30.3.2010   

PT

Jornal Oficial da União Europeia

C 82/1

1.

As presentes directrizes têm por base o artigo 9.o, n.o 8, da Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de Abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (1), que estabelece o seguinte:

«A Comissão, em consulta com os Estados-Membros, formulará e publicará indicações pormenorizadas relativas:

2.

As presentes directrizes abordam aspectos relacionados com os Comités de Ética apenas quando as disposições da Directiva 2001/20/CE respeitantes à autoridade nacional competente e ao Comité de Ética são idênticas. Isto significa que as secções a seguir indicadas são igualmente aplicáveis aos Comités de Ética:

No que diz respeito aos outros aspectos, devem ser consultadas as directrizes da Comissão baseadas no artigo 8.o da Directiva 2001/20/CE.

3.

De acordo com o artigo 3.o, n.o 1, da Directiva 2001/20/CE, os requisitos nacionais relativos aos ensaios clínicos devem ser conformes com os procedimentos e prazos previstos nessa Directiva, designadamente os procedimentos e prazos relativos à autorização de um ensaio clínico, à notificação de uma alteração substancial e à declaração de conclusão do ensaio clínico. O presente documento inclui indicações sobre estes aspectos.

4.

Os Estados-Membros da UE, os Estados que são partes contratantes no Acordo relativo ao Espaço Económico Europeu (EEE) (2) e as pessoas que apresentem um pedido de autorização de um ensaio clínico («requerentes»), que notifiquem alterações substanciais ou que declarem a conclusão de um ensaio clínico na UE devem atender às presentes directrizes ao aplicar a Directiva 2001/20/CE.

5.

As presentes directrizes referem-se aos pedidos de autorização, às alterações e à declaração de conclusão de um ensaio clínico abrangidos pelo âmbito de aplicação da Directiva 2001/20/CE. A Directiva 2001/20/CE é aplicável a todos os ensaios clínicos tal como definidos no seu artigo 2.o, alínea a). Por «medicamentos» entendem-se os medicamentos para uso humano tal como definidos no artigo 1.o, n.o 2, da Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (3). Este termo inclui os medicamentos cuja acção farmacológica, imunológica ou metabólica seja ainda pouco conhecida e esteja a ser explorada.

6.

São também abrangidos os medicamentos visados especificamente na legislação europeia relativa aos produtos farmacêuticos, como os medicamentos de terapia avançada (4) ou os medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos definidos no artigo 1.o, n.o 10, da Directiva 2001/83/CE.

7.

A Directiva 2001/20/CE aplica-se igualmente aos ensaios clínicos de intervenção com medicamentos destinados à população pediátrica e aos ensaios clínicos de intervenção com medicamentos fabricados ou reconstituídos numa farmácia (hospitalar) e destinados a ser fornecidos directamente aos participantes no ensaio.

8.

As exclusões previstas no artigo 3.o da Directiva 2001/83/CE não são relevantes no que se refere ao âmbito de aplicação da Directiva 2001/20/CE e das presentes directrizes.

9.

A Directiva 2001/20/CE não se aplica:

10.

A fim de traçar a fronteira entre as referidas legislações sectoriais (por exemplo, medicamentos/géneros alimentícios, medicamentos/cosméticos, medicamentos/dispositivos médicos), são aplicáveis os critérios definidos na jurisprudência do Tribunal de Justiça Europeu e devem consultar-se as directrizes relevantes (10).

11.

As definições contidas na Directiva 2001/20/CE, nos respectivos actos de execução e nos documentos de orientação relevantes, na sua versão actual, são igualmente aplicáveis para efeitos das presentes directrizes. No que se refere a directrizes de execução, existem definições adicionais úteis em especial nos seguintes documentos de orientação:

12.

Para efeitos das presentes directrizes, entende-se por «Estado-Membro interessado» o Estado-Membro onde se pretende realizar o ensaio clínico. Para um dado ensaio clínico, pode haver vários Estados-Membros interessados (ensaios clínicos multinacionais). Por «país ICH» entende-se um país terceiro que seja parte na Conferência Internacional para a Harmonização de Requisitos Técnicos de Registo dos Medicamentos para Uso Humano, ou seja, os EUA e o Japão.

13.

O artigo 9.o, n.o 1, segundo parágrafo, e n.o 2, da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«O promotor apenas pode iniciar um ensaio clínico após emissão de um parecer favorável por parte do Comité de Ética e desde que a autoridade competente do Estado-Membro em questão não tenha feito saber ao promotor que tem objecções fundamentadas. […]

Antes do início de um ensaio clínico, o promotor deve apresentar à autoridade competente do Estado-Membro em que prevê conduzir esse ensaio, um pedido de autorização em boa e devida forma (15).

14.

O requerente apresenta o pedido de autorização de um ensaio clínico à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado.

15.

Em conformidade com o artigo 9.o, n.o 4, da Directiva 2001/20/CE, a análise de um pedido de autorização válido pela autoridade competente deve ser concluída o mais rapidamente possível e não pode ultrapassar 60 dias civis.

16.

A validação do pedido de autorização está incluída no período de 60 dias. O dia 0 é a data de recepção do pedido. Se o pedido for válido, e se no 60.o dia não tiverem sido expressas objecções, o ensaio clínico é autorizado pela autoridade nacional competentes do Estado-Membro interessado [«autorização tácita» (16)].

17.

No entanto, o artigo 9.o, n.os 4, 5 e 6, da Directiva 2001/20/CE, estabelece derrogações importantes às regras em matéria de prazos e de autorização tácita para determinados medicamentos, tais como medicamentos cujos ingredientes activos sejam produtos biológicos de origem humana ou animal ou que contenham componentes biológicos de origem humana ou animal, ou cuja produção requeira esses componentes. Estão igualmente previstas derrogações para medicamentos de terapia genética, de terapia celular somática, incluindo de terapia celular xenogenética, bem como para todos os medicamentos que contenham organismos geneticamente modificados.

