario e dallo stato fisico (liquido, solido) della forma di dosaggio.
I materiali d’imballaggio sono conformi ai requisiti dell’adeguata monografia della Farmacopea europea. In mancanza di tale monografia, è possibile far riferimento alla farmacopea di uno Stato membro. In assenza anche di una tale monografia, è possibile far riferimento alla farmacopea di un paese terzo. In questo caso occorre dimostrare la conformità di tale monografia.
In assenza di qualsiasi monografia inclusa in una farmacopea, adeguate specifiche devono essere proposte e giustificate per i materiali di imballaggio.
Occorre presentare dati scientifici circa la scelta e la conformità del materiale d’imballaggio.
Per i nuovi materiali d’imballaggio in contatto con il prodotto, occorre presentare informazioni sulla loro composizione, fabbricazione e innocuità.
Occorre presentare specifiche e, se del caso, caratteristiche di funzionamento per qualsiasi dispositivo di dosaggio o di somministrazione fornito con il medicinale veterinario.
1.4. Sostanze di origine biologica
Qualora nella produzione dei medicinali veterinari siano utilizzate sostanze di origine biologica quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o umana, cellule o liquidi (compreso il sangue) di origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici, l’origine e la storia delle materie prime è descritta e documentata.
La descrizione delle materie prime comprende il metodo di fabbricazione, i procedimenti di purificazione/inattivazione con la relativa convalida e tutti i metodi di controllo in fase di fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e la corrispondenza tra lotti del prodotto finito.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente.
È necessario effettuare prove per rilevare la presenza di agenti estranei nelle semenze, nelle banche di cellule e nelle miscele di sieri e, nei limiti del possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati.
Quando sono utilizzate materie prime di origine animale o umana, devono essere descritte le misure utilizzate per garantire l’assenza di agenti potenzialmente patogeni.
Se la presenza di agenti estranei potenzialmente patogeni è inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato soltanto se la lavorazione successiva garantisce l’eliminazione e/o l’inattivazione di tali agenti. L’eliminazione e/o l’inattivazione devono essere convalidate.
È necessario fornire una documentazione intesa a dimostrare che le semenze, le semenze di cellule, i lotti di siero e le altre materie derivanti da specie animali che rivestono un ruolo nella trasmissione delle TSE sono conformi ai «Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario» ( 25 ) come pure alla relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di conformità alla monografia pertinente della Farmacopea europea rilasciato dalla direzione europea per la qualità dei medicinali.
D. CONTROLLI SUI PRODOTTI INTERMEDI DELLA FABBRICAZIONE
Il dossier deve contenere le informazioni che si riferiscono ai controlli del prodotto che possono essere effettuati nelle fasi intermedie della fabbricazione, allo scopo di accertare la coerenza delle caratteristiche tecniche e del processo produttivo.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità del medicinale veterinario alla formula quando il richiedente ha presentato, in via eccezionale, un metodo di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze attive (o dei componenti dell’eccipiente che debbono possedere gli stessi requisiti fissati per le sostanze attive).
Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito, soprattutto se il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo di fabbricazione.
Qualora un prodotto intermedio possa essere conservato prima di una trasformazione ulteriore o di un assemblaggio primario, occorre definire, in base ai dati ottenuti dagli studi di stabilità, un periodo di validità per il prodotto intermedio.
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO
Ai fini del controllo del prodotto finito, per lotto di fabbricazione di un medicinale finito si intende l’insieme delle unità di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità iniziale e che sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo, l’insieme delle unità fabbricate in un periodo di tempo determinato.
Il dossier presentato a corredo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio deve indicare le prove che sono effettuate sistematicamente su ogni lotto di prodotto finito. Esso deve indicare anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Devono essere indicati i limiti di rilascio.
Il dossier deve contenere le informazioni che si riferiscono ai controlli del prodotto finito al momento del rilascio. Esse sono fornite in conformità delle seguenti prescrizioni.
Le disposizioni delle monografie e i capitoli generali della Farmacopea europea o, in mancanza, della farmacopea di uno Stato membro, si applicano a tutti i prodotti in essa contenuti.
Se per le prove sono stati utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nelle relative monografie e nei capitoli generali della Farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea di uno Stato membro, tale scelta va giustificata e occorre dimostrare che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica.
1. Caratteristiche generali del prodotto finito
Alcuni controlli delle caratteristiche generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove del prodotto finito. Tali controlli riguardano, ogniqualvolta sia necessario, la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche, fisico-chimiche o microbiologiche, le proprietà organolettiche, le caratteristiche fisiche come densità, pH, indice di rifrazione. Per ognuna di tali caratteristiche il richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, norme e limiti di tolleranza.
Le condizioni degli esperimenti, le strutture ed apparecchiature impiegate nonché le norme sono descritte con precisione qualora non figurino nella Farmacopea europea o in quella nazionale degli Stati membri; lo stesso vale nel caso in cui non sono applicabili i metodi previsti dalle suddette farmacopee.
Inoltre, le forme farmaceutiche solide da somministrare per via orale sono sottoposte a studi in vitro sulla velocità di liberazione e di dissoluzione della o delle sostanze attive, salvo debita giustificazione. Tali studi sono effettuati anche nel caso di somministrazione per altra via, se le autorità competenti dello Stato membro interessato lo ritengono necessario.
2. Identificazione e dosaggio della/e sostanza/e attiva/e
L’identificazione e il dosaggio della/e sostanza/e attiva/e devono essere eseguiti su un campione rappresentativo del lotto di fabbricazione o su un certo numero di unità di dose analizzate individualmente.
Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il ± 5 % al momento della fabbricazione.
In base alle prove di stabilità, il fabbricante deve proporre e giustificare i limiti di tolleranza massima in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito, per tutto il periodo di validità proposto.
In alcuni casi riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali, ai fini del dosaggio delle sostanze attive, numerose o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni lotto di fabbricazione, si tollera che una o più sostanze attive non siano dosate nel prodotto finito, all’espressa condizione che tali dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione. Questa tecnica semplificata non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Essa deve essere allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula del medicinale posto in commercio.
Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto, è obbligatoria una titolazione biologica in vitro o in vivo. Se possibile, tale prova deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di tolleranza. Nel caso in cui le prove non possano essere eseguite sul prodotto finito, la titolazione può essere effettuata in una fase intermedia della fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione.
Ove avvenga una degradazione durante la fabbricazione del prodotto finito, occorre indicare i livelli massimi accettabili in prodotti di degradazione a livello individuale e totale, immediatamente dopo la fabbricazione.
Qualora dalle indicazioni fornite nella sezione B risulti un notevole eccesso di dosaggio della sostanza attiva per la fabbricazione del medicinale o i dati di stabilità dimostrino che il dosaggio della sostanza attiva decresce in caso di conservazione, la descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito deve comprendere, all’occorrenza, l’analisi chimica ovvero tossicofarmacologica dell’alterazione subita da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione.
3. Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente
Sono obbligatorie una prova di identificazione e una prova limite superiore e inferiore per ogni agente conservante e qualsiasi eccipiente suscettibile di agire sulla biodisponibilità della sostanza attiva, a meno che quest’ultima non sia garantita da altre prove adeguate. Sono altresì obbligatorie una prova di identificazione e una prova limite superiore per qualsiasi antiossidante e per qualsiasi eccipiente che potrebbe influire favorevolmente sulle funzioni organiche; gli antiossidanti sono inoltre sottoposti a una prova limite inferiore al momento del rilascio.
4. Prove di innocuità
Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche i cui risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio, nel fascicolo analitico devono figurare i controlli di innocuità relativi a sterilità ed a endotossine batteriche, in tutti i casi in cui detti controlli devono essere effettuati sistematicamente per verificare la qualità del prodotto.
F. PROVE DI STABILITÀ
1. Sostanza/e attiva/e
Occorre definire un periodo di ri-controllo (ri-test) e le condizioni di conservazione della sostanza attiva eccetto quando tale sostanza formi oggetto di una monografia nella Farmacopea europea e il fabbricante del prodotto finito sottoponga la sostanza attiva a un riesame completo, immediatamente prima della sua utilizzazione nella fabbricazione del prodotto finito.
Il nuovo periodo di ri-controllo (ri-test) definito e le condizioni di conservazione devono essere giustificate da studi di stabilità. È necessario presentare il tipo di studi di stabilità realizzati, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti. Occorre fornire l’impegno assunto in merito alla stabilità e un riassunto del protocollo.
Peraltro, quando esista per la sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta un certificato di conformità e quest’ultimo preveda un periodo di ri-controllo (ri-test) e le condizioni di conservazione, i controlli della stabilità della sostanza attiva provenienti da tale fonte non sono più richiesti.
2. Prodotto finito
Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di determinare il periodo di validità, le condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche proposte per la scadenza della validità.
Occorre presentare il tipo di studi di stabilità eseguiti, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti.
Se il prodotto finito deve essere ricostituito o diluito prima di essere somministrato, è necessario specificare il periodo di validità proposto e le specifiche per il prodotto ricostituito/diluito, insieme con i relativi dati di stabilità.
In caso di recipienti multidose è necessario, se del caso, fornire dati di stabilità e una specifica di utilizzazione, onde giustificare il periodo di validità del prodotto in seguito all’apertura iniziale del recipiente (prelievo della prima dose).
Allorché un prodotto finito può dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente ha il dovere di segnalarli e di fornire i metodi di caratterizzazione e di prova.
Le conclusioni devono comprendere i risultati dell’analisi che giustificano la durata di validità proposta e, se del caso, la durata di utilizzazione, alle condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche del prodotto finito alla scadenza della durata di validità, ferme restando le condizioni di conservazione raccomandate.
Occorre specificare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione individuali e totali alla scadenza del periodo di validità.
È necessario presentare uno studio sull’interazione tra medicinale e recipiente in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione e specialmente quando si tratta di preparati da iniettare.
Occorre fornire l’impegno assunto in merito alla stabilità e un riassunto del protocollo.
G. ALTRE INFORMAZIONI
Nel dossier possono essere incluse le informazioni relative alla qualità del medicinale veterinario non contemplate dalle sezioni precedenti.
Nel caso di premiscele per alimenti medicamentosi (prodotti destinati ad essere incorporati in mangimi medicamentosi), occorre fornire informazioni circa i tassi di inclusione, le modalità di incorporazione, l’omogeneità, la compatibilità e la stabilità dei mangimi nonché la durata di conservazione proposta. Occorre anche fornire una specifica per i mangimi medicamentosi fabbricati a partire da tali premiscele conformemente al modo di utilizzazione raccomandato.
PARTE 3
Prove di innocuità e studio dei residui
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera j), secondo e quarto trattino, devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
A. PROVE DI INNOCUITÀ
Esecuzione delle prove
Le prove di innocuità devono mettere in evidenza:
la potenziale tossicità del medicinale veterinario e i suoi eventuali effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni d’impiego prevista negli animali, effetti che devono essere valutati in funzione della gravità dello stato patologico;
gli eventuali effetti dannosi per l’uomo dei residui del medicinale veterinario presenti negli alimenti ottenuti da animali trattati e gli inconvenienti che tali residui possono creare per la trasformazione industriale degli alimenti;
gli eventuali pericoli che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale;
i potenziali pericoli che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente.
Tutti i risultati devono essere attendibili ed idonei ad essere generalizzati. A questo scopo, ove opportuno, saranno applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell’elaborazione di metodi sperimentali, sia nella valutazione dei risultati. Inoltre è necessario fornire informazioni circa la possibilità di usare il prodotto in terapia e circa i rischi connessi con il suo impiego.
Nel caso in cui i residui sono rappresentati dai metaboliti del composto originario, è necessario analizzare questi ultimi.
Un eccipiente che sia usato per la prima volta in campo farmaceutico deve essere trattato come una sostanza attiva.
1. Identificazione precisa del prodotto e della/e sua/e sostanza/e attiva/e
2. Farmacologia
Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per capire i processi attraverso i quali il medicinale veterinario produce il suo effetto terapeutico; da questo punto di vista tali studi eseguiti sulle specie animali da laboratorio e sulle specie animali cui è destinato il farmaco, devono essere trattati nella parte 4.
Essi servono però anche a capire i fenomeni tossicologici. Inoltre, se un medicinale veterinario produce effetti farmacologici in assenza di effetti tossici o a dosi inferiori a quelle richieste per provocare la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in considerazione nella valutazione dell’innocuità del prodotto.
Pertanto, la documentazione sulla sicurezza deve essere sempre preceduta dai dati relativi alle prove farmacologiche eseguite su animali da laboratorio e da tutte le osservazioni pertinenti effettuate durante le prove cliniche sull’animale di destinazione.
2.1. Farmacodinamica
Occorre fornire informazioni sul meccanismo d’azione della/e sostanza/e attiva/e, come pure informazioni sugli effetti farmacodinamici primari e secondari, onde consentire di comprendere meglio eventuali effetti negativi negli studi realizzati sugli animali.
