13/ 31

BG

Официален вестник на Европейския съюз

32

L 121/34

ОФИЦИАЛЕН ВЕСТНИК НА ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ

(1)

Директива 65/65/ЕИО на Съвета от 26 януари 1965 г. за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби за лекарствените продукти (4), изисква заявленията за разрешително за пускане на пазара на лекарствен продукт да се придружават от досие, което съдържа сведенията и документите за резултатите от тестовете и клиничните изпитвания, извършени с продукта. Директива 75/318/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г. за сближаване на законодателството на държавите-членки относно аналитичните, фармакотоксикологичните и клиничните стандарти и протоколи във връзка с изпитването на лекарствени продукти (5) определя единни правила за съставянето на досиетата, както и за тяхното представяне.

(2)

Признатите основни принципи за провеждането на клинични изпитвания върху хора се основават на защитата на правата на човека и човешкото достойнство по отношение на приложението на биологията и медицината, както е отразено, например, в Декларацията от Хелзинки в нейната редакция от 1996 г. Защитата на участниците в клинично изпитване се осигурява чрез оценка на риска, основаваща се на резултатите от токсикологичните изпитвания преди всяко клинично изпитване, чрез контрол, осъществяван от комисиите по етика и от компетентните органи на държавите-членки, и чрез правилата за защита на личните данни.

(3)

Трябва особено да се закрилят лицата, които не са дееспособни да дадат законово съгласие, за да участват в клинични опити. Държавите-членки трябва да постановят правила за тази цел. Такива лица не могат да бъдат включвани в клинични изпитвания, ако същите резултати могат да бъдат получени, като се използват лица, които са дееспособни да дадат съгласието си. Обикновено тези лица трябва да участват в клинични изпитвания само когато има основания да се очаква, че прилагането на лекарствения продукт би осигурило на пациента пряка полза, която е по-голяма от рисковете. Въпреки това, е необходимо да се провеждат клинични изпитвания с участието на деца с цел да се подобри съществуващото за тях лечение. Децата представляват уязвимо население, различаващи се от възрастните по отношение на тяхното физиологично и психологично развитие, което определя важността на изследванията, свързани с възрастта и развитието, в тяхна полза. Лекарствените продукти за деца, включително ваксините, трябва да са научно тествани преди да бъдат широко използвани. Това може да се постигне само като се гарантира, че лекарствени продукти, които могат да имат значителна клинична стойност за децата, са изцяло изследвани. Необходимите за тази цел клинични изпитвания следва да се провеждат в условия, при които се осигурява оптимална защита на лицата. Следователно, трябва да се определят критериите за защита на децата по време на клинични изпитвания.

(4)

При случаите на лица, които не са способни да дадат съгласието си, каквито са лицата с деменция, пациенти, подложени на психиатрично лечение, и други, включването им в клинични изпитвания следва да бъде на още по-ограничена основа. Лекарствените продукти за изпитване могат да се прилагат на такива отделни лица, само когато има основания да се предполага, че пряката полза за пациента превишава рисковете. Нещо повече, в такива случаи, даденото в сътрудничество с лекуващия лекар писмено съгласие на законния представител на пациента е необходимо преди участието във всяко такова клинично изпитване.

(5)

Понятието законен представител препраща към действащото национално право и следователно може да включва физическо или юридическо лице, орган и/или структура, предвидени по националното право.

(6)

За да се постигне оптимална защита на здравето, не се провеждат остарели или повтарящи се изпитвания в Общността или в трети страни; следователно хармонизирането на техническите изисквания за разработката на лекарствени продукти следва да се извършва в подходящи рамки, в частност в рамките на Международната конференция за хармонизация.

(7)

Лекарствените продукти, които попадат в приложното поле на част А от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93 на Съвета от 22 юли 1993 г. относно установяване на процедури на Общността за разрешително и наблюдение на лекарствени продукти за хуманна употреба и за ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция за оценка на лекарствените продукти (6), които включват продукти, предназначени за генна и клетъчна терапия, трябва задължително, с оглед издаване на разрешително за пускане на пазара от Комисията, да подлежат на предварителна научна оценка, осигурена от Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти, по-долу наричана „Агенцията“, със съдействието на Комитета за патентованите лекарствени продукти; по време на тази оценка посоченият комитет може да изисква пълна информация за резултатите от клиничните изпитвания, въз основа на които се иска заявление за разрешително за пускане на пазара и, впоследствие, за начина, по който са проведени тези изпитвания, като същият комитет може дори да поиска от заявителя на посоченото разрешително да проведе допълнителни клинични изпитвания; поради това следва да се предвидят разпоредби, позволяващи на Агенцията да притежава пълната информация за провеждането на клинично изпитване на такива лекарствени продукти.