18.

A autorização de um ensaio clínico concedida pela autoridade nacional competente é válida para um ensaio clínico realizado nesse Estado-Membro. Esta autorização não deve ser considerada como um parecer científico sobre o programa de desenvolvimento do medicamento experimental (ME) testado.

19.

Se um pedido não for considerado válido, a autoridade nacional competente deve informar o requerente deste facto nos 10 primeiros dias civis do período referido na secção 2.1.2, indicando as razões para tal.

20.

Após a apresentação de um pedido de autorização, a documentação apresentada pode sofrer alterações:

21.

A ocorrência de um evento inesperado ou a obtenção de informações adicionais podem levar o requerente a retirar um pedido de autorização antes de a autoridade nacional competente tomar uma decisão quanto à autorização. O requerente deve informar a autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado assim que souber que se propõe retirar o pedido. O contacto inicial deve ser estabelecido por fax ou correio electrónico e deve indicar-se o número EudraCT bem como outras informações de identificação do ensaio. Se o contacto inicial for telefónico, deve, por razões de rastreabilidade, ser seguido de um fax ou uma mensagem de correio electrónico. Após o contacto inicial, deve enviar-se o mais brevemente possível uma carta formal de retirada do pedido, que inclua uma descrição sucinta dos respectivos motivos.

22.

Se o requerente pretender voltar a apresentar o pedido, deve identificá-lo como reapresentação na carta de acompanhamento (carta de reapresentação), bem como no campo correspondente do formulário do pedido de autorização de ensaio clínico. É utilizado o número EudraCT inicial, ao qual se acrescenta uma letra a seguir à sequência numérica: A, para a primeira reapresentação, B para a segunda, etc.

23.

Se for caso disso, o requerente deve apresentar os pedidos necessários para se conformar com outros requisitos aplicáveis relacionados com os ensaios clínicos com ME. Por exemplo, se o ME for um organismo geneticamente modificado (OGM), pode ser necessário obter a autorização da autoridade competente relevante do Estado-Membro interessado para a sua utilização confinada ou libertação deliberada, em conformidade com a Directiva 90/219/CEE do Conselho, de 23 de Abril de 1990, relativa à utilização confinada de microrganismos geneticamente modificados (17), ou a Directiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de Março de 2001, relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE do Conselho (18).

24.

O dossiê do pedido deve ser apresentado unicamente em versão electrónica, ou seja, através de sistema telemático (se estiver disponível no país), por correio electrónico, ou enviando um CD-ROM. Caso seja enviada documentação em papel, esta deve restringir-se à carta de acompanhamento assinada.

25.

A Comissão incentiva as autoridades nacionais competentes a aceitar a língua inglesa na sua comunicação com os requerentes e na documentação que não se destine ao público nem aos participantes no ensaio clínico, por exemplo a documentação científica.

26.

Antes de apresentar um pedido à autoridade nacional competente, o requerente deve obter um número EudraCT único, atribuído pelo sistema comunitário de ensaios clínicos EudraCT (19), seguindo o procedimento descrito na versão em vigor do documento Detailed guidance on the European clinical trials database  (20). Este número identifica o protocolo de um ensaio, quer este se realize num único ou em múltiplos centros, num ou mais Estados-Membros. Para se obter automaticamente o número EudraCT a partir da base de dados, o requerente terá de fornecer alguns elementos informativos (21).

27.

O requerente deve apresentar uma carta de acompanhamento, devidamente assinada, juntamente com o pedido. Essa carta deve indicar, na linha «assunto», o número EudraCT e o número invariável do protocolo atribuído pelo promotor (se estiver disponível), bem como o título do ensaio.

28.

Na carta de acompanhamento, o requerente deve chamar a atenção para quaisquer particularidades do ensaio.

29.

Não é, no entanto, necessário reproduzir informações que já estejam contidas no formulário do pedido de autorização de ensaio clínico, com excepção dos seguintes elementos:

30.

O requerente deve indicar na carta se o ME ou MNE é um narcótico e psicotrópico.

31.

O requerente deve indicar em que parte do dossiê do pedido estão localizadas as informações relevantes.

32.

O requerente deve especificar na carta de acompanhamento a localização exacta, no dossiê do pedido, das informações de referência sobre a segurança com base nas quais se avaliará se um efeito adverso constitui um efeito adverso grave imprevisto suspeito (SUSAR, na sigla inglesa).

33.

Caso se trate de uma carta de reapresentação (ver secção 2.1.4.3), o requerente deve destacar as alterações que foram feitas em relação ao pedido anterior.

34.

Para os ensaios clínicos abrangidos pelo âmbito de aplicação da Directiva 2001/20/CE existe um formulário único, para toda a UE, publicado no Volume 10 de EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (23).

35.

Algumas das informações do formulário, por exemplo as relativas ao requerente e o nome dos investigadores, só serão relevantes num Estado-Membro.

36.

A assinatura do requerente atesta que o promotor se certificou de que:

37.

Se o formulário for apresentado em papel (ver secção 2.1.6), o requerente deve salvaguardar os dados completos do formulário de pedido de autorização do ensaio clínico num ficheiro XML, utilizando as funcionalidades disponíveis, e enviar em CD-ROM uma cópia electrónica deste ficheiro XML.

38.

Estão disponíveis mais informações sobre o formulário de pedido e sobre o seu preenchimento na versão actual dos seguintes documentos:

39.

Além disso, a Agência disponibiliza um serviço de apoio aos requerentes que pretendam esclarecer questões relacionadas com o EudraCT (27).

40.

Determinadas informações contidas no formulário de pedido de autorização de ensaio clínico serão tornadas públicas após a sua introdução no EudraCT pela autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado. Para esse efeito, certos campos de dados contidos no EudraCT são tornados públicos, de acordo com as directrizes aplicáveis publicadas pela Comissão (28).

41.

