KOMMISSIONENS DIREKTIV av den 13 juni 1991 om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om läkemedel för humant bruk (91/356/EEG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 75/319/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter(1), senast ändrat genom direktiv 89/381/EEG(2), särskilt artikel 19 a i detta, och

med beaktande av följande:

Samtliga läkemedel för humant bruk som tillverkas i eller importeras till gemenskapen inklusive läkemedel som är avsedda för export bör tillverkas enligt principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed.

I enlighet med nationell lagstiftning får medlemsländerna kräva att dessa principer för god tillverkningssed tillämpas under tillverkning av produkter avsedda för användning i kliniska prövningar.

De detaljerade riktlinjer som avses i artikel 19 a i direktiv 75/319/EEG har offentliggjorts av kommissionen efter samråd med medlemsstaternas läkemedelsinspektioner i form av en "Vägledning för god tillverkningssed för läkemedel".

Det är nödvändigt att samtliga tillverkare tillämpar en effektiv kvalitetsledning av sina tillverkningsprocesser och detta kräver att ett farmaceutiskt kvalitetssäkringssystem införs.

Företrädare för de behöriga myndigheterna skall rapportera huruvida tillverkarna följer god tillverkningssed och dessa rapporter bör vidarebefordras till de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat efter att dessa lämnat en begäran om detta med motivering.

Principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed bör i första hand gälla personal, anläggning, utrustning, dokumentation, produktion, kvalitetskontroll, underleverantörer, reklamationer, återkallande av produkter och intern inspektion.

De principer och riktlinjer som avses i detta direktiv överensstämmer med yttrandet från Kommittén för anpassning till teknisk utveckling av direktiv om avskaffande av hinder inom handeln med farmaceutiska specialiteter, som har inrättats genom artikel 2 b i rådets direktiv 75/318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av farmaceutiska specialiteter(3), senast ändrat genom direktiv 89/341/EEG(4).

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

KAPITEL I ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

Artikel 1

I detta direktiv fastställs principer och riktlinjer för god tillverkningssed för läkemedel för humant bruk som endast får tillverkas efter det tillstånd som avses i artikel 16 i direktiv 75/319/EEG.

Artikel 2

I detta direktiv skall den definition av läkemedel som anges i artikel 1.2 i rådets direktiv 65/65/EEG(5) gälla.

Dessutom avses med

- tillverkare: varje innehavare av det tillstånd som avses i artikel 16 i direktiv 75/319/EEG,

- behörig person: den person som avses i artikel 21 i direktiv 75/319/EEG,

- farmaceutisk kvalitetssäkring: summan av samtliga åtgärder som har organiserats och införts i syfte att se till att läkemedel är av den kvalitet som krävs för deras avsedda användning,

- god tillverkningssed: den del av kvalitetssäkringen som är avsedd att se till att produkterna alltid produceras på ett enhetligt sätt och kontrolleras på ett sådant sätt att de uppnår de kvalitetskrav som är lämpliga för deras avsedda användning.

Artikel 3

Genom de återkommande inspektioner som avses i artikel 26 i direktiv 75/319/EEG skall medlemsstaterna se till att tillverkarna följer de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som fastställs i detta direktiv.

För tolkningen av dessa principer och riktlinjer för god tillverkningssed hänvisas tillverkarna och företrädarna för de behöriga myndigheterna till de detaljerade riktlinjer som avses i artikel 19 a i direktiv 75/319/EEG. Kommissionen offentliggör dessa detaljerade riktlinjer i Vägledning för god tillverkningssed för läkemedel med bilagor (Sekretariatet för Europeiska gemenskapernas officiella publikationer, Regler för läkemedel inom Europeiska gemenskapen, vol. IV).

Artikel 4

Tillverkaren skall se till att tillverkningsprocesserna utförs enligt god tillverkningssed och enligt tillverkningstillståndet.

För läkemedel som importeras från tredje land skall importören förvissa sig om att läkemedlen har framställts av tillverkare med vederbörligt tillstånd och med iakttagande av normer för god tillverkningssed som minst skall vara likvärdiga med dem som har fastställts av gemenskapen.

Artikel 5

Tillverkaren skall se till att samtliga tillverkningsprocesser som omfattas av krav på försäljningstillstånd utförs enligt den information som ges i ansökningshandlingarna för försäljningstillstånd i den utformning som har godkänts av de behöriga myndigheterna.