(8)

Формулирането на единно становище за всяка заинтересована държава-членка намалява срока до началото на изпитването, без да се застрашава благосъстоянието на участниците в изпитването, нито да се изключва възможността за отказ от изпитването в специфични обекти.

(9)

Държавите-членки, в които се провежда клинично изпитване, следва да разполагат с информация за съдържанието, началото и края на посоченото изпитване, като всички останали държави-членки могат да разполагат със същата информация; оттук, следва да се създаде европейска банка данни, в която да се събира тази информация при надлежно спазване на правилата за поверителност.

(10)

Клиничните изпитвания представляват сложна операция, по начало с продължителност над една или повече години, най-често включваща многобройни участници и редица изпитвателни места, които често са разпръснати в редица държави-членки. Съществуващата практика на държавите-членки се различава чувствително що се отнася до условията и реда за начало и провеждане на клиничните изпитвания и що се отнася до твърде променливата степен на необходимите изисквания за успешното им провеждане и оттук произтичат забавяния и усложнения, които вредят на ефективното им провеждане на общностна територия. В резултат, необходимо е да се опростят и хармонизират административните разпоредби за тези изпитвания посредством ясна и прозрачна процедура и създаването на благоприятни условия за ефективното координиране на тези клинични изпитвания от съответните органи в Общността.

(11)

По правило разрешителното следва да бъде мълчаливо, т.е. в случай на положителен вот в Комитета по етика и на липса на възражение от страна на компетентния орган до изтичането на определен срок, клиничните изпитвания следва да могат да започнат. Изрично писмено разрешително все пак следва да е необходимо в изключителни случаи, пораждащи особено сложни проблеми.

(12)

Принципите на добрата производствена практика следва да се прилагат за опитните лекарствени продукти.

(13)

Специални разпоредби следва да се предвидят за етикетирането на тези лекарствени продукти.

(14)

Нетърговски клинични изпитвания, провеждани от изследователи без участието на фармацевтичната промишленост, могат да бъдат от голяма полза за съответните пациенти. Поради това директивата следва да вземе предвид специалното положение на изпитванията, чието планиране не изисква специален производствен или опаковъчен процес, ако тези изпитвания се провеждат с лекарствени продукти с разрешително за пускане на пазара по смисъла на Директива 65/65/ЕИО, произведени или внесени в съответствие с разпоредбите на Директива 75/319/ЕИО и на Директива 91/356/ЕИО, и осъществени върху пациенти със същите характеристики като тези, които са обхванати от обозначението, посочено в разрешителното за пускане на пазара. Етикетирането на опитните лекарствени продукти, предназначени за изпитвания от това естество, би трябвало да е предмет на опростени разпоредби, приети в ръководството за добра производствена практика за опитните лекарствени продукти и в Директива 91/356/ЕИО.

(15)

Проверката на съответствието с добрата клинична практика и контролът на данните, информацията и документите с оглед да се потвърди, че са правилно получени, записани и докладвани, са необходими, за да се обоснове участието на човешки същества в клиничните опити.

(16)

Участниците в изпитване трябва да са съгласни, че отнасящите се за тях лични данни ще бъдат проучени по време на проверките от компетентните органи и от надлежно упълномощените лица, при условие че тези лични данни се разглеждат като строго поверителни и няма да се направят публично достояние.

(17)

Настоящата директива се прилага, без да се нарушават разпоредбите на Директива 95/46/ЕИО на Европейския парламент и на Съвета от 24 октомври 1995 г. за защита на физическите лица при обработката на лични данни и за свободното движение на такива данни (7).