De acordo com o artigo 2.o, alínea h), primeira frase, da Directiva 2001/20/CE, um protocolo é «o documento que descreve o ou os objectivos, a concepção, o método, os aspectos estatísticos e a organização de um ensaio».

42.

O protocolo deve ser identificado pelo título, pelo número de código do protocolo atribuído pelo promotor e que é específico para todas as suas versões (se disponível), pela data e o número da versão, que serão actualizados sempre que forem feitas alterações, e por um título sintético ou designação abreviada que lhe forem atribuídos.

43.

No que respeita ao conteúdo e ao formato do protocolo, deve consultar-se a secção 6 do documento Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) (29). O protocolo deve incluir, em especial:

44.

O protocolo deve mencionar claramente os sub-estudos conduzidos em todos os centros de ensaio ou apenas em centros específicos.

45.

O protocolo deve conter igualmente as informações relevantes para a avaliação do ensaio clínico pelo Comité de Ética. Para o efeito, deve incluir as seguintes informações:

46.

Estão disponíveis mais informações pormenorizadas nas directrizes da Comissão baseadas no artigo 8.o da Directiva 2001/20/CE.

47.

Um promotor pode pretender efectuar um ensaio clínico com uma substância activa que esteja disponível na União Europeia, com denominações comerciais diferentes, em vários medicamentos com autorização de introdução no mercado no Estado-Membro interessado. Isto pode acontecer, por exemplo, se se pretender ter em conta a prática clínica local de cada centro de ensaio clínico no Estado-Membro interessado. Neste caso, o protocolo pode definir o tratamento apenas em termos da substância activa ou do código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) (nível 3-5), sem especificar a denominação comercial de cada medicamento.

48.

No que se refere à notificação de acontecimentos adversos, o protocolo:

49.

Em certos casos, pode ser necessário abordar no protocolo aspectos relacionados com a quebra de ocultação dos ME. Para mais informações, devem consultar-se as directrizes sobre a notificação de efeitos adversos publicadas no Volume 10 de EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (30).

50.

Para os ensaios clínicos de primeira administração humana são fornecidas orientações adicionais no documento Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products  (31).

51.

O protocolo deve ser acompanhado de uma sinopse do mesmo.

52.

O protocolo deve ser assinado pelo promotor e:

53.

Nos termos do artigo 2.o, alínea g), da Directiva 2001/20/CE, a brochura para o investigador (BI) é «a compilação dos dados clínicos e não clínicos relativos ao ou aos medicamentos experimentais, pertinentes para o estudo desse(s) medicamento(s) no ser humano».

54.

Um pedido de autorização de um ensaio deve ser acompanhado de uma BI, ou de um documento que a substitua (ver infra). A BI destina-se a fornecer aos investigadores e a outros intervenientes no ensaio informações que lhes permitam compreender a fundamentação das principais características do protocolo, tais como a dose, a frequência/intervalo de administração, os métodos de administração e os procedimentos de monitorização da segurança, e assegurar a observância dessas características.

55.

O conteúdo, o formato e os procedimentos de actualização da BI devem ser conformes com o artigo 8.o, n.o 1, da Directiva 2005/28/CE da Comissão, de 8 de Abril de 2005, que estabelece princípios e directrizes pormenorizadas de boas práticas clínicas no que respeita aos medicamentos experimentais para uso humano, bem como os requisitos aplicáveis às autorizações de fabrico ou de importação desses produtos (32), e com a Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). A BI deve ser preparada com base em todas as informações e provas que fundamentem o ensaio clínico proposto e a segurança da utilização do ME no ensaio e deve ser apresentada sob a forma de resumos.

56.

Caso o ME esteja autorizado em qualquer Estado-Membro ou país ICH e seja utilizado de acordo com os termos da autorização de introdução no mercado, a BI pode ser substituída pelo resumo das características do medicamento (RCM) aprovado. Para os países ICH é utilizado o documento equivalente ao RCM. Se as condições de utilização no ensaio clínico divergirem das condições autorizadas, o RCM deve ser complementado com um resumo dos dados clínicos e não clínicos relevantes que justifiquem a utilização do ME no ensaio clínico. Se o ME estiver identificado no protocolo apenas pela sua substância activa, o promotor deve escolher um RCM como equivalente à BI para todos os medicamentos que contenham essa substância activa e sejam utilizados em qualquer centro de investigação.

57.

No caso de um ensaio multinacional em que o medicamento a utilizar em cada Estado-Membro seja o medicamento autorizado a nível nacional e o RCM não seja idêntico nos vários Estados-Membros, o promotor deve seleccionar um RCM que substitua a BI para todo o ensaio clínico. Deve seleccionar-se o RCM mais adequado em termos de garantia da segurança dos doentes.

58.

A BI, na sua última versão aprovada pela autoridade nacional competente, ou o documento equivalente (por exemplo o RCM no caso de medicamentos comercializados), constituirão a informação de referência sobre a segurança tendo em vista a avaliação da previsibilidade de quaisquer efeitos adversos que possam ocorrer durante o ensaio clínico.

59.

O artigo 2.o, alínea d), da Directiva 2001/20/CE define um ME nos seguintes termos:

«Princípio activo sob forma farmacêutica ou de placebo, experimentado ou utilizado como referência num ensaio clínico, incluindo os produtos que beneficiem já de autorização de colocação no mercado, mas sejam utilizados ou formulados (apresentação ou embalagem) de modo diferente do autorizado, ou utilizados para uma indicação não autorizada ou destinada a obter informações mais amplas sobre a forma autorizada».

60.

O dossiê de um ME (DME) fornece informações sobre a qualidade de qualquer ME (incluindo produtos de referência e placebos) e sobre o fabrico e o controlo do ME, bem como dados dos estudos não clínicos e da sua utilização clínica. Porém, quando existir uma autorização de introdução no mercado para o ME, em muitos casos não é necessário apresentar um DME. Na secção 2.7.1 são abordados os aspectos relacionados com a observância das Boas Práticas de Fabrico e na secção 2.7.3 os aspectos relativos aos dados.