2.2. Farmacocinetica
Occorre fornire dati sulla sorte che la sostanza attiva e i suoi metaboliti subiscono nelle specie utilizzate per gli studi tossicologici, in particolare in merito all’assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’escrezione di tali sostanze. I dati vengono correlati ai risultati sul rapporto dose/effetto degli studi farmacologici e tossicologici, al fine di determinare gli adeguati livelli di esposizione. Un raffronto con i dati farmacocinetici ottenuti negli studi realizzati presso le specie di destinazione (parte 4, capo I, sezione A.2), devono essere inclusi nella parte 4 al fine di valutare la pertinenza dei risultati ottenuti negli studi tossicologici riguardo alla tossicità per le specie di destinazione.
3. Tossicologia
La documentazione relativa alla tossicologia dev’essere conforme agli orientamenti/linee guida pubblicati dall’Agenzia per quanto riguarda l’approccio generale in materia di prove e gli orientamenti/linee guida per studi specifici. Tali orientamenti/linee guida riguardano:
prove di base richieste per tutti i nuovi medicinali veterinari da utilizzare su animali che producono alimenti, al fine di valutare l’innocuità dei residui presenti negli alimenti destinati al consumo umano;
prove supplementari eventualmente necessarie a motivo di preoccupazioni specifiche di ordine tossicologico, ad esempio quelle associate alla struttura, alla classe e al modo d’azione della/e sostanza/e attiva/e;
prove speciali atte a contribuire all’interpretazione dei dati ottenuti con le prove di base o con le prove supplementari.
Gli studi sono svolti sulla/e sostanza/e attiva/e e non sul prodotto formulato. Ove siano necessari studi sul prodotto formulato, ciò viene precisato nel testo seguente.
3.1. Tossicità per somministrazione unica
Le prove di tossicità per somministrazione unica possono servire a conoscere:
Tali studi dovrebbero evidenziare gli effetti della tossicità acuta della sostanza nonché il periodo di tempo necessario alla loro manifestazione e remissione.
Gli studi da svolgere devono essere selezionati al fine di fornire informazioni sulla sicurezza degli utilizzatori, cioè, se è previsto che l’uomo possa essere esposto a quantità non trascurabili di medicinale veterinario per inalazione o per contatto con la pelle, le vie di esposizione devono essere studiate.
3.2. Tossicità per somministrazioni ripetute
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o patologiche consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o dell’associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire le condizioni della comparsa di tali alterazioni in funzione della posologia.
In caso di sostanze farmacologicamente attive o di medicinali veterinari destinati esclusivamente ad animali che non producono alimenti, è sufficiente in genere effettuare uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta su una specie di animale di laboratorio. Tale studio può essere sostituito da uno studio riguardante l’animale di destinazione. La frequenza e la via d’introduzione nonché la durata della prova devono essere scelte in funzione delle condizioni di uso clinico proposte. Lo sperimentatore deve fornire la giustificazione della durata della sperimentazione e delle dosi scelte.
Nel caso di sostanze o di medicinali veterinari destinati ad essere utilizzati su animali produttori di alimenti, le prove di tossicità per somministrazione ripetuta (90 giorni) devono essere effettuate su una specie di roditori e su una specie di non roditori, al fine di individuare gli organi colpiti e i limiti tossicologici e di determinare le specie adeguate e le dosi da utilizzare in occasione delle prove di tossicità cronica, se del caso.
Lo sperimentatore deve giustificare la scelta delle specie, tenendo conto dei dati disponibili circa il metabolismo del prodotto negli animali e nell’uomo. La sostanza di prova viene somministrata per via orale. Lo sperimentatore deve inoltre giustificare chiaramente la modalità e la frequenza delle somministrazioni nonché la durata delle prove.
È utile in genere che la dose più alta sia scelta in modo da far comparire effetti tossici; il dosaggio minimo non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità.
La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base all’esame del comportamento, dell’accrescimento, della crasi ematica e delle prove funzionali, specie quelle relative agli organi emuntori, nonché eventualmente in base ai reperti autoptici corredati dei relativi dati istologici. Il tipo e l’estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale utilizzata e allo stato delle conoscenze scientifiche.
Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le prove per somministrazioni ripetute possono, su giustificazione dello sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo nel caso in cui l’esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici.
3.3. Tolleranza nelle specie di destinazione
Occorre fornire un riassunto di tutti i sintomi d’intolleranza osservati durante le prove effettuate, di massima con la formulazione finale, sugli animali di destinazione conformemente ai requisiti di cui alla parte 4, capo 1, sezione B, specificando il tipo di prova, la dose a cui si è manifestata l’intolleranza nonché la specie e la varietà in esame. Devono essere inoltre indicate tutte le alterazioni funzionali non previste. Nella parte 4 devono essere inclusi i rapporti completi di tali studi.
3.4. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
3.4.1. Esame della funzione riproduttiva
Scopo dello studio è di evidenziare eventuali alterazioni della fecondità maschile o femminile o eventuali effetti nocivi per la prole conseguenti alla somministrazione del medicinale veterinario o della sostanza in esame.
In caso di sostanze farmacologicamente attive o di medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti, l’esame della funzione riproduttiva va effettuato sotto forma di studio della riproduzione riguardante più generazioni, al fine di rilevare eventuali effetti sulla riproduzione dei mammiferi. Tali effetti riguardano la fertilità maschile e femminile, l’accoppiamento, la concezione, l’impianto, la capacità di portare a termine una gravidanza, il parto, l’allattamento, la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo della progenie dalla nascita allo svezzamento, la maturità sessuale e la funzione riproduttiva ulteriore della progenie in età adulta Si devono impiegare almeno tre livelli di dose. È utile che la dose più alta sia scelta in modo da far comparire effetti tossici; il dosaggio minimo non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità.
3.4.2. Studio della tossicità dello sviluppo
Nel caso di sostanze farmacologicamente attive o di medicinali veterinari destinati ad essere utilizzati su animali che producono alimenti, occorre eseguire prove sulla tossicità dello sviluppo. Tali prove mirano a rilevare eventuali effetti negativi sulla femmina incinta e sullo sviluppo dell’embrione e del feto a seguito dell’esposizione della femmina, dall’impianto, attraverso la gestazione fino al giorno prima della nascita. Detti effetti negativi includono una tossicità maggiore rispetto a quella osservata presso femmine non incinte, la morte embriofetale, una crescita fetale alterata e modifiche strutturali del feto. È richiesto lo sviluppo di uno studio di tossicità nei ratti. A seconda dei risultati, potrebbe rivelarsi necessario uno studio su una seconda specie, conformemente agli orientamenti fissati.
Nel caso di sostanze farmacologicamente attive o di medicinali veterinari non destinati ad essere utilizzati su animali produttori di alimenti, occorre eseguire uno studio della tossicità dello sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione, se il prodotto è destinato ad essere utilizzato su femmine eventualmente utilizzate per l’allevamento. Peraltro, qualora l’utilizzazione del medicinale veterinario comporti un’esposizione significativa degli utilizzatori, occorre svolgere studi standard di tossicità dello sviluppo.
3.5. Genotossicità
Occorre eseguire prove sul potenziale genotossico, al fine di individuare le modifiche che una sostanza potrebbe provocare nel materiale genetico delle cellule. È indispensabile valutare le proprietà genotossiche di qualsiasi sostanza destinata ad essere inclusa per la prima volta in un medicinale veterinario.
Una batteria standard di studi di genotossicità in vitro e in vivo va in genere effettuata per la/le sostanza/e attiva/e, conformemente agli orientamenti/linee guida fissati. In taluni casi può essere inoltre necessario studiare uno o più metaboliti che appaiono sotto forma di residui negli alimenti.
3.6. Cancerogenicità
La decisione di effettuare o meno studi sulla cancerogenicità deve basarsi sui risultati degli studi di genotossicità, i rapporti struttura-attività e le conclusioni degli studi di tossicità sistemica che potrebbero interessare gli studi a più lungo termine delle lesioni neoplasiche.
Occorre tener conto di qualsiasi specificità di specie conosciuta del meccanismo di tossicità, nonché qualsiasi differenza di metabolismo tra le specie utilizzate per le prove, le specie animali di destinazione e gli esseri umani.
Ove siano necessarie prove di cancerogenicità, sono in genere necessari uno studio di due anni sui ratti e uno studio di 18 mesi sui topi. Con una giustificazione scientifica adeguata, è possibile svolgere studi di cancerogenicità su una sola specie di roditori, preferibilmente sui ratti.
3.7. Deroghe
Nel caso di un medicinale veterinario destinato ad uso topico, si deve studiarne l’assorbimento sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e le prove del potere cancerogeno, a meno che:
4. Altri requisiti
4.1. Studi speciali
Per gruppi particolari di sostanze o se gli effetti osservati sugli animali durante studi di tossicità per amministrazione ripetuta comprendono alterazioni che indicano, ad esempio, un’immunotossicità, una neurotossicità o una disfunzione endocrina, sono necessarie prove supplementari, ad esempio studi di sensibilizzazione o prove di neurotossicità differita. A seconda della natura del prodotto, può rivelarsi necessario condurre studi supplementari per valutare il meccanismo di base dell’effetto tossico o il potenziale di irritazione. Tali studi vengono in genere condotti con la formulazione finale.
All’atto di elaborare tali studi o di valutarne i risultati, occorre tener conto dello stato delle conoscenze scientifiche o degli orientamenti/linee guida fissati.
4.2. Proprietà microbiologiche dei residui
4.2.1. Eventuali effetti sulla flora intestinale dell’uomo
Occorre studiare il rischio microbiologico potenziale presentato dai residui di prodotti antimicrobici per la flora intestinale dell’uomo, tenendo conto degli orientamenti/linee guida fissati.
4.2.2. Eventuali effetti sui microrganismi utilizzati nella trasformazione industriale degli alimenti
In taluni casi, può essere necessario effettuare prove per determinare se i residui microbiologicamente attivi possano interferire nei processi tecnologici utilizzati per la trasformazione industriale degli alimenti.
4.3. Osservazioni sugli esseri umani
È necessario indicare se le sostanze farmacologicamente attive componenti del medicinale veterinario sono utilizzati come farmaci in terapia umana; in caso affermativo, si dovrebbe presentare una relazione di tutti gli effetti osservati negli esseri umani (compresi gli effetti collaterali negativi) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione dell’innocuità del medicinale veterinario, tenendo conto eventualmente dei risultati di studi pubblicati; qualora i costituenti del medicinale veterinario non siano usati o non siano più usati come medicinali in terapia umana, se ne devono indicare i motivi.
4.4. Sviluppo della resistenza
Nel caso di medicinali veterinari, è necessario fornire dati relativi all’emergenza di batteri resistenti che possono avere ripercussioni sulla salute umana. Il meccanismo di sviluppo di una resistenza del genere è particolarmente importante al riguardo. Se del caso, occorre proporre misure miranti a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’utilizzazione prevista del medicinale veterinario.
La resistenza nel quadro di un’utilizzazione clinica del prodotto dev’essere trattata conformemente alla parte 4. Se del caso, è opportuno fornire un riferimento incrociato ai dati di cui alla parte 4.
5. Sicurezza dell’utilizzatore
Questa sezione include una discussione sugli effetti riscontrati nelle sezioni precedenti e li mette in rapporto con il tipo e l’ampiezza dell’esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione dei rischi.
6. Valutazione del rischio ambientale
6.1. Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari non contenenti né consistenti in organismi geneticamente modificati
Occorre effettuare una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l’utilizzazione del medicinale veterinario può causare all’ambiente e per individuare i rischi connessi a tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tale rischio.
Normalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti/linee guida convenuti. È inoltre necessario indicare nella valutazione l’eventuale esposizione dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a tale esposizione, tenendo conto degli aspetti seguenti:
In una seconda fase è necessario effettuare ricerche complementari specifiche per quanto riguarda la sorte e gli effetti del prodotto su ecosistemi particolari, conformemente agli orientamenti/linee guida fissati. A tal fine occorre tener conto dell’ampiezza dell’esposizione del prodotto all’ambiente nonché delle informazioni sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche della/e sostanza/e interessata/e, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove richieste dalla presente direttiva.
6.2. Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari contenenti o consistenti in organismi geneticamente modificati
Nel caso di un prodotto veterinario contenente o consistente in organismi geneticamente modificati, la domanda dev’essere accompagnata dai documenti di cui all’articolo 2 e alla parte C della direttiva 2001/18/CE.
Presentazione delle informazioni e dei documenti
Il dossier delle prove di innocuità deve includere i seguenti elementi:
Ogni rapporto di studio deve includere:
B. PROVE DEI RESIDUI
Esecuzione delle prove
1. Introduzione
Ai fini del presente allegato, si applicano le definizioni del regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio ( 26 ).