(18)

Необходимо е също да се предвиди наблюдение на нежелани ефекти, настъпващи по време на клиничните изпитвания, посредством общностни процедури за наблюдение (фармакологична бдителност), с оглед да се гарантира незабавното прекратяване на всяко клинично изпитване, което съдържа неприемливо ниво на риск.

(19)

Следва да се приемат необходимите мерки за прилагането на настоящата директива в съответствие с Решение 1999/468/ЕО на Съвета от 28 юни 1999 г. за установяване на условията и реда за упражняване на изпълнителните правомощия, възложени на Комисията (8),

а)

„клинично изпитване“: всяко проучване при човека, предназначено да се открият или проверят клиничните, фармакологичните и/или други фармакодинамични ефекти на един или повече изпитвани лекарствени продукти и/или да се определят всички нежелани реакции към един или повече изпитвани лекарствени продукти и/или да се изследва абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на един или повече изпитвани лекарствени продукти с цел да се установи тяхната безопасност и/или ефикасност.

Това включва клинични изпитвания, провеждани на едно място или на няколко места, в една или повече държави-членки;

б)

„многоцентрово клинично изпитване“: клинично изпитване, проведено съгласно един и същ протокол, на повече от едно място и поради това от повече от един изследовател, като местата на изпитването могат да се намират в една държава-членка, в няколко държави-членки и/или в държави-членки и в трети страни;

в)

„неинтервенционно изпитване“: проучване, при което лекарственият продукт(и) се предписва(т) по обичайния начин в съответствие с условията, определени в разрешителното за пускане на пазара. Назначаването на терапевтична стратегия на пациента не се определя предварително чрез протокол за изпитване, а попада в текущата практика и решението за предписване на лекарството e ясно разграничено от решението да се включи пациента в изследването. По отношение на пациентите не трябва да се прилагат никакви допълнителни процедури за диагностика или наблюдение и епидемиологичните методи се използват за анализ на събраните данни;

г)

„изпитван лекарствен продукт“: фармацевтична форма на активно вещество или плацебо, което се изпитва или използва като сравнение в клинично изпитване, включително продуктите, за които има вече разрешително за пускане на пазара, но използвани или формулирани (представяне или опаковане) по начин, различен от разрешената форма или използвани за неразрешено обозначение, или с оглед получаване на допълнителна информация за разрешената форма;

д)

„насърчител“: физическо лице, фирма, институция или организация, която отговаря за започването, управлението и/или финансирането на клиничното изпитване;

е)

„изследовател“: лекар или лице, упражняващо професия, одобрена в държавата-членка за целите на изследванията поради научните познания и опита в областта на грижите за пациенти, които тя изисква. Изследователят отговаря за провеждането на клиничното изпитване на мястото на провеждане на изпитването. Ако на мястото на провеждане на изпитването, изследването се провежда от екип, изследователят е ръководителят, който отговаря за екипа и може да се нарече главен изследовател;

ж)

„брошура на изследователя“: съвкупността от клиничните и неклинични данни за изпитвания лекарствен продукт(-и), които са от значение за изследването на продукта или продуктите върху хората;

з)

„протокол“: документ, който описва целта (целите), проекта, методологията, статистическите съображения и организацията на изпитването. Терминът протокол се отнася до протокола, последващите версии на протокола и измененията и допълненията на протокола;

и)

„участник“: лице, което участва в клинично изпитване, независимо дали получава изпитвания лекарствен продукт, или служи за свидетел;

й)

„информирано съгласие“: решение, което трябва да бъде писмено, датирано и подписано, за участие в клинично изпитване, взето напълно свободно след надлежно уведомяване относно неговото естество, значимост, последствия и рискове и подходящо документирано, от всяко лице, което е способно да даде съгласието си, или когато лицето не е способно да даде съгласието си – от неговия или нейния законен представител; ако съответното лице не е в състояние да пише, в извънредни случаи, предвидени в националното законодателство, то може да даде устно съгласие в присъствието най-малко на един свидетел;

к)

„Комитет по етика“: независима структура в държава-членка, състояща се от специалисти в областта на здравеопазването и от членове, които не са лекари, чиято отговорност е да защитава правата, безопасността и благополучието на участниците в изпитването и да увери обществеността в тази защита, като, наред с другото, изрази становище относно протокола на изпитването, квалификацията на изследователите и съответствието на съоръженията, както и относно методите и документите, които следва да се използват за информиране на участниците в изпитването с оглед получаване на информираното им съгласие;