61.

No que se refere à observância das Boas Práticas de Fabrico (BPF), não é necessário apresentar qualquer documentação nos seguintes casos:

62.

Se o ME não dispuser de uma autorização de introdução no mercado na UE ou num país ICH e não for fabricado na UE, deve apresentar-se a seguinte documentação:

63.

Em todos os outros casos, a fim de documentar a observância das BPF, tal como previsto na Directiva 2003/94/CE e nas directrizes de execução para os ME (34), o requerente deve apresentar uma cópia da autorização de fabrico/importação referida no artigo 13.o, n.o 1, da Directiva 2001/20/CE que especifique o âmbito da autorização.

64.

No que se refere aos dados, o DME pode ser substituído por outra documentação, a qual pode ser apresentada autonomamente ou em conjunto com um DME simplificado. As informações pormenorizadas relativas a este «DME simplificado» são fornecidas na secção 2.7.3.

65.

O DME deve conter, no início, um índice pormenorizado e um glossário dos termos.

66.

As informações fornecidas no DME devem ser concisas. O DME não deve ser desnecessariamente volumoso. É preferível que os dados sejam apresentados sob a forma de tabelas, acompanhados de uma breve descrição salientando os pontos mais significativos.

67.

Estão igualmente disponíveis orientações da Agência relativas a vários tipos específicos de ME no Volume 3 de EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (35).

68.

Os dados relativos à qualidade devem ser apresentados de acordo com uma estrutura lógica, por exemplo a das rubricas da versão em vigor da Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (36). Este documento contém igualmente orientações relativas à qualidade dos placebos.

69.

No que respeita a ME biotecnológicos, deve consultar-se o documento Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products, na sua versão alterada (37).

70.

Em casos excepcionais, sempre que as impurezas não sejam justificadas pela especificação ou se forem detectadas impurezas inesperadas (não abrangidas pela especificação), deve ser anexado o certificado de análise dos medicamentos de ensaio. Os requerentes devem avaliar a necessidade de apresentar um certificado EET.

71.

O requerente deve fornecer também resumos de dados de toxicologia e farmacologia não clínica para qualquer ME utilizado no ensaio clínico. Deve igualmente fornecer uma lista dos estudos realizados e referências bibliográficas adequadas. Os dados completos dos estudos e cópias da bibliografia referenciada devem ser disponibilizados, se forem solicitados. Quando apropriado, é preferível que os dados sejam apresentados sob a forma de tabelas, acompanhados de uma breve descrição salientando os pontos mais significativos. Os resumos dos estudos realizados devem permitir avaliar a adequação do estudo e determinar se este foi realizado em conformidade com um protocolo aceitável.

72.

Os dados de toxicologia e farmacologia não clínica devem ser apresentados de acordo com uma estrutura lógica, por exemplo as rubricas da versão em vigor do Módulo 4 do Common Technical Document  (38), ou do formato eCTD.

73.

Devem consultar-se as directrizes comunitárias específicas contidas no Volume 3 de EudraLex (39), em especial a Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals, conforme alterada (CPMP/ICH/286/95).

74.

Esta secção deve fornecer uma análise crítica dos dados, incluindo uma justificação para qualquer omissão de dados, bem como a avaliação da segurança do medicamento no contexto do ensaio clínico proposto, e não uma simples descrição factual dos estudos realizados.

75.

Os protocolos devem cumprir os requisitos das Boas Práticas de Laboratório (BPL), sempre que aplicável. O requerente deve fornecer uma declaração relativa à situação de conformidade com as BPL de todos os estudos.

76.

O material de ensaio utilizado nos estudos de toxicidade deve ser representativo do que é proposto para utilização no ensaio clínico em termos de perfis qualitativos e quantitativos das impurezas. A preparação do material de ensaio deve ser sujeita aos controlos necessários para garantir o cumprimento deste requisito, por forma a assegurar a validade do estudo.

77.

Os dados relativos a ensaios clínicos e à experiência em seres humanos devem ser apresentados de acordo com uma estrutura lógica, por exemplo a das rubricas da versão em vigor do Módulo 5 do Common Technical Document  (40), ou do formato eCTD.

78.

Esta secção deve fornecer resumos de todos os dados disponíveis de anteriores ensaios clínicos e de experiência humana prévia com os ME propostos.

79.

Todos os estudos devem ter sido realizados em conformidade com os princípios de Boas Práticas Clínicas (BPC). Para o atestar, o requerente deve apresentar o seguinte:

80.

Não existem requisitos específicos no que respeita aos dados de estudos clínicos que têm de ser fornecidos para que seja concedida uma autorização de ensaio clínico. Este aspecto deve ser avaliado caso a caso. Estão disponíveis orientações a este respeito no documento General considerations for clinical trials (CPMP/ICH/291/95) (41).

81.

Esta secção deve fornecer um breve resumo integrado que analise de forma crítica os dados clínicos e não clínicos no que respeita aos riscos e benefícios potenciais do ensaio proposto, a menos que esta informação já conste do protocolo. Neste último caso, o requerente deve fazer uma remissão para a secção relevante do protocolo. O texto deve identificar quaisquer estudos que tenham sido interrompidos prematuramente e discutir as razões desse facto. Qualquer avaliação de riscos previsíveis e benefícios esperados de estudos em menores ou adultos incapacitados deve ter em conta o disposto nos artigos 3.o a 5.o da Directiva 2001/20/CE.

82.

Quando adequado, o promotor deve analisar as margens de segurança em termos da exposição sistémica relativa ao ME, de preferência com base nos valores da área sob a curva (AUC) ou da concentração no pico (Cmax), consoante o que for considerado mais relevante, e não na dose administrada. O promotor deve analisar igualmente a relevância clínica de quaisquer resultados dos estudos clínicos e não clínicos, bem como eventuais recomendações para monitorização posterior dos efeitos e da segurança em ensaios clínicos.