Lo studio della deplezione dei residui si prefigge di determinare in quali condizioni e in quale misura residui, derivanti da tessuti edibili o da uova, latte o miele proveniente da animali trattati, possano persistere negli alimenti prodotti a partire da tali animali. Inoltre gli studi devono consentire la determinazione di un tempo d’attesa.
Nel caso di medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti, le informazioni e i documenti devono mettere in evidenza:
la quantità dei residui del medicinale veterinario, o dei suoi metaboliti, presenti nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, uova e/o miele da esso ottenuti e la durata di tale presenza;
la possibilità di stabilire adeguati tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di eliminare i pericoli per la salute del consumatore o gli inconvenienti della trasformazione industriale degli alimenti;
la sufficiente convalida del/i metodo/i analitico/i utilizzato/i nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo d’attesa.
2. Metabolismo e cinetica dei residui
2.1. Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione)
Occorre fornire un riassunto dei dati farmacocinetici con riferimento incrociato agli studi farmacocinetici nelle specie di destinazione di cui alla parte 4. Non è necessario presentare il rapporto di studio nella sua interezza.
L’analisi farmacocinetica dei residui del medicinale veterinario serve a studiare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione del prodotto nelle specie di destinazione.
Il prodotto finale, o una formulazione, con caratteristiche comparabili a quelli del prodotto finale, dal punto di vista della biodisponibilità, dev’essere somministrato alle specie animali di destinazione alla dose massima raccomandata.
Per quanto riguarda il metodo di somministrazione, è necessario specificare il grado di assorbimento del medicinale veterinario. Per medicinali ad uso topico, se è dimostrato che l’assorbimento sistemico è trascurabile, si possono eliminare gli altri studi dei residui.
È necessario specificare la distribuzione del medicinale veterinario nell’animale di destinazione, tenendo conto dell’eventuale legame delle proteine plasmatiche o del passaggio nel latte o nelle uova e dell’accumulo di composti lipofilici.
Si devono inoltre descrivere le vie di escrezione del prodotto dall’animale di destinazione e si devono identificare e caratterizzare i principali metaboliti.
2.2. Deplezione dei residui
Scopo di tali studi, che permettono di misurare la velocità di deplezione dei residui nell’animale di destinazione in seguito alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale, è di determinare i tempi di attesa.
È necessario determinare, utilizzando metodiche analitiche validate, le quantità di residui in un numero sufficiente di volte dopo che l’animale sottoposto alla prova ha ricevuto la dose finale del medicinale veterinario; devono essere precisate le modalità tecniche, l’affidabilità e la sensibilità dei metodi usati.
3. Metodo di analisi dei residui
È necessario descrivere in dettaglio il/i metodo/i analitico/i utilizzato/i nello/gli studio/i di deplezione dei residui e della sua/loro convalida.
È necessario fornire le caratteristiche seguenti:
L’adeguatezza del metodo di analisi proposto deve essere valutata tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al momento della presentazione del dossier.
Il metodo di analisi dev’essere presentato in un formato riconosciuto a livello internazionale.
Presentazione delle informazioni e dei documenti
1. Identificazione del prodotto
È necessario fornire un’identificazione del/i medicinale/i veterinario/i utilizzato/i nelle prove, compresi:
Il dossier di prova dei residui deve includere:
Ogni relazione di studio deve includere:
PARTE 4
Prove precliniche e cliniche
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera j), terzo trattino, devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
Requisiti preclinici
Le prove precliniche servono a stabilire l’attività farmacologica e la tolleranza del prodotto.
A. FARMACOLOGIA
A.1. Farmacodinamica
È necessario caratterizzare gli effetti farmacodinamici della/e sostanza/e attiva/e inclusa/e nel medicinale veterinario.
Anzitutto occorre descrivere in modo adeguato il meccanismo d’azione e gli effetti farmacologici che sono alla base delle applicazioni pratiche raccomandate. I risultati devono essere espressi sotto forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto, o altre), e, possibilmente, in confronto con sostanze ad attività ben nota. Se un principio attivo viene presentato come più efficace, tale differenza deve essere dimostrata e deve risultare statisticamente significativa.
In secondo luogo occorre fornire una valutazione farmacologica globale della sostanza attiva, con particolare riferimento alla possibilità di effetti farmacologici secondari. In genere occorre studiare gli effetti sulle principali funzioni organiche.
Occorre esaminare qualsiasi effetto delle altre caratteristiche del prodotto (ad esempio, via di somministrazione o formulazione) sull’attività farmacologica della sostanza attiva.
Tale sperimentazione deve essere tanto più approfondita quanto più la dose raccomandata si avvicina a quella capace di produrre effetti collaterali negativi.
Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione della loro validità. I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata anche la loro attendibilità statistica.
Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l’eventuale variazione quantitativa al ripetersi delle dosi.
Le associazioni fisse possono scaturire da premesse farmacologiche o da indicazioni cliniche. Nel primo caso, lo studio farmacodinamico e/o farmacocinetico deve mettere in luce le interazioni che rendono l’associazione stessa raccomandabile per l’uso clinico. Nel secondo caso, poiché la giustificazione scientifica dell’associazione deve essere fornita dall’esperimento clinico, si deve verificare se gli effetti che si attendono dall’associazione sono evidenziabili sull’animale e controllare almeno la portata degli effetti collaterali negativi. Se in un’associazione interviene una nuova sostanza attiva, quest’ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza.
A.2. Sviluppo della resistenza
Se del caso, per i medicinali veterinari è necessario fornire dati relativi all’emergenza di organismi resistenti sul piano clinico. Il meccanismo di sviluppo di una resistenza del genere è particolarmente importante al riguardo. Il richiedente deve proporre misure miranti a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’utilizzazione prevista del medicinale veterinario.
Se del caso occorre fare riferimenti ai dati di cui alla parte 3.
A.3. Farmacocinetica
Per le nuove sostanze attive è necessario, nel quadro della valutazione dell’innocuità e dell’efficacia clinica del medicinale veterinario, disporre dei dati farmacocinetici fondamentali.
Gli obiettivi degli studi farmacocinetici nelle specie animali di destinazione possono essere divisi in tre campi principali:
farmacocinetica descrittiva che consente la determinazione dei parametri di base;
impiego di tali parametri per stabilire la relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici nel tempo;
se del caso, raffronto della cinetica tra specie diverse di destinazione e ricerca di eventuali differenze di specie che hanno un’incidenza sull’innocuità e sull’efficacia del medicinale veterinario.
Nelle specie animali di destinazione, gli studi farmacocinetici sono, di norma, necessari per completare gli studi farmacodinamici e per determinare regimi posologici efficaci (via e sito di somministrazione, dose, frequenza, numero di somministrazioni ecc.). È possibile che siano necessari studi farmacocinetici supplementari per determinare regimi posologici in funzione di alcune variabili della popolazione.
Ove studi farmacocinetici siano stati presentati nel quadro della parte 3, occorre farvi riferimento.
Nel caso di nuove associazioni di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le indagini farmacocinetiche non sono richieste, a condizione che si possa dimostrare che la somministrazione delle sostanze attive sotto forma di associazione fissa non altera le proprietà farmacocinetiche.
Si procede alla valutazione della biodisponibilità per dimostrare la bioequivalenza:
B. TOLLERANZA NELLE SPECIE ANIMALI DI DESTINAZIONE
Occorre studiare la tolleranza locale e sistemica del medicinale veterinario sulle specie animali di destinazione. Tali studi si prefiggono di caratterizzare i segni di intolleranza e di fissare un margine adeguato di sicurezza utilizzando la/e via/e raccomandata/e di somministrazione. Ciò è possibile aumentando la dose terapeutica e/o la durata del trattamento. La relazione in merito alle prove deve contenere particolari di tutti gli effetti farmacologici previsti e di tutte le reazioni negative.
Requisiti clinici
1. Principi generali
Obiettivo delle prove cliniche è quello di dimostrare o di supportare l’effetto del medicinale veterinario dopo somministrazione secondo un regime posologico proposto per la via di somministrazione proposta e di precisare le sue indicazioni e controindicazioni in funzione della specie, dell’età, della razza e del sesso, delle sue modalità di impiego e dei suoi effetti negativi eventuali.
I risultati sperimentali devono essere confermati da dati ottenuti in condizioni reali.
Salvo giustificativo, le prove cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali testimoni (prove cliniche controllate). I dati ottenuti sull’efficacia dovranno essere comparati con quelli riguardanti le specie animali di destinazione che hanno ricevuto un medicinale veterinario autorizzato nella Comunità per le stesse indicazioni nelle stesse specie animali di destinazione oppure un placebo o addirittura nessun trattamento. Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto negativi.
Salvo giustificativo, per il modello di protocollo, l’analisi e la valutazione delle prove cliniche devono essere utilizzati principi statistici riconosciuti.
In caso di medicinali veterinari destinati soprattutto a potenziare la resa utile, si dovrà tener conto in modo particolare:
della resa della produzione animale;
della qualità della produzione animale (caratteristiche organolettiche, nutritive, igieniche e tecnologiche);
del rendimento nutritivo e della crescita delle specie animali di destinazione;
dello stato di salute generale della specie animale di destinazione.
2. Esecuzione delle prove cliniche
Tutte le prove cliniche veterinarie devono essere realizzate conformemente a un protocollo di prova particolareggiato.
Salvo giustificativo contrario, le prove cliniche di campo devono essere condotte conformemente ai principi fissati dalle buone prassi cliniche.
Per poter iniziare la prova di campo occorre farsi rilasciare e documentare l’assenso informato del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare, il proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sul seguito della prova, in merito all’eliminazione degli animali trattati o al loro impiego in alimenti. Copia di tale notifica, datata e controfirmata dal proprietario degli animali, deve essere inserita nella documentazione della prova.
Ad eccezione delle prove di campo svolte con un metodo cieco, le disposizioni degli articoli 55, 56 e 57 si applicano, per analogia, ai preparati destinati a prove cliniche veterinarie sul terreno. In ogni caso è obbligatorio apporre all’etichetta, in vista e in caratteri indelebili, la dicitura «esclusivamente per prove cliniche veterinarie di campo».
Informazioni e documenti
Il dossier sull’efficacia deve includere tutti i documenti relativi alle prove precliniche e cliniche e/o i risultati delle prove, favorevoli o meno al medicinale veterinario, per consentire una valutazione globale obiettiva del rapporto rischi/benefici del prodotto.
1. Risultati delle prove precliniche
Se possibile, devono essere fornite informazioni sui risultati:
delle prove attestanti le azioni farmacologiche;
delle prove che mettono in evidenza il meccanismo farmacodinamico su cui è fondato l’effetto terapeutico;
delle prove attestanti i principali profili farmacocinetici;
delle prove attestanti la sicurezza dell’animale di destinazione;
delle prove riguardanti lo studio della resistenza.
È necessario descrivere in dettaglio gli eventuali risultati imprevisti ottenuti nel corso delle prove.
Inoltre, per tutti gli studi preclinici devono essere fornite le seguenti informazioni:
un sommario;
un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale usato; dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali; informazioni sulla loro identificazione, sulla dose, sulla via e sul ritmo di somministrazione;
la valutazione statistica dei risultati, se del caso;
una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario.
Occorre giustificare l’assenza totale o parziale di uno di tali dati.
2. Risultati delle prove cliniche
Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore per mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali, collettive per i trattamenti collettivi.
I dati di cui si dispone sono presentati nel modo seguente:
nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore;
luogo e data del trattamento; nome e indirizzo del proprietario degli animali;
informazioni sul protocollo di prova clinica, precisando i metodi impiegati, compreso il metodo di randomizzazione e il metodo cieco, informazioni quali via e ritmo di somministrazione, dose, identificazione degli animali sottoposti alla prova, specie, razza o ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;
modi di gestione e di alimentazione degli animali, con indicazione della composizione dei mangimi e della natura e della quantità di eventuali additivi alimentari;
anamnesi quanto più completa possibile, compresi insorgenza e decorso di malattie eventualmente intercorrenti;
diagnosi e mezzi usati per effettuarla;
segni clinici, possibilmente secondo criteri convenzionali;
identificazione precisa della formulazione del medicinale veterinario utilizzato nella prova clinica e dei risultati delle prove fisiche e chimiche del/i lotto/i interessato/i;
posologia del medicinale veterinario, modalità, via e frequenza di somministrazione ed eventualmente precauzioni prese al momento della somministrazione (durata dell’iniezione ecc.);
durata del trattamento e successivo periodo di osservazione;
tutte le precisazioni sugli altri medicinali veterinari somministrati nel periodo della ricerca, precedentemente o contemporaneamente alla specialità studiata e in quest’ultimo caso tutte le indicazioni sulle interazioni rilevate;
tutti i risultati delle prove cliniche, compresa una descrizione completa dei risultati in base ai criteri e ai parametri di efficienza specificati nel protocollo di prova clinica e i risultati delle analisi statistiche, se del caso;
tutte le informazioni relative agli eventi imprevisti constatati, nocivi o non nocivi, e le misure prese in conseguenza; se possibile, deve essere studiata la relazione di causa-effetto;
se del caso, incidenza sulla resa utile degli animali;
incidenza sulla qualità degli alimenti ricavati da animali trattati, in particolare nel caso di medicinali veterinari destinati ad incrementare la produzione;
conclusione sull’innocuità e l’efficacia in ogni caso individuale o sintesi, in termini di frequenza o di altre variabili adeguate, in caso di trattamento di massa specifica.