л)

„инспекция“: действие на компетентен орган за извършване на официален преглед на документи, съоръжения, записи, системи за осигуряване на качеството и всякакви други ресурси, които компетентният орган счита, че се отнасят до клиничното изпитване и се намират на мястото на провеждане на изпитването, в помещенията на насърчителя или на изследователската организация–подизпълнител, или в други учреждения, които компетентният орган счита за необходимо да инспектира;

м)

„нежелано събитие“: всяка вредна лекарствена проява при пациент или участник в клинично изпитване, лекуван с лекарствен продукт, която не е непременно свързана с това лечение;

н)

„нежелана реакция“: всички вредни и неочаквани отговори към изпитван лекарствен продукт, свързани с каквато и да е назначена доза;

о)

„сериозно нежелано събитие или сериозна нежелана реакция“: всяка вредна лекарствена проява или ефект, който при каквато и да е доза води до смърт, застрашава живота на участника, изисква хоспитализация или продължаване на хоспитализацията, води до трайни или значителни увреждания или нетрудоспособност или се изразява чрез вродени аномалии или малформации;

п)

„неочаквана нежелана реакция“: нежелана реакция, чието естество или сериозност не съответства на информацията за продукта (например, брошурата на изследователя за неразрешен изследван продукт или обобщение на характеристиките на разрешен продукт).

а)

предвидимите рискове и недостатъци са претеглени спрямо очакваната полза за лицето, участващо в изпитването и за други настоящи и бъдещи пациенти. Клинично изпитване може да започне, само ако Комитетът по етика и/или компетентният орган заключи, че очакваните ползи по отношение на терапията и на общественото здраве оправдават рисковете и може да бъде продължено, само ако спазването на това изискване се наблюдава и контролира непрекъснато;

б)

лицето, участващо в изпитването или когато лицето не е способно да даде информирано съгласие, неговият законен представител е имал възможността, в предварителен разговор с изследователя или с член на изследователския екип, да разбере целите, рисковете и недостатъците на изпитването и условията, при които следва да се проведе, и, освен това, е бил уведомен за правото си да се оттегли от изследването по всяко време;

в)

правата на участника на физически и душевен интегритет, на личен живот и на защита на данните, отнасящи се до него в съответствие с условията и редът, предвидени в Директива 95/46/ЕИО, са гарантирани;

г)

лицето, участващо в изпитването или, когато лицето не е способно да даде информирано съгласие, неговият законен представител е дал писменото си съгласие, след като е бил информиран за естеството, значимостта, последствията и рисковете от клиничното изпитване; ако съответното лице не е в състояние да пише, в извънредни случаи, предвидени в националното законодателство, то може да даде устно съгласие в присъствието най-малко на един свидетел;

д)

участникът може, по всяко време и без това да причини вреди за него, да се оттегли от клиничното изпитване, като отмени осъзнатото си съгласие;

е)

съществуват разпоредби за застраховка или обезщетение, покриващи отговорността на изследователя и насърчителя.

а)

е получено информираното съгласие на родителите или на законния представител; съгласието трябва да изразява предполагаемата воля на непълнолетния и може да бъде оттеглено по всяко време без вреди за непълнолетния;

б)

непълнолетният е получил информация, съгласно възможността му да разбира, от служители с опит в работата с непълнолетни относно изпитването, рисковете и ползите;

в)

изричното желание на непълнолетния, който е в състояние да си формира мнение и да прецени тази информация, да откаже участие или да се оттегли от клиничното изпитване по всяко време, е разгледано от изследователя или, според случая, от главния изследовател;

г)

не са предоставени стимули или финансови изгоди, с изключение на обезщетение;

д)

някои преки ползи за групата пациенти са получени от клиничното изпитване и само когато такова проучване е от съществено значение за валидиране на данни, получени от клинични изпитвания върху хора, способни да дадат информирано съгласие или чрез други методи на изследване; освен това, такова изследване трябва да е свързано пряко с клинично състояние, от което непълнолетният страда или да бъде от такова естество, че да може да се проведе само върху непълнолетни;

е)

ако са следвани съответните научни насоки на Агенцията;

ж)

клиничните изпитвания са предназначени да сведат до минимум болката, притеснението, страха и всякакъв друг предвидим риск, свързан с болестта и етапа на развитие; прагът на риска и степента на увреждане са изрично определени и непрекъснато наблюдавани и контролирани;

з)

протоколът е одобрен от Комитета по етика с компетенции в областта на педиатрията или консултация по клинични, етични и психосоциални проблеми, свързани с педиатрията; и

и)

интересите на пациента са винаги над тези на науката и на обществото.