83.

O requerente tem a possibilidade de remeter para outra documentação, a qual pode ser apresentada autonomamente ou com um DME simplificado, que contenha as informações indicadas no quadro 1.

84.

O requerente pode fornecer um DME autónomo ou optar por remeter para a BI no que respeita à partes pré-clínicas e clínicas do DME. No segundo caso, os resumos da informação pré-clínica e clínica devem incluir dados, de preferência sob a forma de tabelas, com um nível de pormenor suficiente para permitir aos avaliadores tomar uma decisão sobre a toxicidade potencial do ME e a segurança da sua utilização no ensaio proposto. Se algum aspecto especial dos dados pré-clínicos ou clínicos exigir uma explicação ou discussão circunstanciadas por um perito para além do que seria normalmente incluído na BI, o requerente deve apresentar as informações pré-clínicas e clínicas como parte integrante do DME.

85.

Quando um ME dispuser de autorização de introdução no mercado num Estado-Membro ou num país ICH, o requerente pode apresentar a versão em vigor do RCM (ou, para os países ICH, da documentação equivalente ao RCM), em vez de um DME. Os requisitos concretos são indicados no quadro 1.

86.

Além disso, o DME pode ter sido apresentado anteriormente pelo mesmo ou por outro requerente e estar na posse da autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado. Nestes casos, os requerentes podem fazer uma remissão para o dossiê anterior. Se o dossiê tiver sido apresentado por outro requerente, deve apresentar-se uma carta em que o mesmo autorize a remissão para aqueles dados por parte da autoridade nacional competente. Os requisitos concretos são indicados no quadro 1.

87.

Quadro 1

Conteúdo de um DME simplificado

88.

Se o requerente for o detentor da AIM e tiver apresentado um pedido de alteração do RCM ainda não deferido e que seja relevante para a avaliação do DME em termos de segurança dos doentes, é necessário explicar a natureza da alteração e expor a sua fundamentação.

89.

Se o ME for definido no protocolo em termos da substância activa ou do código ATC (ver secção 2.5), o requerente pode substituir o DME por um RCM representativo de cada substância activa, ou de cada substância activa que pertença a esse grupo ATC. Em alternativa, pode apresentar um documento coligido contendo informações equivalentes às dos RCM representativos de cada substância activa que possa ser utilizada como ME no ensaio clínico.

90.

Se o ME for um placebo, os requisitos de informação podem ser reduzidos em conformidade com o previsto no quadro 2.

91.

Quadro 2

DME no caso de placebos

92.

Os medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico que não se enquadram na definição de ME são considerados medicamentos não experimentais (MNE). A delimitação entre ME e MNE é descrita no documento Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials  (45).

93.

Recomenda-se vivamente a utilização de MNE com autorização de introdução no mercado no Estado-Membro interessado. Se tal não for possível, a segunda escolha deve incidir em MNE com autorização de introdução no mercado noutro Estado-Membro. Se isso também não for possível, deve optar-se por um MNE com autorização de introdução no mercado num país ICH ou num país terceiro que tenha celebrado um acordo de reconhecimento mútuo com a UE (país ARM) (46). Se tal não for possível, deve utilizar-se um MNE com autorização de introdução no mercado noutro país terceiro. Em último caso, pode utilizar-se um MNE sem autorização de introdução no mercado.

94.

Os requisitos aplicáveis ao dossiê do MNE são definidos nas directrizes correspondentes publicadas no Volume 10 de EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (47).

95.

O dossiê de pedido apresentado à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado deve conter os seguintes documentos adicionais:

96.

O quadro 3 enumera a documentação a apresentar.

Quadro 3

Lista de documentos a fornecer à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado, em conformidade com as presentes directrizes pormenorizadas

97.

Os requisitos nacionais respeitantes ao conteúdo do dossiê de pedido de autorização de ensaio clínico podem ser mais abrangentes do que a lista de documentos prevista na secção 2.9 nos dois casos seguintes:

98.

Os documentos relativos a informações que, em conformidade com o artigo 6.o, n.o 2, da Directiva 2001/20/CE, são analisadas apenas pelo Comité de Ética não devem ser apresentados à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado.

99.

Porém, se, nos termos do artigo 6.o, n.o 4, da Directiva 2001/20/CE, um Estado-Membro tiver encarregado a sua autoridade nacional competente de analisar:

os documentos relevantes devem ser enviados à autoridade nacional competente desse Estado-Membro.

100.

Os Estados-Membros que decidirem alargar as competências de avaliação da autoridade nacional competente são obrigados a notificar a Comissão, os outros Estados-Membros e a Agência desse facto. Esses Estados-Membros são enumerados na página Web «Ensaios clínicos» da Comissão Europeia (48).

101.

Os Estados-Membros podem aplicar medidas nacionais de protecção dos participantes em ensaios clínicos que sejam de alcance mais vasto do que as disposições da Directiva 2001/20/CE (ver artigo 3.o, n.o 1, da Directiva 2001/20/CE).

102.

Para que a autoridade nacional competente possa analisar a conformidade com estas disposições nacionais (a seguir designadas «disposições nacionais de base»), os Estados-Membros podem exigir a apresentação de informações adicionais no dossiê de pedido de autorização de ensaio clínico.

103.

No entanto, os Estados-Membros só podem solicitar estas informações adicionais se as disposições nacionais de base forem conformes com a Directiva 2001/20/CE. As referidas disposições devem, em especial:

104.

A Comissão verificará a conformidade das disposições nacionais de base com estes requisitos.

105.

O artigo 10.o, alínea a), da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«Após o início do ensaio clínico, o promotor pode introduzir modificações no protocolo. Se estas forem substanciais e de molde a terem incidências na segurança dos participantes ou a alterar a interpretação das provas científicas em que assenta a realização do ensaio, ou se forem significativas de qualquer outro ponto de vista, o promotor deve notificar os motivos e o teor dessas alterações às autoridades competentes do ou dos Estados-Membros interessados e informar do facto o ou os Comités de Ética envolvidos, nos termos dos artigos 6.o [(Comité de Ética) e 9.o (Início de um ensaio clínico)].»