Tillverkaren skall regelbundet se över tillverkningsmetoderna med beaktande av den vetenskapliga och tekniska utvecklingen. När en ändring i handlingarna för försäljningstillstånd blir nödvändig, skall en ansökan om ändring lämnas in till de behöriga myndigheterna.

KAPITEL II PRINCIPER OCH RIKTLINJER FÖR GOD TILLVERKNINGSSED

Artikel 6

Kvalitetsledning

Tillverkaren skall upprätta och genomföra ett effektivt farmaceutiskt kvalitetssäkringssystem som skall innefatta ett aktivt deltagande av ledningen och personalen på de olika berörda enheterna.

Artikel 7

Personal

1. På varje tillverkningsställe skall tillverkaren ha tillgång till kompetent personal med nödvändig utbildning i tillräckligt antal för att kunna nå det farmaceutiska kvalitetssäkringsmålet.

2. Åligganden för företagsledning, personal med övervakande uppgifter och den eller de specialister som ansvarar för att god tillverkningssed införs och upprätthålls skall definieras i arbetsbeskrivningar. Den inbördes hierarkin skall definieras i en organisationsplan. Organisationsplaner och arbetsbeskrivningar skall fastställas genom det förfarande som tillverkaren tillämpar internt.

3. Den personal som avses i punkt 2 skall ges tillräckliga befogenheter att fullgöra sitt ansvar på lämpligt sätt.

4. Personalen skall ges introduktionsutbildning och återkommande utbildning som även omfattar begreppen kvalitetssäkring och god tillverkningssed i teori och praktisk tillämpning.

5. Program för hygienen som är anpassade till verksamheten skall upprättas och genomföras. I dessa program skall det ingå förfaranden som avser personalens hälsa, hygien och klädsel.

Artikel 8

Lokaler och utrustning

1. Lokaler och tillverkningsutrustning skall vara belägna, utformade, konstruerade, anpassade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda verksamheten.

2. Disponeringen och utformningen av lokalerna och driften skall syfta till att minimera riskerna för misstag och att möjliggöra effektiv rengöring och underhåll så att kontaminering, korskontaminering och överhuvudtaget ogynnsamma effekter på produktens kvalitet undviks.

3. För lokaler och utrustning som är avsedda att användas vid tillverkningsprocesser som är av avgörande betydelse för produkternas kvalitet skall särskilda krav gälla.

Artikel 9

Dokumentation

1. Tillverkaren skall ha ett dokumentationssystem som är uppbyggt på specifikationer, tillverkningsmetoder och instruktioner för tillverkning och förpackning samt förfaranden och protokoll för de olika tillverkningsprocesser som utförs. Handlingarna skall vara tydliga, fria från felaktigheter och hållas aktuella. I förväg upprättade förfaranden för normalt förekommande tillverkningsprocesser och förhållanden skall hållas tillgängliga tillsammans med särskilda handlingar för tillverkningen av varje särskild tillverkningssats. Denna uppsättning av handlingar skall göra det möjligt att rekonstruera tillverkningsförfarandet för varje tillverkningssats. Handlingarna för varje tillverkningssats skall bevaras minst ett år efter utgångsdatum för de tillverkningssatser de avser eller minst fem år efter det tillstånd som avses i artikel 22.2 i direktiv 75/319/EEG, varvid den längsta av dessa två tidsperioder skall väljas.

2. När elektroniska, fotografiska eller andra databehandlingssystem används i stället för skriftliga dokument, skall tillverkaren ha validerat dessa system och därvid bevisat att uppgifterna kommer att bevaras på tillfredsställande sätt under den förutsedda lagringstiden. Uppgifter som lagras med sådana system skall enkelt kunna göras tillgängliga i läsbar form. Elektroniskt lagrade uppgifter skall skyddas mot utplåning eller påverkan (t. ex. genom kopiering eller back up-kopior och genom att överföras till ett annat lagringssystem).

Artikel 10

Produktion

De olika tillverkningsprocesserna skall utföras enligt i förväg upprättade instruktioner och metoder samt enligt god tillverkningssed. Lämpliga och tillräckliga resurser skall göras tillgängliga för kontrollen av pågående processer.

Lämpliga tekniska och/eller organisatoriska åtgärder skall vidtas för att undvika korskontaminering och förväxling.

Varje ny tillverkning eller betydande ändring av en tillverkningsprocess skall valideras. Kritiska moment i tillverkningsprocesserna skall regelbundet revalideras.