а)

информираното съгласие на законния представител е получено; съгласието трябва да изразява предполагаемата воля на пациента и може да бъде оттеглено по всяко време без вреди за пациента;

б)

лицето, което не е способно да даде правно информирано съгласие, е получило информация в зависимост от неговата способност за разбиране относно изпитването, рисковете и ползите;

в)

изричното желание на лице, способно да си състави мнение и да прецени тази информация, да откаже да участва в клиничното изпитване или да се оттегли от него по всяко време, е разгледано от изследователя или, според случая, от главния изследовател;

г)

никакъв стимул, нито финансова изгода не е предоставена, освен обезщетения;

д)

това изследване е от съществено значение за валидиране на данни, получени от клинични изпитвания върху хора, способни да дадат своето информирано съгласие или чрез други методи на изследване и се отнася пряко до клинично състояние, при което съществува опасност за живота или е изтощаващо, от което страда съответният недееспособен пълнолетен;

е)

клиничните изпитвания са предназначени да сведат до минимум болката, притеснението, страха и всякакъв друг предвидим риск, свързан с болестта и етапа на развитие; прагът на риска и степента на увреждане са изрично определени и непрекъснато наблюдавани и контролирани;

ж)

протоколът е одобрен от комитета по етика, на когото са предоставени правомощия във връзка със съответната болест и население, или след консултация по клинични, етични и психосоциални проблеми, свързани със съответната болест и население;

з)

интересите на пациента преобладават винаги над тези на науката и на обществото; и

и)

съществува оправдана надежда, че прилагането на изпитвания лекарствен продукт предлага по-голяма полза отколкото е рискът за съответния пациент или не носи въобще никакъв риск.

а)

значението на клиничното изпитване и плана на изпитването;

б)

дали оценката на очакваните ползи и рискове е задоволителна, както е предвидено в член 3, параграф 2, буква а), и дали изводите са оправдани;

в)

протокола;

г)

надеждността на изследователя и на неговите сътрудници;

д)

брошурата на изследователя;

е)

качеството на съоръженията;

ж)

съответствието и пълнотата на писмените данни, подлежащи на подаване, както и процедурата, която трябва да се следва за получаване на информирано съгласие, и основателността на изследването върху хора, неспособни да дадат информирано съгласие, във връзка със специалните ограничения, посочени в член 3;

з)

разпоредбите за обезщетение или възстановяване в случай на вреди или на смърт, причинени от клиничното изпитване;

и)

застраховка или обезщетение, покриващо отговорността на изследователя или на насърчителя;

й)

сумите и условията и реда за евентуално възнаграждение или обезщетение на изследователите и на участниците в клиничното изпитване и задължителните елементи на всеки предвиден договор между насърчителя и обекта;

к)

условията и реда за набиране на участници в клинично изпитване.

а)

формата и съдържанието на заявлението, посочено в параграф 2, както и документите, които следва да се представят в подкрепа на заявлението, отнасяща се до качеството и производството на изпитвания лекарствен продукт, всички токсикологични и фармакологични изпитвания, протокола и клиничната информация относно изследвания лекарствен продукт, включително брошурата на изследователя;

б)

представянето и съдържанието на предложеното изменение и допълнение, посочено в член 10, буква а) за направените в протокола съществени изменения и допълнения;

в)

декларацията за края на клиничното изпитване.

а)

след започване на клиничното изпитване насърчителят може да направи изменения и допълнения в протокола. Ако тези изменения и допълнения са съществени и могат да окажат влияние върху безопасността на участниците в изпитването или да изменят тълкуването на научните документи в подкрепа на провеждането на изпитването, или ако те са по друг начин значими, насърчителят уведомява компетентните органи на съответната държава-членка или държави-членки за причините и съдържанието на тези изменения и допълнения и информира съответния комитет или комитети по етика в съответствие с членове 6 и 9.