106.

Uma vez que as alterações «substanciais e de molde a terem incidências na segurança dos participantes ou a alterar a interpretação das provas científicas em que assenta a realização do ensaio» e as alterações «significativas de qualquer outro ponto de vista» têm consequências jurídicas idênticas, a expressão «alteração substancial» utilizada nas presentes directrizes refere-se a ambos os tipos de alterações.

107.

A notificação/informação (49) só é obrigatória se as alterações forem substanciais. A Directiva 2001/20/CE não exige a notificação ou a informação imediata no caso de alterações que não sejam substanciais. Nem as autoridades nacionais competentes do Estado-Membro interessado nem o seu Comité de Ética podem obrigar o promotor a apresentar alterações não substanciais. Neste contexto são aplicáveis as regras em matéria de alterações não substanciais (ver secção 3.6).

108.

As modificações seguintes não são consideradas «alterações» na acepção do artigo 10.o, alínea a), da Directiva 2001/20/CE:

109.

O artigo 10.o, alínea a), da Directiva 2001/20/CE refere apenas as alterações ao protocolo aprovado. Esta disposição deve ser entendida como abrangendo todos os documentos apresentados no contexto do protocolo aprovado.

110.

O relatório anual de segurança (RAS) previsto no artigo 17.o, n.o 2, da Directiva 2001/20/CE, não constitui, por si só, uma alteração, pelo que não tem de ser notificado como alteração substancial à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado. No entanto, o promotor deve verificar se os dados apresentados no RAS tornam necessária uma alteração da documentação apresentada com o pedido de autorização de ensaio clínico. Se tal alteração for substancial, são aplicáveis as regras relativas à notificação de alterações substanciais.

111.

As alterações relativas à pessoa de contacto ou aos dados de contacto dessa pessoa (a alteração do endereço electrónico ou do endereço postal, por exemplo) não são consideradas alterações se o promotor e o seu representante legal permanecerem inalterados. Porém, o promotor deve assegurar que a autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado seja informada desta alteração com a maior brevidade possível, para poder exercer as suas funções de supervisão.

112.

As alterações ao ensaio são consideradas «substanciais» se forem de molde a ter uma incidência significativa:

113.

Uma alteração só deve ser considerada «substancial» quando preencher um ou ambos os critérios acima indicados.

114.

Cabe ao promotor avaliar se uma alteração deve ser considerada «substancial». Esta avaliação deve ser feita caso a caso, à luz dos critérios acima indicados. Embora a responsabilidade por esta avaliação caiba ao promotor, se este consultar a autoridade nacional competente, o aconselhamento pedido deve ser-lhe dado sem demora e gratuitamente.

115.

Contudo, ao aplicar os referidos critérios importa tomar precauções para evitar um excesso de notificações. Em especial, nem todas as alterações ao formulário de pedido de autorização devem obrigatoriamente ser consideradas, por defeito, alterações «substanciais».

116.

A actualização anual da BI nos termos do artigo 8.o da Directiva 2005/28/CE não é por si só uma alteração substancial. No entanto, o promotor tem de verificar se a actualização diz respeito a alterações que devam ser consideradas substanciais. Se for esse o caso, as regras de notificação de alterações substanciais são aplicáveis.

117.

O promotor deve também determinar se a combinação de alterações substanciais conduz a uma modificação do ensaio clínico de tal modo significativa que este deva ser considerado como um ensaio completamente novo e sujeito a um novo procedimento de autorização.

118.

Tendo em conta os critérios indicados, os exemplos seguidamente apresentados poderão servir do orientação para a decisão a tomar, caso a caso, pelo promotor. Os exemplos referem-se apenas aos aspectos avaliados pela autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado. No que diz respeito aos aspectos apreciados pelo Comité de Ética, devem ser consultadas as directrizes da Comissão baseadas no artigo 8.o da Directiva 2001/20/CE.

119.

Apresenta-se em seguida uma lista não exaustiva de alterações «substanciais» ao protocolo:

120.

Apresenta-se em seguida uma lista não exaustiva de alterações não«substanciais» ao protocolo:

121.

As directrizes relativas às alterações ao DME constam do capítulo 8 do documento Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (50).

122.

Apresenta-se em seguida uma lista não exaustiva de alterações «substanciais» à BI:

123.

Apresenta-se em seguida uma lista não exaustiva de alterações «substanciais» a outros documentos iniciais:

124.

Apresenta-se em seguida uma lista de alterações não«substanciais» a outros documentos iniciais:

125.

As alterações substanciais podem dizer respeito a informações relevantes para a avaliação a efectuar pela autoridade nacional competente ou pelo Comité de Ética, ou por ambos.

126.

No que se refere às alterações substanciais a informações que são avaliadas apenas pela autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado, o promotor deve notificar a alteração apenas à autoridade nacional competente.

127.

No que se refere às alterações substanciais a informações avaliadas, nos termos da Directiva 2001/20/CE, apenas pelo Comité de Ética do Estado-Membro interessado, o promotor deve notificar a alteração unicamente ao Comité de Ética. Isto é particularmente relevante para informações relativas:

128.

Estes aspectos são abordados nas directrizes da Comissão baseadas no artigo 8.o da Directiva 2001/20/CE.

129.

No caso de alterações substanciais que afectem informações avaliadas tanto pela autoridade nacional competente como pelo Comité de Ética do Estado-Membro interessado, o promotor deve apresentar as notificações a ambas as entidades em simultâneo.

130.

Não é necessário notificar alterações substanciais «apenas a título informativo» a uma entidade (autoridade nacional competente ou Comité de Ética) se essa informação for avaliada pela outra entidade.

131.