Artikel 11

Kvalitetsstyrning

1. Tillverkaren skall inrätta och vidmakthålla en avdelning för kvalitetsstyrning. Denna avdelning skall ledas av en person med de kvalifikationer som krävs och vara oberoende av de övriga avdelningarna.

2. Avdelningen för kvalitetsstyrning skall ha ett eller flera kontrollaboratorier till sitt förfogande med tillräcklig personal och utrustning för att utföra nödvändig granskning och provning av råmaterial och förpackningsmaterial samt provning av mellanprodukter och slutprodukter. Anlitande av utomstående laboratorier kan tillåtas enligt artikel 12 i detta direktiv efter det att det tillstånd som avses i artikel 5 b i direktiv 75/319/EEG har beviljats.

3. Under slutkontrollen av de bruksfärdiga produkterna, innan dessa frisläpps för försäljning eller distribution, skall avdelningen för kvalitetsstyrning förutom resultaten av analyserna också beakta uppgifter av väsentlig betydelse som förhållandena vid tillverkningen, resultaten av processkontrollen, granskningen av tillverkningshandlingarna och produkternas överensstämmelse med specifikationerna (inklusive den slutliga förpackningen).

4. Prover på varje tillverkningssats av bruksfärdiga produkter skall behållas under minst ett år efter utgångsdatum. Såvida inte en längre period krävs i den medlemsstat där tillverkningen skett, skall prover av det råmaterial som har använts (förutom lösningsmedel, gaser och vatten) behållas under minst två år efter det att produkterna har frisläppts. Denna period kan förkortas om materialets stabilitet, enligt gällande specifikation, är kortare. Samtliga prover skall hållas tillgängliga för de behöriga myndigheterna.

För vissa läkemedel som tillverkas separat eller i små mängder eller som kan ge upphov till särskilda problem vid lagring kan andra villkor för provtagning och lagring fastställas med den behöriga myndighetens godkännande.

Artikel 12

Arbete som utförs av underleverantörer

1. Samtliga tillverkningsprocesser eller processer som har samband med tillverkningen, och som utförs på kontrakt, skall omfattas av ett skriftligt kontrakt mellan kontraktsgivaren och kontraktstagaren.

2. Detta kontrakt skall tydligt fastställa vilket ansvar de båda parterna har och särskilt kontraktstagarens skyldighet att iaktta god tillverkningssed och det sätt på vilket den behöriga person som ansvarar för varje tillverkningssats som frisläpps skall åtaga sig sitt odelade ansvar.

3. Kontraktstagaren skall inte lämna någon del av det arbete som har anförtrotts honom av kontraktsgivaren till ytterligare underleverantör utan skriftligt medgivande av kontraktsgivaren.

4. Kontraktstagaren skall iaktta principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed och tillåta inspektioner av de behöriga myndigheterna enligt bestämmelserna i artikel 26 i direktiv 75/319/EEG.

Artikel 13

Reklamationer och återkallande av produkter

Tillverkaren skall tillämpa ett system för att registrera och behandla reklamationer samt ett effektivt system för att snabbt och vid varje tidpunkt kunna återkalla läkemedlen från distributionsnätet. Varje reklamation som avser ett fel skall registreras och undersökas av tillverkaren. Den behöriga myndigheten skall underrättas av tillverkaren om varje fel som kan medföra återkallande eller onormala leveransbegränsningar. Så långt möjligt skall också destinationsländerna anges. Varje återkallande skall ske enligt de krav som avses i artikel 33 i direktiv 75/319/EEG.

Artikel 14

Interninspektion

Tillverkaren skall utföra återkommande interninspektioner som en del av kvalitetssäkringssystemet för att kontrollera att god tillverkningssed har iakttagits och fortlöpande iakttas och för att kunna föreslå nödvändiga korrigerande åtgärder. Protokoll över sådana interninspektioner och efterföljande korrigerande åtgärder skall arkiveras.

KAPITEL III SLUTBESTÄMMELSER

Artikel 15

Medlemsstaterna skall sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 1 januari 1992. De skall genast underrätta kommissionen om detta.

När en medlemsstat antar dessa författningar skall författningarna innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen skall göras skall varje medlemsstat själv utfärda.

Artikel 16

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 13 juni 1991.

På kommissionens vägnar

Martin BANGEMANN

Vice ordförande

(1) EGT nr L 147, 9.6.1975, s. 13.

(2) EGT nr L 181, 28.6.1989, s. 44.

(3) EGT nr L 147, 9.6.1975, s. 1.

(4) EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 11.

(5) EGT nr 22, 9.2.1965, s. 369/65.