L’eventuale mancanza di uno o più elementi di cui alle lettere da a) a p) deve essere giustificata.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario prende tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dalla data di scadenza dell’autorizzazione del prodotto.
Le osservazioni di ogni prova clinica devono essere riassunte ricapitolando le prove e i relativi risultati e indicando, in particolare quanto segue:
il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;
il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;
per gli animali di controllo precisare se:
la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati;
le osservazioni circa l’incidenza sulla resa utile degli animali, se del caso;
precisazioni sui soggetti che presentano sensibilità particolare a causa delle loro età, delle loro condizioni di stabulazione e di alimentazione, della loro destinazione, o soggetti per i quali deve essere tenuto in considerazione il particolare stato fisiologico o patologico;
una valutazione statistica dei risultati.
Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali sull’efficacia e sull’innocuità del medicinale veterinario alle condizioni di impiego proposte, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni, alla posologia e alla durata media del trattamento ed eventualmente alle interazioni constatate con altri medicinali veterinari o additivi alimentari, alle particolari precauzioni d’impiego e ai sintomi clinici da sovradosaggio.
Nel caso di associazioni fisse, il ricercatore dovrà inoltre fornire dati circa l’innocuità e l’efficacia del prodotto rispetto a quelle delle sue sostanze attive somministrate separatamente.
TITOLO II
Requisiti per I medicinali veterinari ad azione immunologica
Fatte salve le disposizioni specifiche di cui alla legislazione comunitaria in merito al controllo e all’eradicazione di malattie animali contagiose specifiche, le disposizioni seguenti si applicano ai medicinali veterinari ad azione immunologica, eccetto quando i prodotti sono destinati ad essere utilizzati in alcune specie o con indicazioni specifiche quali definite al titolo III e negli orientamenti pertinenti.
PARTE 1
Sintesi del fascicolo
A. INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE
Il medicinale veterinario ad azione immunologica, oggetto della domanda, è identificato dal nome e dal nome della/e sostanza/e attiva/e, come pure dall’attività biologica, dall’efficacia o dal titolo, dalla forma farmaceutica, dalla via e dal metodo di adeguata somministrazione e da una descrizione della presentazione finale del prodotto, inclusi imballaggio, etichettatura e foglietto illustrativo. I diluenti possono essere confezionati con i flaconi di vaccino oppure a parte.
Occorre includere nel dossier le informazioni riguardo ai diluenti necessari alla preparazione del vaccino finale. Un medicinale veterinario ad azione immunologica è considerato come un prodotto unico, anche se più diluenti sono necessari per produrre preparazioni diverse del prodotto finale, la cui somministrazione può avvenire secondo vie o metodi diversi.
Occorre inoltre indicare nome e indirizzo del richiedente, nome e indirizzo dei fabbricanti [fabbricante del prodotto finito e fabbricante (fabbricanti) della o delle sostanze attive], le sedi delle diverse fasi di fabbricazione e di controllo ed eventualmente nome e indirizzo dell’importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed i titoli dei fascicoli presentati a supporto della domanda ed indicare, se del caso, i campioni presentati.
Occorre allegare alle informazioni amministrative copie di un documento che attesti che il fabbricante è autorizzato a produrre medicinali veterinari ad azione immunologica, conformemente all’articolo 44. Deve essere inoltre fornito l’elenco degli organismi manipolati nel luogo di produzione.
Il richiedente deve presentare un elenco dei paesi in cui l’autorizzazione è stata concessa e un elenco dei paesi in cui una richiesta è stata presentata o rifiutata.
B. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell’articolo 14.
Conformemente al titolo V della presente direttiva occorre presentare una proposta di testo per l’etichettatura della confezione primaria o dell’imballaggio esterno, nonché un foglietto illustrativo, se richiesto in base all’articolo 61. Inoltre il richiedente deve fornire uno o più campioni o modelli della/e presentazione/i finale/i del medicinale veterinario in almeno una delle lingue ufficiali dell’Unione europea; il modello può essere fornito in bianco e nero e in formato elettronico, previo accordo dell’autorità competente.
C. RIASSUNTI DETTAGLIATI E CRITICI
Ogni riassunto dettagliato e critico di cui all’articolo 12, paragrafo 3, secondo comma, va elaborato alla luce dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione della domanda. Esso contiene una valutazione delle varie prove, che costituiscono il dossier di autorizzazione all’immissione in commercio e affronta tutti i punti pertinenti per la valutazione della qualità, dell’innocuità e dell’efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica. Esso fornisce i risultati dettagliati delle prove effettuate e dei riferimenti bibliografici esatti.
Tutti i dati importanti devono essere riassunti in un’appendice dei riassunti dettagliati e critici, nei limiti del possibile in forma tabellare o grafica. I riassunti dettagliati e critici devono contenere precisi riferimenti incrociati alle informazioni contenute nella documentazione principale.
I riassunti dettagliati e critici devono essere firmati e datati e accompagnati da informazioni sui titoli, sulla formazione e sull’esperienza professionale dell’autore. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l’autore ed il richiedente.
PARTE 2
Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche/microbiologiche (qualità)
Tutte le procedure di prova devono soddisfare i criteri necessari di analisi e di controllo della qualità delle materie prime e del prodotto finito e devono rappresentare procedure convalidate. Occorre presentare i risultati degli studi di convalida. Il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La formula dei reattivi di laboratorio deve essere all’occorrenza integrata dall’indicazione del metodo di fabbricazione.
Nel caso di procedimenti di prova già descritti nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento sufficientemente particolareggiato alla farmacopea in questione.
Se pertinente, devono essere usati materiali di riferimento di carattere chimico e biologico della Farmacopea europea. Le preparazioni e i materiali di riferimento, nel caso vengano utilizzati, devono essere identificati e descritti dettagliatamente.
A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI
1. Composizione qualitativa
Per «composizione qualitativa» di tutti i componenti del medicinale veterinario ad azione immunologica s’intende la designazione o la descrizione:
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per l’utilizzazione o la somministrazione della specialità in questione e che sono forniti insieme al prodotto. Se tali strumenti non sono forniti insieme al medicinale veterinario ad azione immunologica, occorre fornire le relative informazioni circa lo strumento, ove ciò si riveli necessario per la valutazione del prodotto.
2. Terminologia usuale
Per «terminologia usuale» impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario ad azione immunologica bisogna intendere, salva l’applicazione delle altre precisazioni di cui all’articolo 12, paragrafo 3, lettera c):
3. Composizione quantitativa
Per indicare la «composizione quantitativa» delle sostanze attive di un medicinale veterinario ad azione immunologica si deve precisare, se possibile, il numero di organismi, il contenuto e il peso proteico specifico, il numero di unità internazionali (UI) o di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume e per quanto riguarda l’adiuvante e i costituenti dell’eccipiente, il peso ed il volume di ciascuno di essi tenendo conto delle informazioni richieste alla sezione B.
Nei casi in cui è stata definita l’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima.
Le unità di attività biologica per cui non esistono dati pubblicati devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara ed univoca dell’attività dei costituenti, indicando ad esempio l’effetto immunologico su cui è basato il metodo di determinazione della dose.
4. Sviluppo del prodotto
Si deve fornire una spiegazione per quanto riguarda la scelta della composizione, dei componenti e dei recipienti, corredata di dati scientifici sullo sviluppo del prodotto. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI FABBRICAZIONE
La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione per l’immissione in commercio, ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera d), deve essere redatta in maniera tale da dare un’idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
C. PRODUZIONE E CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME
Ai fini del presente paragrafo, per «materie prime» s’intendono tutti i componenti usati nella produzione del medicinale veterinario ad azione immunologica. I mezzi di coltura consistenti in vari componenti utilizzati per la produzione della sostanza attiva sono considerati come un’unica materia prima. Peraltro è necessario presentare la composizione qualitativa e quantitativa di qualsiasi mezzo di coltura qualora le autorità ritengano che tali informazioni siano pertinenti per determinare la qualità del prodotto finito e gli eventuali rischi che potrebbero derivarne. Qualora vengano utilizzati materiali di origine animale per la preparazione di tali mezzi di coltura, occorre includere la specie animale e il tessuto utilizzati.
Il dossier comprende tutte le specifiche, le informazioni sulle prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materie prime e i risultati ottenuti su un lotto per la totalità dei componenti utilizzati ed è presentato conformemente alle disposizioni elencate in appresso.
1. Materie prime descritte nelle farmacopee
L’osservanza delle monografie della Farmacopea europea è obbligatoria per tutte le materie prime che vi figurano.
Per gli altri prodotti, ciascuno Stato membro può imporre, per le fabbricazioni eseguite sul proprio territorio, il rispetto della farmacopea nazionale.
La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l’applicazione dell’articolo 12, paragrafo 3, lettera i). In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi.
Le sostanze coloranti debbono soddisfare comunque i requisiti fissati dalla direttiva 78/25/CEE.
Le prove correnti da eseguire su ciascun lotto di materie prime debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare che le materie prime soddisfano ai requisiti di qualità di tale farmacopea.
Qualora una specificazione o altri requisiti contenuti in una monografia della Farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del prodotto, le autorità competenti possono esigere più adeguate specificazioni dal richiedente dell’autorizzazione all’immissione in commercio. La presunta insufficienza verrà comunicata alle autorità responsabili della farmacopea in questione.
Qualora una materia prima non sia descritta né nella Farmacopea europea, né in una farmacopea di uno Stato membro, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della monografia corredata, se del caso, della convalida delle procedure utilizzate nella monografia ed eventualmente della traduzione.
Ove vengano utilizzate materie prime di origine animale, essi devono soddisfare le disposizioni delle monografie interessate, comprese le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea. Le prove effettuate devono essere adeguate alla materia prima.
Spetta al richiedente fornire una documentazione attestante che le materie prime e la fabbricazione del medicinale veterinario rispettano le prescrizioni dei «Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario», come pure le prescrizioni della relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di conformità alla monografia pertinente della Farmacopea europea rilasciato dalla direzione europea per la qualità dei medicinali.
2. Materie prime non descritte in una farmacopea
2.1. Materie prime di origine biologica
La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia.
La produzione di vaccini deve basarsi, se possibile, su un sistema di lotti di semenze (seed lot) o su determinate semenze di cellule (cell seeds). Per la produzione di medicinali veterinari ad azione immunologica consistenti in sieri, devono essere indicati l’origine, lo stato di salute generale e le condizioni immunologiche degli animali donatori e devono essere utilizzati materiali sorgente provenienti da banche di semenza definite.
L’origine, inclusa la regione geografica, e la storia delle materie prime devono essere descritte e documentate. Per le materie prime ricavate con metodi d’ingegneria genetica è necessario fornire informazioni quali la descrizione delle cellule o dei geni di origine, la costruzione del vettore che consente l’espressione (nome, origine e funzione del replicone, del promotore, dell’intensificatore e degli altri elementi regolatori), il controllo del frammento di DNA o di RNA effettivamente inserito, le sequenze oligonucleotidiche del vettore plasmidico delle cellule, il plasmide usato per la cotrasduzione, i geni aggiunti o eliminati, le proprietà biologiche della costruzione finale e dei geni espressi, il numero della copia e la stabilità genetica.
Per semenze, semenze di cellule e sieri destinati alla produzione di sieri immunizzanti è necessario effettuare prove per accertarsi della loro identità e della presenza di agenti estranei.
Per tutte le sostanze di origine biologica impiegate in qualunque fase del processo di fabbricazione si devono fornire le seguenti informazioni:
Se la presenza di agenti estranei si rivela certa o probabile, le sostanze devono essere scartate e possono essere utilizzate soltanto in circostanze del tutto eccezionali, qualora la lavorazione successiva garantisca l’eliminazione e/o l’inattivazione di tali agenti; l’eliminazione e/o l’inattivazione di tali agenti estranei devono essere dimostrate.
In caso di utilizzazione di semenze di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non sono state modificate fino al massimo livello dei passaggi effettuati in fase di produzione.
Nel caso di vaccini vivi attenuati è necessario dimostrare la stabilità delle caratteristiche di attenuazione della semenza.
Occorre fornire una documentazione intesa a comprovare che le semenze, le semenze di cellule, i lotti di siero e altre materie originarie da specie animali che rivestono un ruolo nella trasmissione delle TSE sono conformi ai «Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario» come pure alla relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di conformità alla monografia pertinente della Farmacopea europea rilasciato dalla direzione europea per la qualità dei medicinali.