Na prática, é necessário que a autoridade nacional competente e o Comité de Ética do Estado-Membro interessado comuniquem entre si a fim de garantir o intercâmbio de conhecimentos e de informação. Este intercâmbio pode ser particularmente relevante para:

132.

O promotor não é obrigado a notificar alterações não substanciais à autoridade nacional competente nem ao Comité de Ética. Todavia, essas alterações não substanciais devem ser registadas e inseridas na documentação quando esta for transmitida posteriormente, por exemplo quando de uma notificação subsequente de uma alteração substancial. Isto é particularmente relevante no que respeita ao formulário de pedido de autorização de ensaio clínico. Este formulário deve ser actualizado na sua totalidade quando for feita uma alteração substancial. A documentação de alterações não substanciais deve também estar disponível, mediante pedido, no centro de ensaio ou nas instalações do promotor, conforme adequado.

133.

A notificação de uma alteração substancial deve incluir o seguinte:

134.

Se uma alteração substancial afectar mais do que um ensaio clínico do mesmo promotor e o mesmo ME, o promotor pode transmitir uma única notificação à autoridade nacional competente e/ou ao Comité de Ética do Estado-Membro interessado. A carta de acompanhamento e a notificação devem conter uma lista de todos os ensaios clínicos afectados, com os respectivos números EudraCT e números de código da alteração. Se a alteração substancial envolver alterações a vários formulários de pedido de autorização de ensaio clínico, devem actualizar-se todos os formulários (ver secção 3.7).

135.

O artigo 10.o, alínea a), segundo e terceiros parágrafos, da Directiva 2001/20/CE estabelece que:

«Com base nos elementos referidos no n.o 3 do artigo 6.o e nos termos do artigo 7.o, o Comité de Ética emitirá um parecer no prazo máximo de 35 dias, a contar da data de recepção da proposta de modificação em boa e devida forma. Se esse parecer for desfavorável, o promotor não pode proceder à alteração do protocolo.

Se o parecer do Comité de Ética for favorável e se as autoridades competentes dos Estados-Membros não tiverem emitido objecções fundamentadas sobre essas alterações substanciais, o promotor prosseguirá a condução do ensaio clínico, seguindo o protocolo alterado. Caso contrário, o promotor tomará essas objecções em conta e adaptará o protocolo conformidade, ou então retirará a sua proposta de alteração».

136.

Por conseguinte, o Comité de Ética tem de emitir um parecer sobre uma proposta de alteração substancial válida no prazo de 35 dias civis. Se o Comité de Ética considerar que a proposta não é válida, deve informar o requerente desse facto nos 10 primeiros dias civis desse período de 35 dias, indicando as razões para tal.

137.

A Directiva 2001/20/CE não estabelece um prazo no que respeita à autoridade nacional competente, pelo que, tendo em conta o prazo de aprovação previsto para os pedidos de autorização, as autoridades nacionais competentes são convidadas a responder no prazo de 35 dias civis a contar da recepção de uma notificação de alteração válida. A validação da notificação está incluída neste prazo. Se a notificação não for considerada válida (por exemplo, se o dossiê não incluir a documentação exigida nos termos das presentes directrizes), a autoridade nacional competente é convidada a informar o requerente deste facto nos 10 primeiros dias civis desse prazo de 35 dias, indicando os motivos. Este prazo pode ser prorrogado se tal se justificar em virtude da natureza da alteração substancial, por exemplo se a autoridade nacional competente tiver de consultar uma comissão ou grupo de peritos. Em tais casos, essa autoridade deve comunicar ao promotor o período de prorrogação e a respectiva justificação. Se a autoridade nacional competente declarar que não tem objecções a opor, o promotor pode aplicar as alterações, mesmo que tenham decorrido menos de 35 dias a contar da apresentação da alteração substancial.

138.

No caso de alterações apresentadas quer unicamente ao Comité de Ética, quer unicamente à autoridade nacional competente, o promotor pode aplicar as alterações quando o Comité de Ética emitir um parecer favorável ou se a autoridade competente não tiver emitido objecções fundamentadas.

139.

Até esse momento, o ensaio pode prosseguir com base na documentação original, excepto se forem aplicáveis as regras relativas a medidas de segurança urgentes.

140.

Os requerentes devem ter presente que estes procedimentos se destinam a assegurar um tratamento rápido e eficiente das alterações substanciais. Neste contexto, a apresentação de documentação inadequada é susceptível de conduzir à rejeição da alteração substancial. A rejeição não prejudica o direito do requerente de apresentar novamente a proposta.

141.

Uma vez aprovada a proposta de alteração, compete ao promotor assegurar a comunicação das alterações aos investigadores.

142.

O artigo 10.o, alínea b), da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«Sem prejuízo do disposto na alínea a) e de acordo com as circunstâncias, nomeadamente a superveniência de qualquer facto novo relacionado com o desenrolar do ensaio ou com o desenvolvimento do medicamento experimental, quando esse facto novo seja susceptível de atingir a segurança dos participantes no ensaio, o promotor e o investigador tomarão as medidas urgentes de segurança adequadas, a fim de proteger os participantes contra um risco imediato. O promotor informará, sem demora, as autoridades competentes destes novos efeitos e das medidas tomadas e garantirá que o Comité de Ética é simultaneamente informado».

143.

As medidas de segurança urgentes podem consistir, por exemplo, na interrupção temporária de um ensaio (ver secção 3.10) ou na instauração de medidas de monitorização adicionais, por razões de segurança dos participantes no ensaio.

144.

Podem ser tomadas medidas de segurança urgentes sem notificação prévia da autoridade nacional competente. No entanto, o promotor deve informar ex post, com a maior brevidade possível, a autoridade nacional competente e o Comité de Ética do Estado-Membro interessado desses factos novos, das medidas tomadas e do plano de medidas subsequentes previstas. Se o contacto inicial for telefónico, deve ser complementado por um fax ou uma mensagem de correio electrónico, por razões de rastreabilidade. Este contacto inicial deve ser seguido de um relatório escrito.