Въз основа на данните, посочени в член 6, параграф 3 и в съответствие с член 7, Комитетът по етика дава становище в максимален срок от 35 дни, считано от датата на получаване на предложението за изменение и допълнение в надлежна форма. Ако това становище е отрицателно, насърчителят не може да направи изменение и допълнение в протокола.

Ако становището на Комитета по етика е положително и компетентните органи в държавите-членки не са направили обосновани възражения по отношение на горепосочените съществени изменения, насърчителят продължава провеждането на клиничното изпитване, като следва изменения и допълнен протокол. В противен случай, или насърчителят взема под внимание тези възражения и привежда в съответствие с тях предвиденото изменение и допълнение на протокола, или оттегля предложението си за изменение и допълнение;

б)

без да се засяга буква а) и съгласно обстоятелствата, в частност настъпването на ново събитие, свързано с провеждането на изпитването или разработването на изследвания лекарствен продукт, когато новото събитие може да засегне безопасността на участниците в изследването, насърчителят и изследователят вземат спешни мерки за безопасност, за да защитят участниците от непосредствена опасност. Насърчителят незабавно информира компетентните органи за тези нови събития и взетите мерки и гарантира, че Комитетът по етика е уведомен в същото време;

в)

в срок от 90 дни от края на клиничното изпитване, насърчителят уведомява компетентните органи на съответната държава-членка или държави-членки и Комитета по етика, че клиничното изпитване е приключило. Ако изпитването трябва да завърши по-рано от предвиденото, този срок е намален до 15 дни и причините, които го налагат, се посочват ясно.

а)

извлечение от заявлението за разрешително, посочено в член 9, параграф 2;

б)

всяко изменение и допълнение на заявлението в съответствие с член 9, параграф 3;

в)

всяко изменение и допълнение на протокола в съответствие с член 10, буква а);

г)

положителното становище на Комитета по етика;

д)

декларация за приключване на клиничното изпитване; и

е)

посочване на проведените инспекции за съответствие с добрата клинична практика.

а)

в случая на изследвани лекарствени продукти, произвеждани в съответната държава-членка, всяка партида от лекарствени продукти да е произведена и проверена в съответствие с изискванията на Директива 91/356/ЕИО на Комисията от 13 юни 1991 г. за установяване на принципите и ръководството на добрата производствена практика за лекарствените продукти за употреба от човека (12), досието за спецификация на продукта и информацията, съобщена съгласно член 9, параграф 2 от настоящата директива;

б)

в случая на изследван лекарствен продукт, произвеждан в трета страна, всяка производствена партида, да е произведена и проверена в съответствие със стандартите за добра производствена практика, които да са най-малко еквивалентни на тези, предвидени в Директива 91/356/ЕИО на Комисията, в съответствие с досието за спецификация на продукта и всяка производствена партида да е проверена в съответствие с информацията, съобщена съгласно член 9, параграф 2 от настоящата директива;

в)

в случая на изследван лекарствен продукт, който е продукт за сравнение с произход от трета страна и за който има разрешително за пускане на пазара, когато документацията, удостоверяваща, че всяка производствена партида е произведена съгласно стандартите на добрата производствена практика, най-малко еквивалентни на посочените по-горе, не може да бъде получена, всяка производствена партида да премине всички съответни анализи, изпитвания или проверки, необходими за потвърждаване на качеството ѝ в съответствие със съобщената съгласно член 9, параграф 2 от настоящата директива информация.

—

планирането на изпитването не изисква особен производствен или опаковъчен процес;

—

изпитването се провежда с лекарствени продукти, за които, в държавите-членки, заинтересовани от изследването, има разрешително за пускане на пазара по смисъла на Директива 65/65/ЕИО, произведени или внесени в съответствие с разпоредбите на Директивата 75/319/ЕИО;

—

пациентите, участващи в изследването, имат същите характеристики, като тези, които са обхванати от обозначението, посочено в горепосоченото разрешително.

1.

3.