Se necessario, devono essere forniti campioni della materia prima di origine biologica o dei reagenti usati nelle procedure di prova affinché l’autorità competente possa procedere alle prove di verifica.
2.2. Materie prime di origine non biologica
La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia comprendente i seguenti punti:
D. CONTROLLI DURANTE IL PROCESSO DI FABBRICAZIONE
1) Il dossier comprende informazioni relative ai controlli effettuati sui prodotti intermedi al fine di verificare la coerenza del processo di fabbricazione e il prodotto finale.
2) Nel caso di vaccini inattivati o detossificati, l’inattivazione o la detossificazione deve essere controllata nel corso della fabbricazione di ogni lotto subito dopo, per quanto possibile, il processo di inattivazione o di detossificazione e, se del caso, dopo neutralizzazione, ma prima della tappa successiva di fabbricazione.
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO
Per tutte le prove occorre fornire una descrizione dettagliata delle tecniche di analisi del prodotto finito per consentire una valutazione della qualità.
Il dossier comprende informazioni circa i controlli del prodotto finito. Qualora esistano monografie adeguate, se per le prove sono stati utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nella Farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea di uno Stato membro, occorre dimostrare che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica. La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio deve indicare le prove che sono effettuate sistematicamente su ogni lotto di prodotto finito. Essa deve indicare anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Devono essere indicati i limiti di rilascio.
Se pertinente, devono essere usati materiali di riferimento di carattere chimico e biologico della Farmacopea europea. Le preparazioni e i materiali di riferimento, nel caso vengano utilizzati, devono essere identificati e descritti dettagliatamente.
1. Caratteristiche generali del prodotto finito
I controlli delle caratteristiche generali riguardano, ogniqualvolta sia necessario, la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche, fisiche o chimiche, le proprietà fisiche quali densità, pH, viscosità ecc. Per ognuno di tali caratteri il richiedente deve definire, in ciascun caso, le specifiche ed i limiti di tolleranza.
2. Identificazione della/e sostanza/e attiva/e
Se necessario, deve essere svolta anche una prova specifica di identificazione.
3. Titolo o efficacia del lotto
Occorre procedere alla quantificazione della sostanza attiva in ciascuno dei lotti onde dimostrare che l’efficacia o titolo consente di garantire l’innocuità ed efficacia di ogni lotto.
4. Identificazione e dosaggio degli adiuvanti
A condizione di disporre di adeguate procedure di prova, è necessario verificare nel prodotto finito la quantità e la natura dell’adiuvante e dei suoi componenti.
5. Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente
Nella misura in cui ciò sia necessario i componenti dell’eccipiente debbono essere oggetto almeno di prove di identificazione.
Sono obbligatorie una prova per verificare il limite massimo e minimo per gli agenti conservanti e una prova per verificare il massimo per qualsiasi altro componente dell’eccipiente in grado di provocare una reazione sfavorevole.
6. Prove di innocuità
Indipendentemente dai risultati delle prove presentati conformemente alla parte 3 del presente titolo (prove di innocuità), occorre fornire informazioni sulle prove di innocuità dei lotti. Tali prove consistono, di preferenza, in studi di sovradosaggio effettuati in almeno una delle specie di destinazione più sensibili e con almeno una via di somministrazione raccomandata che comporta il rischio più elevato. Ove un numero sufficiente di lotti consecutivi di fabbricazione siano stati prodotti e riscontrati conformi alla prova, non è necessario, per il benessere dell’animale, applicare la prova abituale di innocuità.
7. Prova della sterilità e della purezza
Nell’intento di dimostrare l’assenza di contaminazione da parte di agenti estranei o di altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo del medicinale veterinario ad azione immunologica, del metodo e delle condizioni di fabbricazione. Ove vengano applicate per ogni lotto meno prove di quelle richieste dalla Farmacopea europea, le prove effettuate saranno fondamentali per la conformità alla monografia. Occorre comprovare che, ove testato integralmente secondo la monografia, il medicinale veterinario ad azione immunologica rispetta i requisiti.
8. Umidità residua
La prova dell’umidità residua deve essere effettuata su ogni lotto di prodotto liofilizzato.
9. Inattivazione
Per i vaccini inattivati occorre effettuare una prova sul prodotto finale nel recipiente finale per comprovare l’inattivazione, a meno che tale prova sia stata condotta in una delle ultime fasi della fabbricazione.
F. OMOGENEITÀ DEI LOTTI
Per verificare che la qualità del prodotto è omogenea per tutti i lotti e dimostrare la conformità alle specifiche, occorre fornire un protocollo completo di tre lotti consecutivi con l’indicazione dei risultati di tutte le prove eseguite durante la fabbricazione e sul prodotto finito.
G. PROVE DI STABILITÀ
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell’articolo 12, paragrafo 3, lettere f) e i), devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
Il richiedente deve descrivere le prove che hanno permesso di determinare il periodo di validità proposto; tali prove devono essere sempre studi in tempo reale e devono, inoltre, riguardare un numero sufficiente di lotti prodotti secondo il processo di fabbricazione descritto nonché su prodotti conservati nel/nei recipiente/i finale/i; tali studi comprendono prove di stabilità biologica e fisico-chimica.
Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto alle condizioni di conservazione raccomandate.
In caso di prodotti da somministrare nel cibo, devono essere fornite le informazioni necessarie circa il periodo di validità del prodotto per ciascuna fase di miscelazione effettuata conformemente alle istruzioni raccomandate.
Qualora un prodotto finito debba essere ricostituito prima della somministrazione o venga somministrato in acqua da bere, occorre fornire particolari circa la durata di validità proposta per il prodotto ricostituito conformemente a quanto raccomandato. Occorre presentare dati giustificativi del periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito.
I dati di stabilità ottenuti da prodotti combinati possono essere utilizzati come dati preliminari per prodotti derivati contenenti uno o più degli stessi componenti.
Occorre giustificare il periodo di validità proposto.
Occorre dimostrare l’efficacia di qualsiasi sistema di conservante.
Può essere sufficiente presentare informazioni sull’efficacia dei conservanti in altri medicinali veterinari ad azione immunologica similari prodotti dallo stesso fabbricante.
H. ALTRE INFORMAZIONI
Nel dossier possono essere incluse informazioni riguardanti la qualità del medicinale veterinario ad azione immunologica non contemplate dalle sezioni precedenti.
PARTE 3
Prove di innocuità
A. INTRODUZIONE E PRESCRIZIONI GENERALI
Le prove di innocuità servono a mettere in evidenza i rischi che possono derivare dall’impiego del medicinale veterinario ad azione immunologica sugli animali alle condizioni proposte; tali rischi devono essere valutati in relazione ai potenziali effetti benefici del prodotto.
Qualora i medicinali veterinari ad azione immunologica siano costituiti da organismi viventi, suscettibili in particolare di essere eliminati da animali vaccinati, è necessario valutare l’eventuale pericolo per gli animali non vaccinati della stessa specie o di altre specie eventualmente soggette ad esposizione.
Le prove di innocuità devono essere effettuate sulle specie di destinazione. La dose da utilizzare dev’essere la quantità di prodotto raccomandato per l’utilizzazione, mentre il lotto utilizzato per le prove di innocuità viene prelevato da un lotto o da lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione di cui alla parte 2 della domanda.
Qualora un medicinale veterinario ad azione immunologica contenga organismi viventi, la dose da utilizzare nelle prove di laboratorio di cui alle sezioni B.1 e B.2 dev’essere la quantità del prodotto contenente il titolo massimo. Se del caso, la concentrazione dell’antigene può essere adeguata in modo da ottenere la dose richiesta. Per i vaccini inattivati la dose da utilizzare è la quantità raccomandata per l’utilizzazione contenente il massimo tenore di antigeni, salvo motivazione contraria.
La documentazione relativa all’innocuità va utilizzata per la valutazione dei rischi potenziali che potrebbero derivare dall’esposizione degli esseri viventi al medicinale veterinario, ad esempio durante la somministrazione all’animale.
B. PROVE DI LABORATORIO
1. Sicurezza della somministrazione di una dose unica
Il medicinale veterinario ad azione immunologica deve essere somministrato alla dose consigliata e per ciascuna via di somministrazione raccomandata ad animali di ogni specie e categoria di destinazione, compresi quelli in età minima di somministrazione. È necessario tenere in osservazione gli animali ed esaminare le eventuali reazioni sistemiche e locali. Se del caso, si deve procedere a esami post mortem macroscopici e microscopici del sito d’iniezione. Devono essere registrati altri dati obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura della resa utile.
Il periodo di osservazione e di esame degli animali deve protrarsi finché non vi sia la certezza che le reazioni siano cessate definitivamente; la sua durata non può comunque essere inferiore a 14 giorni a partire della data dalla somministrazione.
Questo studio può far parte dello studio sulle dosi ripetute di cui al punto 3 oppure tralasciato se i risultati dello studio sul sovradosaggio non hanno fatto registrare segni di reazioni sistemiche o locali.
2. Sicurezza della somministrazione di una dose eccessiva
Soltanto i medicinali veterinari ad azione immunologica richiedono una prova sul sovradosaggio.
Un sovradosaggio del medicinale veterinario ad azione immunologica viene somministrato per ogni via di somministrazione raccomandata agli animali delle categorie più sensibili della specie di destinazione, a meno che non venga motivata la selezione della via più sensibile di altre simili. In caso di medicinali veterinari ad azione immunologica somministrati per iniezione, la dose e la/le via/e di somministrazione viene scelta per tener conto del volume massimo che può essere somministrato per ogni iniezione. Gli animali devono essere tenuti in osservazione per almeno 14 giorni dalla somministrazione al fine di esaminare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri criteri obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura della resa utile.
Se del caso, questi studi includono esami post mortem macroscopici e microscopici del sito di iniezione, qualora ciò non sia stato effettuato conformemente al punto 1.
3. Sicurezza della somministrazione ripetuta di una dose
Nel caso di medicinali veterinari ad azione immunologica da somministrare più di una volta, come parte di un modello di base di vaccinazione, occorre effettuare uno studio sulla somministrazione ripetuta di una dose in modo da individuare eventuali effetti negativi derivanti da tale somministrazione. Queste prove devono essere effettuate sulle categorie più sensibili delle specie cui è destinato il farmaco (ad esempio, determinate razze, gruppi di età), mediante la via di somministrazione raccomandata.
Gli animali devono essere tenuti in osservazione per almeno 14 giorni a partire dalla data dell’ultima somministrazione al fine di esaminare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri dati obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura della resa utile.
4. Esame della funzione riproduttiva
Tale studio va effettuato qualora dai dati emergano elementi atti a far sospettare che la materia prima da cui viene ricavato il prodotto rappresenti un pericolo. In tal caso va esaminata la resa riproduttiva dei maschi e delle femmine non gravide e gravide, alla dose raccomandata e per la via di somministrazione più adatta; dovranno inoltre essere studiati gli effetti nocivi sulla prole nonché gli effetti teratogenici e abortivi.
Questi studi possono formare parte degli studi sull’innocuità di cui ai punti 1, 2, 3 o degli studi sul terreno di cui alla sezione C.
5. Esame delle funzioni immunologiche
Qualora il medicinale veterinario ad azione immunologica sia suscettibile d’influenzare il sistema immunitario dell’animale vaccinato o della sua prole, è necessario effettuare adeguate prove delle funzioni immunologiche.
6. Requisiti speciali per i vaccini vivi
6.1. Trasmissione dell’agente immunologico del vaccino
La trasmissione dell’agente immunologico dagli animali vaccinati a quelli non vaccinati deve essere esaminata impiegando, tra le vie di somministrazione raccomandate, quella più suscettibile di provocare tale trasmissione. Potrebbe essere inoltre necessario studiare la trasmissione a specie animali diverse da quelle di destinazione, che siano particolarmente ricettive all’agente immunologico di un vaccino vivo.
6.2. Diffusione all’interno dell’animale vaccinato
È necessario analizzare feci, urina, latte, uova, secrezioni nasali o altre al fine di individuare la presenza dell’organismo (se del caso). Può inoltre essere necessario studiare la diffusione dell’agente immunologico del vaccino all’interno del corpo e, in particolare, nei siti più propizi alla sua riproduzione. Nel caso di vaccini vivi per zoonosi ai sensi della direttiva 2003/99/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 27 ) da utilizzare per animali che producono alimenti, tali studi devono tenere in particolare conto della persistenza dell’organismo sul sito di iniezione.
6.3. Tendenza alla virulenza dei vaccini attenuati
La tendenza alla virulenza può essere esaminata con la semenza di partenza. Se quest’ultima non è disponibile in quantità sufficiente, occorre analizzare la semenza, al passaggio più basso, utilizzata per la produzione. Il ricorso a un altro passaggio dev’essere giustificato. La vaccinazione iniziale deve essere applicata usando la via di somministrazione più suscettibile di provocare la virulenza. Devono essere effettuati vari passaggi consecutivi in 5 gruppi di animali appartenenti alla specie di destinazione a meno che sia giustificato effettuare più passaggi o che l’organismo sparisca più presto dagli animali sottoposti a prova. Ove l’organismo non sia in grado di replicare adeguatamente, occorre effettuare nella specie di destinazione quanti più passaggi possibile.