145.

A notificação ex post de medidas de segurança urgentes é independente da obrigação de:

146.

Uma interrupção temporária de um ensaio consiste na paragem do ensaio, não prevista no protocolo aprovado, quando houver a intenção de retomar o mesmo ensaio.

147.

Uma interrupção temporária pode ser:

148.

Os motivos e o âmbito (por exemplo, interrupção do recrutamento ou interrupção do tratamento de participantes já incluídos no ensaio) devem ser explicados com clareza na notificação (no caso de alteração substancial, ver secção 3.7) ou na informação ex post (no caso de medidas de segurança urgentes, ver secção 3.9).

149.

O reinício do ensaio deve ser tratado como uma alteração substancial, apresentando provas de que é seguro retomar o ensaio.

150.

Se o promotor decidir não recomeçar um ensaio interrompido temporariamente, deve notificar a autoridade nacional competente dos Estados-Membros interessados no prazo de 15 dias a contar da sua decisão, em conformidade com o artigo 10.o, alínea c), segundo período, da Directiva 2001/20/CE (ver secção 4.2).

151.

O artigo 12.o, n.o 1, da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«Se um Estado-Membro tiver razões objectivas para considerar que as condições do pedido de autorização referido no n.o 2 do artigo 9.o deixaram de estar preenchidas, ou dispuser de informações que suscitem dúvidas quanto à segurança ou ao fundamento científico do ensaio clínico, esse Estado-Membro pode suspender ou proibir o ensaio clínico em questão, comunicando essa decisão ao promotor.

Antes de tomar a sua decisão, o Estado-Membro solicitará — salvo em caso de risco iminente — o parecer do promotor e/ou do investigador, que deve ser fornecido no prazo de uma semana.

Nesse caso, a autoridade competente em questão deve informar imediatamente as restantes autoridades competentes, o Comité de Ética interessado, a Agência e a Comissão da sua decisão de suspensão ou proibição, bem como as razões que a motivarem».

152.

Se o ensaio for concluído na sequência de uma suspensão, são aplicáveis as regras relativas à notificação da conclusão do ensaio (ver secção 4.2 infra).

153.

O artigo 12.o, n.o 2, da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«Se uma autoridade competente tiver motivos objectivos para considerar que o promotor ou o investigador, ou qualquer outro interveniente no ensaio, deixaram de observar as obrigações que lhes incumbem, deve informá-los imediatamente desse facto e expor-lhes o plano de acção que deverão aplicar para remediar a essa situação. A autoridade competente em questão deve comunicar imediatamente esse plano ao Comité de Ética, às restantes autoridades competentes e à Comissão».

154.

O «plano de acção» da autoridade nacional competente deve incluir um calendário de execução e indicar a data em que o promotor deve enviar à autoridade competente um relatório sobre os progressos na execução do plano e sobre a sua conclusão.

155.

O promotor deve assegurar que o «plano de acção» estabelecido pela autoridade nacional competente é executado imediatamente; deve igualmente apresentar à autoridade nacional competente do Estado-Membro interessado relatórios sobre os progressos na execução do plano e sobre a sua conclusão de acordo com o calendário estabelecido.

156.

A autoridade nacional competente deve informar desse «plano de acção» as restantes autoridades nacionais competentes, o Comité de Ética do Estado-Membro interessado e a Comissão.

157.

O artigo 10.o, alínea c), da Directiva 2001/20/CE estabelece o seguinte:

«No prazo de 90 dias após a conclusão de um ensaio clínico, o promotor avisará as autoridades competentes do ou dos Estados-Membros interessados, bem como o Comité de Ética, de que o ensaio clínico terminou. Se a conclusão do ensaio clínico dever ser antecipada, este prazo é reduzido para 15 dias, devendo os motivos ser claramente expostos».

158.

A Directiva 2001/20/CE não explica o que se entende por «conclusão do ensaio». Esta definição deve ser fornecida no protocolo (para mais informações, ver secção 2.5). No que respeita às alterações à definição da conclusão do ensaio, ver secção 3.4.1.

159.

O promotor deve transmitir uma declaração de conclusão do ensaio clínico quando este tiver terminado, na sua totalidade, em todos os Estados-Membros/países terceiros interessados. A «conclusão do ensaio» é definida no protocolo (ver secção 4.1).

160.

Esta declaração deve ser enviada à autoridade nacional competente e ao Comité de Ética de todos os Estados-Membros interessados no prazo de 90 dias a contar da conclusão do ensaio. Para esse efeito deve utilizar-se o formulário publicado no Volume 10 de EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (54).

161.

Os Estados-Membros notificados são responsáveis pela introdução desta informação na base de dados EudraCT.

162.

Se o ensaio for concluído mais cedo por motivos não relacionados com a segurança, por exemplo no caso de recrutamento mais rápido dos participantes, não se considera haver «conclusão antecipada».

163.

Em caso de conclusão antecipada, o promotor deve notificar a conclusão do ensaio à autoridade nacional competente e ao Comité de Ética do Estado-Membro interessado imediatamente e, o mais tardar, no prazo de 15 dias após a interrupção do ensaio, expondo claramente os motivos bem como, se for o caso, as medidas de seguimento tomadas por razões de segurança.

164.

O relatório de síntese do ensaio clínico faz parte da notificação de conclusão do ensaio, embora de um modo geral só seja apresentado após essa notificação. No caso de ensaios clínicos não pediátricos, o promotor deve apresentar este relatório no prazo de um ano a contar da conclusão do ensaio. Para os ensaios clínicos pediátricos, os prazos são fixados na Comunicação 2009/C 28/01 da Comissão. As disposições relativas à apresentação do relatório de síntese do ensaio clínico, ao seu formato, conteúdo e disponibilização ao público são definidas nas Comunicações 2009/C 28/01 e 2008/C 168/02 da Comissão e nos documentos que estabelecem orientações técnicas de execução (55).