6.4. Proprietà biologiche dell’agente immunologico del vaccino
Potrebbe essere necessario effettuare altre prove per determinare nel modo più accurato le proprietà biologiche intrinseche dell’agente immunologico del vaccino (ad esempio il neurotropismo).
6.5. Ricombinazione o riordinamento genomico degli agenti immunologici
Deve essere discussa la probabilità di ricombinazione o di riordinamento genomico con agenti immunologici presenti sul posto o con altri.
7. Sicurezza dell’utilizzatore
Questa sezione comprende una discussione degli effetti rilevati nelle sezioni precedenti e li mette in relazione con il tipo e l’ampiezza dell’esposizione umana al prodotto, al fine di elaborare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione dei rischi.
8. Studio dei residui
Normalmente, per i medicinali veterinari ad azione immunologica non è necessario procedere allo studio dei residui. Peraltro, qualora nella fabbricazione del medicinale veterinario ad azione immunologica vengano utilizzati coadiuvanti e/o conservanti, occorre tener conto della possibilità che eventuali residui restino negli alimenti. Se del caso, occorre esaminare gli effetti di tali residui.
Deve essere proposto un tempo di attesa, la cui durata sarà giustificata in base ai risultati dello studio dei residui.
9. Interazione
Ove esista una dichiarazione di compatibilità con altri medicinali veterinari ad azione immunologica nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, occorre esaminare l’innocuità dell’associazione e descrivere eventuali interazioni conosciute con medicinali veterinari.
C. STUDI IN CAMPO
Salvo giustificazione, i risultati di studi di laboratorio devono essere completati da dati ricavati da studi in campo, utilizzando lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Negli stessi studi in campo occorre studiare tanto l’innocuità quanto l’efficacia.
D. VALUTAZIONE DEL RISCHIO AMBIENTALE
Obiettivo della valutazione del rischio ambientale è quello di esaminare gli effetti dannosi che l’impiego del prodotto può provocare sull’ambiente e di scoprire le misure preventive atte a ridurre tale rischio.
Normalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti/linee guida fissati. Occorre indicare l’esposizione eventuale dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a una tale esposizione, tenendo in particolare conto degli aspetti seguenti:
In caso di agenti immunologici del vaccino vivo che potrebbero essere zoonotici, è necessario valutare il rischio per gli esseri umani.
Se le conclusioni della prima fase indicano la possibilità di un’esposizione dell’ambiente al prodotto, il richiedente deve procedere alla seconda fase e valutare il/i rischio/i potenziale/i che il medicinale veterinario può comportare per l’ambiente. Se del caso, si dovranno svolgere ulteriori ricerche sugli effetti del prodotto (su suolo, acqua, aria, sistemi acquatici, organismi diversi da quelli di destinazione).
E. VALUTAZIONE RICHIESTA PER I MEDICINALI VETERINARI CHE CONTENGONO O CONSISTONO IN ORGANISMI GENETICAMENTE MODIFICATI
Nel caso di medicinali veterinari che contengono o consistono in organismi geneticamente modificati, la domanda dev’essere inoltre accompagnata dai documenti di cui all’articolo 2 e alla parte C della direttiva 2001/18/CE.
PARTE 4
Prove di efficacia
1. Principi generali
Queste prove servono a dimostrare o a confermare l’efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica. Tutte le dichiarazioni del richiedente circa le proprietà, gli effetti e l’uso del prodotto devono essere convalidate dai risultati di prove specifiche da inserire nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.
2. Esecuzione delle prove
Tutte le prove di efficacia devono essere svolte secondo un protocollo particolareggiato da registrare per iscritto prima dell’inizio della sperimentazione. Durante l’elaborazione del protocollo di prova e nel corso dell’intera sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su cui si svolgono le prove, che dovrà comunque essere sottoposto a controllo veterinario.
È necessario fornire la procedura scritta prestabilita e sistematica riguardante l’organizzazione, l’esecuzione, la raccolta dei dati, la documentazione e la verifica delle prove di efficacia.
Salvo giustificazione contraria, le prove sul terreno devono essere effettuate conformemente ai principi fissati della buona pratica clinica.
Per poter iniziare la prova occorre farsi rilasciare e documentare l’assenso informato del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare, il proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sul seguito della prova, in merito all’eliminazione degli animali trattati o al loro impiego in alimenti. Copia di tale notifica, datata e controfirmata dal proprietario degli animali, deve essere inserita nella documentazione della prova.
Ad eccezione delle prove svolte con un metodo cieco, le disposizioni degli articoli 55, 56 e 57 si applicano, per analogia, ai preparati destinati a prove cliniche veterinarie. In ogni caso è obbligatorio apporre all’etichetta, in vista e in caratteri indelebili, la dicitura «esclusivamente per prove cliniche veterinarie».
A. REQUISITI GENERALI
1. La scelta degli antigeni o agenti immunologici del vaccino deve essere giustificata in base a dati epizoologici.
2. Le prove di efficacia effettuate in laboratorio devono essere prove controllate, in particolare con animali di controllo non trattati, a meno che ciò non sia giustificato per il benessere degli animali e per il fatto che l’efficacia può essere dimostrata altrimenti.
In generale, tali prove di laboratorio devono essere integrate con sperimentazioni svolte in condizioni reali, in particolare con animali testimoni non trattati.
Tutti i procedimenti di prova devono essere descritti in maniera particolareggiata affinché sia possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle autorità competenti. L’investigatore deve dimostrare la validità di tutte le tecniche interessate.
È indispensabile presentare tutti i risultati ottenuti, siano essi favorevoli o sfavorevoli.
3. L’efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica deve essere dimostrata per ciascuna categoria delle specie cui è destinato il farmaco per cui si raccomanda la vaccinazione, mediante tutte le vie di somministrazione indicate e secondo la posologia proposta. Deve essere valutata l’influenza degli anticorpi acquisiti passivamente e maternamente sull’efficacia del vaccino (se del caso). Salvo giustificazione, l’inizio e la durata dell’immunità devono essere stabilite e supportate da dati sperimentali.
4. Nel caso di associazioni plurivalenti di farmaci ad azione immunologica per uso veterinario deve essere dimostrata l’efficacia di ciascuno dei componenti. Se viene raccomandata la somministrazione del prodotto contemporaneamente o in associazione con un altro medicinale veterinario, la compatibilità dei due farmaci deve essere dimostrata.
5. Qualora la specialità faccia parte di un sistema di vaccinazione raccomandato dal richiedente, è necessario dimostrare l’effetto innescante o sinergico del medicinale veterinario ad azione immunologica o il suo contributo all’efficacia del sistema.
6. La dose impiegata deve corrispondere alla quantità di prodotto raccomandata nelle modalità di utilizzazione e il lotto utilizzato per le prove di efficacia dev’essere prelevato da uno o più lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione di cui alla parte 2 della domanda.
7. Ove esista una dichiarazione di compatibilità con altri medicinali ad azione immunologica nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, occorre esaminare l’efficacia dell’associazione e descrivere qualsiasi altra interazione conosciuta con altri medicinali veterinari. Un’utilizzazione concomitante o simultanea può essere autorizzata purché sia supportata da studi adeguati.
8. Per i medicinali diagnostici ad azione immunologica da somministrare agli animali il richiedente ha il dovere di specificare come devono essere interpretate le reazioni al prodotto.
9. Per i vaccini destinati a consentire di distinguere gli animali vaccinati dagli animali infettati (vaccini marcatori) e per i quali le dichiarazioni di efficacia si basano su prove diagnostiche in vitro, occorre fornire dati sufficienti su tali prove per consentire un’adeguata valutazione della presunta natura connessa alla proprietà dei marcatori.
B. PROVE DI LABORATORIO
1. In linea di principio la dimostrazione dell’efficacia deve essere effettuata, in condizioni di laboratorio adeguatamente controllate, mediante «challenge» in seguito alla somministrazione del medicinale all’animale cui è destinato il farmaco alle condizioni d’impiego raccomandate. Nei limiti del possibile le condizioni nelle quali il «challenge» è realizzato devono riprodurre le condizioni d’infezione naturali. Occorre fornire precisazioni circa il ceppo del «challenge» e la sua pertinenza.
Salvo giustificazione, per i vaccini vivi occorre utilizzare lotti con il minimo titolo o efficacia. Per gli altri prodotti occorre utilizzare, salvo giustificazione, lotti con il minimo contenuto attivo.
2. Se possibile, si deve specificare e documentare il sistema immunitario (classi di immunoglobuline locali/generali, a mediazione cellulare/umorali) che viene messo in moto in seguito alla somministrazione del medicinale veterinario ad azione immunologica agli animali di destinazione mediante la via raccomandata.
C. SPERIMENTAZIONI IN CAMPO
1. Salvo giustificazione, i risultati delle prove di laboratorio devono essere completati con dati di studi in campo, utilizzando lotti rappresentativi del processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Nello stesso studio in campo occorre esaminare tanto l’innocuità quanto l’efficacia.
2. Nei casi in cui le prove di laboratorio non servono a comprovare l’efficacia, ci si può limitare alle sperimentazioni in campo.
PARTE 5
Informazioni e documenti
A. INTRODUZIONE
Il fascicolo relativo allo studio della sicurezza e dell’efficacia deve comprendere un’introduzione, in cui viene inquadrato l’argomento e vengono indicate le prove effettuate conformemente alle prescrizioni delle parti 3 e 4, nonché un sommario e citazioni bibliografiche dettagliate. Tale sommario deve contenere una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti e condurre ad una conclusione sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica. Occorre indicare e discutere qualsiasi omissione di prove.
B. STUDI DI LABORATORIO
Per ognuna delle prove è necessario fornire:
un sommario;
il nome dell’organismo che ha effettuato le prove;
un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale usato; della specie o della razza degli animali; della loro categoria, origine, identità e del loro numero, delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate (precisando, tra l’altro, se sono esenti da germi patogeni specifici e/o da anticorpi specifici e indicando il tipo e la quantità degli eventuali additivi contenuti nell’alimentazione); della posologia, della via e delle date di somministrazione nonché dei metodi statistici impiegati e della relativa motivazione;
in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;
in caso di animali trattati e ove necessario, indicare se hanno ricevuto il prodotto di prova oppure un altro prodotto autorizzato nella Comunità;
tutte le osservazioni collettive e individuali e tutti i risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli (con relativi scarti medi e deviazioni standard); i valori dovrebbero essere forniti in modo dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei risultati stessi, indipendentemente dall’interpretazione datane dall’autore; i dati originali dovranno essere presentati sotto forma di tabella; a scopo illustrativo i risultati potranno essere corredati di registrazioni, microfotografie ecc.;
la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali negativi osservati;
il numero degli animali su cui le prove sono state interrotte prima del tempo nonché i motivi dell’interruzione;
la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili intervenute;
insorgenza e decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti;
tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che si sono dovuti somministrare nel corso della prova;
una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale.
C. STUDI IN CAMPO
Le informazioni riguardanti tali prove devono essere sufficientemente dettagliate affinché possa essere formulato un giudizio obiettivo. Esse comprendono:
un sommario;
nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore responsabile;
luogo e data di somministrazione, codice di identità che può essere correlato al nome e all’indirizzo del proprietario del/degli animale/i;
informazioni dettagliate sul protocollo di prova, che forniscano la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale usato; della via e del ritmo di somministrazione, della dose, delle categorie di animali, della durata dell’osservazione, della risposta sierologica e di altri esami svolti sugli animali in seguito alla somministrazione;
in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;
identificazione (collettiva o individuale, a seconda dei casi) degli animali sottoposti a sperimentazione e di quelli di controllo, indicando ad esempio specie, razza o ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;
una breve descrizione delle condizioni di stabulazione e di alimentazione, indicando il tipo e la quantità degli additivi eventualmente presenti nel mangime;
tutti i dati ricavati dalle osservazioni, tutte le informazioni sulla resa utile e tutti i risultati ottenuti (con relativi scarti medi e deviazioni standard); in caso di prove e misure effettuate su singoli animali è necessario fornire i dati individuali;
tutte le osservazioni e tutti i risultati delle prove, siano essi favorevoli o sfavorevoli, con l’annotazione completa delle osservazioni e dei risultati ottenuti con i metodi di indagine obiettiva necessari per valutare il prodotto; devono inoltre essere indicati i metodi impiegati nonché il significato delle eventuali variazioni nei risultati;
incidenza sulla resa utile degli animali;
il numero degli animali su cui le prove sono state interrotte prima del tempo nonché i motivi dell’interruzione;
la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali negativi osservati;
insorgenza e decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti;
tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che sono stati somministrati precedentemente o contemporaneamente alla specialità studiata oppure durante il periodo di osservazione e indicazioni sulle interazioni rilevate;
una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto.
PARTE 6
Riferimenti bibliografici
I riferimenti bibliografici citati nel riassunto di cui alla parte 1 devono essere oggetto di un elenco dettagliato; devono essere fornite copie.
TITOLO III
Requisiti per domande specifiche di autorizzazione all’immissione in commercio
1. Medicinali veterinari generici
Le domande basate sull’articolo 13 (medicinali veterinari generici) contengono i dati di cui alle parti 1 e 2 del titolo I del presente allegato, una valutazione dei rischi per l’ambiente e dati attestanti che il medicinale ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale veterinario di riferimento, nonché dati comprovanti la bioequivalenza con il medicinale di riferimento. Se il medicinale veterinario di riferimento è un medicinale biologico, occorre rispettare le condizioni di documentazione di cui alla sezione 2 per medicinali veterinari biologici simili.
Per i medicinali veterinari generici i riassunti dettagliati e critici relativi all’innocuità e all’efficacia devono concentrarsi in particolare sui seguenti elementi:
Ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto non nota o non dedotta dalle proprietà del medicinale e/o della sua categoria terapeutica deve essere discussa nelle rassegne/sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata dalla letteratura pubblicata e/o da studi complementari.
Per i medicinali veterinari generici destinati ad essere somministrati per via intramuscolare, subcutanea o transdermica, occorre fornire i seguenti dati supplementari:
2. Medicinali veterinari di origine biologica simili
Conformemente all’articolo 13, paragrafo 4, ove un medicinale veterinario di origine biologica simile a un medicinale veterinario di origine biologica di riferimento non soddisfa le condizioni figuranti nella definizione del medicinale generico, le informazioni da fornire non devono limitarsi alle parti 1 e 2 (dati farmaceutici, chimici e biologici), completati da dati relativi alla bioequivalenza e alla biodisponibilità. In questo caso, occorre fornire dati supplementari, in particolare circa l’innocuità e l’efficacia del prodotto.
I principi generali da applicare saranno trattati in orientamenti/linee guida da adottare da parte dell’Agenzia, tenendo conto delle caratteristiche del medicinale veterinario di origine biologica interessato. Se il medicinale veterinario di origine biologica di riferimento ha più di un’indicazione, l’efficacia e la sicurezza del medicinale che si sostiene essere simile devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ciascuna delle indicazioni asserite.
3. Medicinali di impiego veterinario ben noto
Per i medicinali veterinari la/e cui sostanza/e attiva/e ha/hanno avuto un «impiego veterinario ben noto» ai sensi dell’articolo 13 bis e presentano un’efficacia riconosciuta e un livello accettabile di sicurezza, si applicano le seguenti regole specifiche.
Il richiedente presenta le parti 1 e 2 descritte nel titolo I del presente allegato.
Per le parti 3 e 4 una bibliografia scientifica particolareggiata deve coprire tutti gli aspetti dell’innocuità e dell’efficacia.
Per dimostrare l’impiego veterinario ben noto, devono essere applicate le regole specifiche di cui sotto.
I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un medicinale veterinario sono d’impiego veterinario ben noto sono:
l’arco di tempo durante il quale una sostanza attiva è stata utilizzata;
gli aspetti quantitativi dell’uso della sostanza attiva;
il grado di interesse scientifico nell’uso della sostanza attiva (in base alla letteratura scientifica pubblicata);
la coerenza delle valutazioni scientifiche.
Pertanto possono essere necessari tempi diversi per stabilire l’impiego ben noto di sostanze diverse. In ogni caso però il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un medicinale sia d’impiego veterinario ben noto è di almeno dieci anni dal primo uso sistematico e documentato nella Comunità della sostanza in questione come medicinale veterinario.
La documentazione presentata dal richiedente deve riguardare tutti gli aspetti della valutazione dell’innocuità e/o dell’efficacia del prodotto per l’indicazione proposta sulla specie di destinazione, utilizzando la via di somministrazione e la posologia proposte. Essa deve comprendere o far riferimento a uno studio bibliografico adeguato, tenendo conto degli studi di pre e post-immissione in commercio e a una letteratura scientifica pubblicata relativa all’esperienza sotto forma di studi epidemiologici e, in particolare, di studi epidemiologici comparativi. Viene presentata tutta la documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole. Riguardo alle norme sull’«impiego veterinario ben noto», è in particolare necessario chiarire che i «riferimenti bibliografici» ad altre fonti probanti (studi posteriori alla commercializzazione, studi epidemiologici ecc.) e non solo a dati relativi ai test e alle sperimentazioni possano costituire prove valide della sicurezza e dell’efficacia di un prodotto se una domanda spiega e giustifica in modo soddisfacente l’uso di tali fonti d’informazione.
Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali lacune nelle informazioni e spiegare perché l’efficacia del prodotto si possa considerare accettabile sotto il profilo della sicurezza e/o dell’efficacia nonostante l’assenza di alcuni studi.
I riepiloghi dettagliati e critici relativi alla sicurezza e all’efficacia devono spiegare la rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso da quello che s’intende mettere in commercio. Si deve giudicare se tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare nonostante le differenze esistenti.
L’esperienza successiva all’immissione in commercio acquisita con altri prodotti contenenti gli stessi componenti assume particolare rilievo e i richiedenti le attribuiscono particolare importanza.
4. Medicinali veterinari ad associazione
Per le domande basate sull’articolo 13 ter, occorre presentare, per i medicinali veterinari ad associazione, un dossier comprendente le parti 1, 2, 3 e 4. Non è necessario fornire studi sull’innocuità e sull’efficacia di ogni sostanza attiva. È possibile peraltro includere informazioni sulle sostanze individuali nella domanda relativa a un’associazione fissa. La fornitura dei dati per ogni sostanza attiva, insieme agli studi richiesti sull’innocuità per l’utilizzatore, gli studi di deplezione dei residui e gli studi clinici sull’associazione fissa possono essere considerati un’idonea giustificazione dell’omissione di dati sull’associazione, in considerazione del benessere dell’animale e dell’inutile sperimentazione sugli animali, a meno che si sospetti che vi sia un’interazione atta ad aumentare la tossicità. Se possibile, occorre presentare informazioni relative ai siti di fabbricazione e alla valutazione di sicurezza per gli agenti avventizi.
5. Domande con consenso informato
Le domande basate sull’articolo 13 quater devono includere i dati descritti nella parte 1 del titolo I del presente allegato a condizione che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario originale abbia acconsentito a che il richiedente faccia riferimento al contenuto delle parti 2, 3 e 4 del dossier del medicinale in questione. In questo caso non è necessario fornire riassunti dettagliati e critici sulla qualità, sull’innocuità e sull’efficacia.
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali
Un’autorizzazione all’immissione in commercio può essere concessa fatti salvi alcuni obblighi specifici che esigono dal richiedente di introdurre procedure specifiche, in particolare riguardo all’innocuità e all’efficacia del medicinale veterinario ove, come disposto dall’articolo 26, paragrafo 3, della presente direttiva, il richiedente possa dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete sull’efficacia e sull’innocuità nelle normali condizioni di impiego.
L’identificazione dei requisiti essenziali per tutte le domande menzionate in questa sezione deve formare oggetto di orientamenti/linee guida da adottare da parte dell’Agenzia.
7. Domande miste di autorizzazione all’immissione in commercio
Le domande miste di autorizzazione all’immissione in commercio sono domande nelle quali la/e parte/i 3 e/o 4 del dossier si riferiscono a studi sull’innocuità e sull’efficacia effettuati dal richiedente, come pure a riferimenti bibliografici. La composizione di tutti gli altri moduli è conforme alle indicazioni della parte I del titolo I del presente allegato. L’autorità competente decide caso per caso se accettare il formato presentato dal richiedente.
TITOLO IV
Requisiti per le domande di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali veterinari particolari
Questa parte presenta i requisiti specifici di medicinali veterinari identificati in base alla natura delle sostanze attive contenute.
1. Medicinali veterinari ad azione immunologica
A. MASTER FILE DELL’ANTIGENE DEL VACCINO (VACCINE ANTIGEN MASTER FILE)
Per medicinali veterinari ad azione immunologica particolari e in deroga alle disposizioni del titolo II, parte 2, sezione C, sulle sostanze attive, è introdotto il concetto di «Vaccine Antigen Master File».
Ai fini del presente allegato, per «Vaccine Antigen Master File» si intende una parte autonoma del dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un vaccino, che contiene tutte le relative informazioni sulla qualità di ciascuna delle sostanze attive che compongono tale medicinale veterinario. La parte a sé stante può essere comune a uno o più vaccini monovalenti e/o polivalenti presentati dallo stesso richiedente o titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Orientamenti/linee guida scientifici circa la presentazione e la valutazione di un «Vaccine Antigen Master File» saranno adottati dall’Agenzia. La procedura di presentazione e di valutazione di un «Vaccine Antigen Master File» dovrà attenersi alla guida pubblicata dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea», volume 6B, guida ad uso dei richiedenti.
B. DOSSIER MULTICEPPO
Per alcuni medicinali veterinari ad azione immunologica (afta epizootica, influenza aviaria e febbre catarrale degli ovini) e in deroga alle disposizioni del titolo II, parte 2, sezione C, sulle sostanze attive, è introdotto il concetto di dossier multiceppo.
Per dossier multiceppo si intende un unico dossier contenente i dati pertinenti necessari ad una valutazione scientifica unica e approfondita delle varie opzioni per quanto riguarda ceppi/associazione di ceppi, al fine di consentire l’autorizzazione di vaccini contro virus variabili a livello antigenico.
Orientamenti scientifici circa la presentazione e la valutazione di un dossier multiceppo saranno adottati dall’Agenzia. La procedura di presentazione e di valutazione di un dossier multiceppo dovrà attenersi alla guida pubblicata dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nell’Unione europea», volume 6B, guida ad uso dei richiedenti.
2. Medicinali veterinari omeopatici
La presente sezione contiene specifiche disposizioni sull’applicazione del titolo I, parti 2 e 3, ai medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 1, paragrafo 8.
PARTE 2
Le disposizioni della parte 2 si applicano ai documenti presentati ai sensi dell’articolo 18 nella registrazione semplificata di medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 17, paragrafo 1, nonché ai documenti relativi all’autorizzazione di altri medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 19, paragrafo 1, con le seguenti modifiche.
a) Terminologia
Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è conforme al titolo latino della Farmacopea europea o, in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. Indicare eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in ciascuno Stato membro.
b) Controllo delle materie prime
Le informazioni e i documenti sulle materie prime — cioè su tutto ciò che viene utilizzato, compresi i materiali sussidiari e intermedi, fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale veterinario omeopatico finito — allegati alla domanda devono essere integrati da dati complementari sul materiale omeopatico di partenza.
I requisiti generali di qualità si applicano a tutte le materie prime e ai materiali sussidiari, nonché alle fasi intermedie del processo di fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto omeopatico finito. Ove sia presente un componente tossico, occorre controllarlo, se possibile, nella diluizione finale. Peraltro, qualora ciò non fosse possibile a motivo dell’elevata diluizione, il componente tossico va in genere controllato in una fase anteriore. Devono essere esaurientemente descritte tutte le fasi del processo di fabbricazione, dalle materie prime fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto finito.
Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai metodi di fabbricazione omeopatici contenuti nella pertinente monografia della Farmacopea europea, o in sua assenza, in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro.
c) Controlli del medicinale finito
I requisiti generali di qualità si applicano ai medicinali veterinari omeopatici finiti. Qualsiasi eccezione dev’essere debitamente giustificata dal richiedente.
Devono essere identificate e testate tutte le componenti tossicologicamente rilevanti. Se si dimostra l’impossibilità di identificare e/o testare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare la qualità mediante una convalida completa del processo di fabbricazione e di diluizione.
d) Prove di stabilità
Occorre dimostrare la stabilità del prodotto finito. I dati di stabilità dei materiali di partenza omeopatici sono di norma trasmissibili alle diluizioni/dinamizzazione da essi ottenute. Se l’identificazione e il dosaggio della sostanza attiva non è possibile a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di stabilità della forma farmaceutica.
PARTE 3
Le disposizioni della parte 3 si applicano alla registrazione semplificata dei medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 17, paragrafo 1, della presente direttiva con la specifica seguente, fatte salve le disposizioni del regolamento (CEE) n. 2377/90 per le sostanze incluse nei materiali di partenza omeopatici destinati ad essere somministrati a specie animali produttrici di alimenti.
Ogni informazione mancante va giustificata: ad esempio, occorre spiegare perché si accetta la dimostrazione di un livello accettabile di sicurezza anche in assenza di alcuni studi.
ALLEGATO III
ELENCO DEGLI OBBLIGHI DI CUI ALL’ARTICOLO 136, PARAGRAFO 1
L’obbligo, per il richiedente, di fornire informazioni e una documentazione esatte ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 4;
l’obbligo di fornire, in una domanda presentata ai sensi dell’articolo 62, i dati di cui al paragrafo 2, lettera b), di detto articolo;
l’obbligo di rispettare le condizioni di cui agli articoli 23 e 25;
l’obbligo di rispettare le condizioni previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario di cui all’articolo 36, paragrafo 1;
l’obbligo di introdurre nei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio tutte le variazioni necessarie per tener conto del progresso tecnico e scientifico e perché il medicinale veterinario possa essere fabbricato e controllato con metodi scientifici generalmente accettati, come previsto dall’articolo 58, paragrafo 3;
l’obbligo di mantenere aggiornati il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l’etichettatura in linea con le conoscenze scientifiche più recenti, come previsto dall’articolo 58, paragrafo 4;
l’obbligo di registrare nella banca dati dei medicinali le date di immissione in commercio dei suoi medicinali veterinari autorizzati nonché informazioni sulla disponibilità di ciascun medicinale veterinario in ciascuno Stato membro interessato e, se del caso, le date di eventuali sospensioni o revoche delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione, nonché i dati relativi al volume delle vendite del medicinale, come previsto, rispettivamente, dall’articolo 58, paragrafi 6 e 11;
l’obbligo di presentare, entro il termine fissato, su richiesta di un’autorità competente o dell’Agenzia, dati che dimostrino che il rapporto beneficio/rischio rimane favorevole, come previsto dall’articolo 58, paragrafo 9;
l’obbligo di comunicare ogni nuovo dato che possa implicare una variazione nei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio e di notificare divieti o restrizioni imposti dalle autorità competenti dei paesi nei quali il medicinale veterinario è immesso in commercio o informazioni che possano influenzare la valutazione dei rischi e dei benefici del medicinale, come previsto dall’articolo 58, paragrafo 10;
l’obbligo di immettere in commercio il medicinale veterinario rispettando il contenuto del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura e del foglietto illustrativo quali figurano nell’autorizzazione all’immissione in commercio;
l’obbligo di registrare e segnalare sospetti eventi avversi per i loro medicinali veterinari ai sensi dell’articolo 76, paragrafo 2;
l’obbligo di raccogliere dati specifici di farmacovigilanza supplementari ai dati di cui all’articolo 73, paragrafo 2, e di effettuare studi di sorveglianza successivi all’immissione in commercio ai sensi dell’articolo 76, paragrafo 3;
l’obbligo di garantire che le informazioni relative a questioni di farmacovigilanza siano presentate al pubblico in maniera obiettiva e non fuorviante e di notificarle all’Agenzia, come previsto dall’articolo 77, paragrafo 11;
l’obbligo di gestire un sistema di farmacovigilanza che consenta di assolvere i relativi compiti, in particolare la gestione del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza ai sensi dell’articolo 77;
l’obbligo di presentare, su richiesta dell’Agenzia, una copia del/i fascicolo/i di riferimento del sistema di farmacovigilanza, come previsto dall’articolo 79, paragrafo 6;
l’obbligo di effettuare il processo di gestione dei segnali e di registrare i risultati e gli esiti di tale processo ai sensi dell’articolo 81, paragrafi 1 e 2;
l’obbligo di fornire all’Agenzia tutte le informazioni disponibili relative al deferimento nell’interesse dell’Unione di cui all’articolo 82, paragrafo 3.
ALLEGATO IV
TAVOLA DI CONCORDANZA
Direttiva 2001/82/CE |
Presente regolamento |
Articolo 1 |
Articolo 4 |
Articolo 2, paragrafo 1 |
Articolo 2, paragrafo 1 |
Articolo 2, paragrafo 2 |
Articolo 3 |
Articolo 2, paragrafo 3 |
Articolo 2, paragrafi 2, 3 e 4 |
Articolo 3 |
Articolo 2, paragrafo 4 |
Articolo 4, paragrafo 2 |
Articolo 5, paragrafo 6 |
Articolo 5 |
Articolo 5 |
Articolo 5, paragrafo 1 seconda frase |
Articolo 38, paragrafo 3 |
Articolo 5, paragrafo 2 |
Articolo 58, paragrafo 1 |
Articolo 6, paragrafi 1 e 2 |
Articolo 8, paragrafo 3 |
Articolo 6, paragrafo 3 |
Articolo 8, paragrafo 4 |
Articolo 7 |
Articolo 116 |
Articolo 8 |
Articolo 116 |
Articolo 8 terza frase |
|
Articolo 9 |
Articolo 9 |
Articolo 10 |
Articolo 112 |
Articolo 11 |
Articoli 113, 114 e 115 |
Articolo 12 |
Articolo 8 |
Articolo 13, paragrafo 1 |
Articolo 18 |
Articolo 13, paragrafo 2 |
Articolo 4, paragrafi 8 e 9 |
Articolo 13, paragrafo 3 e 4 |
Articolo 19 |
Articolo 13, paragrafo 5 |
Articoli 38, 39 e 40 |
Articolo 13, paragrafo 6 |
Articolo 41 |
Articolo 13 bis |
Articolo 22 |
Articolo 13 ter |
Articolo 20 |
Articolo 13 quater |
Articolo 21 |
Articolo 14 |
Articolo 35 |
Articolo 16 |
Articolo 85 |
Articolo 17 |
Articolo 86 |
Articolo 18 |
Articolo 87 |
Articolo 19 |
Articolo 85 |
Articolo 20 |
Articolo 85 |
Articolo 21, paragrafo 1 |
Articolo 46, paragrafo 1 |
Articolo 21, paragrafo 2 |
|
Articolo 22 |
Articolo 48 |
Articolo 23 |
Articoli 28 e 29 |
Articolo 24 |
Articolo 30 |
Articolo 25 |
Articolo 33 |
Articolo 26, paragrafo 3 |
Articoli 25 e 26 |
Articolo 27 |
Articolo 58 |
Articolo 27 bis |
Articolo 58, paragrafo 6 |
Articolo 27 ter |
Articolo 60 |
Articolo 28 |
Articolo 5, paragrafo 2 |
Articolo 30 |
Articolo 37 |
Articolo 31 |
Articoli 142 e 143 |
Articolo 32 |
Articoli 49 e 52 |
Articolo 33 |
Articolo 54 |
Articolo 35 |
Articolo 82 |
Articolo 36 |
Articolo 83 |
Articolo 37 |
Articolo 84 |
Articolo 38 |
Articolo 84 |
Articolo 39 |
Articolo 60 |
Articolo 40 |
Articolo 129 |
Articolo 44 |
Articolo 88 |
Articolo 45 |
Articolo 89 |
Articolo 46 |
Articolo 90 |
Articolo 47 |
Articolo 90 |
Articolo 48 |
Articolo 92 |
Articolo 49 |
Articolo 90 |
Articolo 50 |
Articoli 93 e 96 |
Articolo 50 bis |
Articolo 95 |
Articolo 51 |
Articolo 89 |
Articolo 52 |
Articolo 97 |
Articolo 53 |
Articolo 97 |
Articolo 55 |
Articolo 97 |
Articolo 56 |
Articolo 97 |
Articolo 58 |
Articoli 10 e 11 |
Articolo 59 |
Articolo 12 |
Articolo 60 |
Articolo 11, paragrafo 4 |
Articolo 61 |
Articolo 14 |
Articolo 64 |
Articolo 16 |
Articolo 65 |
Articoli 99 e 100 |
Articolo 66 |
Articolo 103 |
Articolo 67 |
Articolo 34 |
Articolo 68 |
Articolo 103 |
Articolo 69 |
Articolo 108 |
Articolo 70 |
Articolo 111 |
Articolo 71 |
Articolo 110 |
Articolo 72 |
Articolo 73 |
Articolo 73 |
Articoli 73 e 74 |
Articolo 74 |
Articolo 78 |
Articolo 75 |
Articolo 77 |
Articolo 76 |
Articolo 79 |
Articolo 78, paragrafo 2 |
Articolo 130 |
Articolo 80 |
Articolo 123 |
Articolo 81 |
Articolo 127 |
Articolo 82 |
Articolo 128 |
Articolo 83 |
Articoli 129 e 130 |
Articolo 84 |
Articolo 134 |
Articolo 85, paragrafi 1 e 2 |
Articolo 133 |
Articolo 85, paragrafo 3 |
Articoli 119 e 120 |
Articolo 87 |
Articolo 79, paragrafo 2 |
Articolo 88 |
Articolo 146 |
Articolo 89 |
Articolo 145 |
Articolo 90 |
Articolo 137 |
Articolo 93 |
Articolo 98 |
Articolo 95 |
Articolo 9, paragrafo 2 |
Articolo 95 bis |
Articolo 117 |
( 1 ) Regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 settembre 2003, sugli additivi destinati all’alimentazione animale (GU L 268 del 18.10.2003, pag. 29).
( 2 ) Regolamento (UE) No 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 maggio 2012, relativo alla messa a disposizione sul mercato e all’uso dei biocidi (GU L 167 del 27.6.2012, pag. 1).
( 3 ) Regolamento (UE) 2016/429 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 9 marzo 2016, relativo alle malattie animali trasmissibili e che modifica e abroga taluni atti in materia di sanità animale («normativa in materia di sanità animale») (GU L 84 del 31.3.2016, pag. 1).
( 4 ) Direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 marzo 2001, sull’emissione deliberata nell’ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la direttiva 90/220/CEE del Consiglio (GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1).
( 5 ) Direttiva 96/22/CE del Consiglio, del 29 aprile 1996, concernente il divieto d’utilizzazione di talune sostanze ad azione ormonica, tireostatica e delle sostanze ß-agoniste nelle produzioni animali e che abroga le direttive 81/602/CEE, 88/146/CEE e 88/299/CEE (GU L 125 del 23.5.1996, pag. 3).
( 6 ) Decisione di esecuzione 2013/652/UE della Commissione, del 12 novembre 2013, relativa al monitoraggio e alle relazioni riguardanti la resistenza agli antimicrobici dei batteri zoonotici e commensali (GU L 303 del 14.11.2013, pag. 26).
( 7 ) Direttiva (UE) 2015/1535 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 9 settembre 2015, che prevede una procedura d’informazione nel settore delle regolamentazioni tecniche e delle regole relative ai servizi della società dell’informazione (GU L 241 del 17.9.2015, pag. 1).
( 8 ) Direttiva 2000/31/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, dell’8 giugno 2000, relativa a taluni aspetti giuridici dei servizi della società dell’informazione, in particolare il commercio elettronico, nel mercato interno (Direttiva sul commercio elettronico) (GU L 178 del 17.7.2000, pag. 1).
( 9 ) Decisione 94/358/CE del Consiglio, del 16 giugno 1994, recante accettazione, a nome della Comunità europea, della convenzione relativa all’elaborazione di una farmacopea europea (GU L 158 del 25.6.1994, pag. 17).
( 10 ) Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati e che abroga la direttiva 95/46/CE (regolamento generale sulla protezione dei dati) (GU L 119 del 4.5.2016, pag. 1).
( 11 ) Regolamento (UE) 2018/1725 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 23 ottobre 2018, sulla tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni, degli organi e degli organismi dell’Unione e sulla libera circolazione di tali dati, e che abroga il regolamento (CE) n. 45/2001 e la decisione n. 1247/2002/CE (GU L 295 del 21.11.2018, pag. 39).
( 12 ) Regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (GU L 334 del 12.12.2008, pag. 7).
( 13 ) Regolamento (CE) n. 658/2007 della Commissione, del 14 giugno 2007, relativo alle sanzioni pecuniarie in caso di violazione di determinati obblighi connessi con le autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 155 del 15.6.2007, pag. 10).
( *1 ) Il presente allegato sarà modificato dalla Commissione ai sensi degli articoli 146 e 153. Tutti i riferimenti agli articoli o alla «presente direttiva» nel presente allegato, se non diversamente specificato, devono essere intesi come riferimenti alla direttiva 2001/82/CE.
( 14 ) GU L 228 del 17.8.1991, pag. 70.
( 15 ) GU L 50 del 20.2.2004, pag. 44.
( 16 ) GU L 50 del 20.2.2004, pag. 28.
( 17 ) GU L 358 del 18.12.1986, pag. 1.
( 18 ) GU L 159 del 27.6.2003, pag. 1.
( 19 ) GU L 159 del 27.6.2003, pag. 24.
( 20 ) GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1.
( 21 ) GU L 136 del 30.4.2004, pag. 1.
( 22 ) GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67.
( 23 ) GU L 11 del 14.1.1978, pag. 18.
( 24 ) GU L 226 del 22.9.1995, pag. 1.
( 25 ) GU C 24 del 28.1.2004, pag. 6.
( 26 ) GU L 224 del 2.4.1990, pag. 1.
( 27 ) GU L 325 del 12.12.2003, pag. 31.